Chapter 24

KONTROL NEUROENDOKRIN DARI RITME

SIRKADIAN

Muh. Anas Fadli F. Sakti

C155222007
PENDAHULUAN
• Suprachiasmatic Nuclei (SCN) bilateral  lokasi pengaturan sirkadian utama pada
mamalia
• Output humoral dan/atau neuronal SCN  mengatur ritme dalam fungsi
perilaku, fisiologis, dan biokimia
• Siklus umpan balik antara jaringan/organ  ciri homeostasis dan pemeliharaan
fungsi fisiologis yang optimal
PENDAHULUAN (2)
• Bab ini akan membahas neurohormon untuk memodulasi fungsi sistem sirkadian,
berdasarkan studi yang menyelidiki efek umpan balik potensial neurohormon
pada fungsi sirkadian-pacemaker yang menggunakan pendekatan eksperimental:
(1) analisis respon perilaku sirkadian terhadap perawatan hewan dengan
neurohormon;
(2) analisis ritme sirkadian dari eksitabilitas membran SCN sebagai respon
perlakuan terhadap potongan jaringan dengan neurohormon;
(3) identifikasi neurohormon atau reseptor mereka dalam neuron SCN
• Neurohormon yang berefek pada ritme sirkadian: Melatonin
EFEK MELATONIN PADA FUNGSI SIRKADIAN-PACEMAKER

• MELATONIN DAN PERANNYA DALAM PERKEMBANGAN

• MELATONIN MEMPENGARUHI RITME PERILAKU PADA INDIVIDU
DEWASA
• MELATONIN MENYEBABKAN PERGESERAN FASE PADA EKSITABILITAS
MEMBRAN SCN
• JAM SIRKADIAN PADA MATA MAMALIA: SEKRESI RITMIK
MELATONIN RETINA
Melatonin dan Perannya dalam Perkembangan
• Pada tikus, neurogenesis SCN terjadi antara hari 13 - 16 kehamilan, inervasi
sinaptik SCN mulai pada hari 19 dengan mayoritas inervasi terjadi saat post natal.
• Sistem sirkadian janin mengetahui waktu lingkungan dengan menangkap sinyal
berasal dari ibu
• Sinyal maternal yang memengaruhi SCN janin  Hormon melatonin, disekresi
oleh kelenjar pineal, dikendalikan oleh SCN dan cahaya, tingkat sirkulasi
meningkat pada malam hari dan ditekan pada siang hari
• Melatonin adalah molekul kecil yang berasal dari asam amino triptofan, bersifat
larut dalam lemak, dan mudah melintasi plasenta dan juga masuk ke dalam
cairan ASI.
Melatonin dan Perannya dalam Perkembangan (2)
• Dalam keadaan normal hewan, perubahan dalam siklus terang-gelap akan
merubah pola melatonin ibu  kemudian ditransfer ke janin (melalui plasenta)
atau neonatus (melalui susu)  dapat bertindak sebagai agen pemicu.
• SCN janin dan neonatal mengandung banyak reseptor melatonin, sehingga target
anatomi untuk kerja melatonin sudah ada sejak awal kehidupan.
• Melatonin ibu (yang melintasi plasenta dan terdapat dalam susu)  memberikan
jalan untuk memengaruhi ritme sirkadian janin / neonatal dengan ritme ibu
(sebelum inervasi SCN oleh saluran retinohipotalamus).
Melatonin dan Perannya dalam Perkembangan (3)
• Pemberian makan beritme akan menyebabkan ritme perubahan kadar nutrisi
darah ibu (misalnya, glukosa, asam amino, asam lemak), yang pada akhirnya
dapat menghasilkan sinyal (yang diinduksi nutrisi) ke janin.
• Asam amino tirosin  memperantarai efek konsumsi makanan beritme pada
pengaktivan SCN pada janin
• Tirosin ibu melewati plasenta  diubah menjadi dopamin di otak janin  kadar
dopamin yang ritmik di otak janin
• Tingkat ekspresi mRNA reseptor dopamin DI yang tinggi dalam SCN tikus janin 
merangsang ekspresi gen c-fos, sebuah marker aktivitas seluler (molekul penting
komponen jalur masuk foton)
Melatonin dan Perannya dalam Perkembangan (4)
• Berdasarkan penelitian, aktivasi pra-natal dari reseptor dopamin D1 dapat
mengaktifkan irama janin hamster yang memiliki lesi SCN, mirip dengan yang
terlihat pada pembatasan makanan berirama
• Pemberian suntikan tunggal melatonin atau agonis reseptor dopamin D1 SKF
38393 melatonin terbukti menghambat pelepasan dopamin dari retina anak
ayam dan kelinci dan hipotalamus tikus secara in vitro
• Respons SCN terhadap reseptor dopamin D1 pada reseptornya terendah pada
malam hari. Peningkatan melatonin di malam hari berpotensi menghambat
pelepasan dopamine
• Jadi, apabila tidak ada sinyal melatonin, sinyal tambahan seperti aktivasi reseptor
dopamin D1 mungkin cukup untuk mengaktifkan irama sirkadian-pacemaker pada
janin.
Melatonin Mempengaruhi Ritme Perilaku pada Individu
Dewasa
Hewan Pengerat
• Pada burung dan kadal dewasa
Kelenjar pineal dan sekresi ritmik melatoninnya penting sebagai alat pacu sirkadian
yang mengendalikan berbagai macam ritme harian perilaku dan fisiologis.
Pinealosit langsung bersifat fotoresponsif dan menghasilkan ritme sirkadian dalam
sintesis melatonin dan sekresi tanpa input dari mata atau SCN.
• Pada mamalia
Kelenjar pineal tidak menghasilkan aktivitas pacu endogen dan tidak secara
langsung bersifat fotoresponsif. Sekresi melatonin yang ritmik dikenal sebagai
perantara efek panjang pada fungsi reproduksi pada mamalia yang berkembang
biak secara musiman
Manusia
• Belum ada informasi dari penelitian pasti yang menginvestigasi toksisitas
melatonin pada manusia setelah penggunaan jangka panjang. Namun, ada bukti
bahwa pengobatan melatonin (menggunakan waktu dan dosis yang tepat) dapat
mengubah ritme sirkadian pada manusia.
• Studi pada orang buta (sistem sirkadian berjalan bebas)  menunjukkan
pengobatan melatonin dapat menyebabkan kemajuan fase ritme endokrin yang
signifikan
• Studi pada pekerja shift malam  menunjukkan efek pengobatan melatonin
pada fase pergeseran sistem sirkadian sangat bervariasi
• Pada manusia, melatonin memiliki efek langsung merangsang tidur yang tidak
tergantung pada efek sistem sirkadian.
• Jadi pasien yang menderita gangguan tidur dapat memperoleh manfaat dari
pemberian melatonin pada malam hari karena efeknya yang merangsang tidur.
Melatonin Menyebabkan Pergeseran Fase pada
Eksitabilitas Membran SCN
Laju Pelepasan SCN
• Eksperimen: Sepotong jaringan hipotalamus yang mengandung SCN dan dipertahankan
hidup secara in vitro  menunjukkan ritme spontan dalam aktivitas listrik dan sekresi
dengan periode sekitar 24 jam (sirkadian)
• Penerapan melatonin ke larutan yang menyelubungi sediaan menyebabkan peningkatan
fase yang signifikan dari laju aksi potensial neuron SCN tikus, hingga hingga 4,5 jam (atau
sekitar 20% dari siklus sirkadian)
• Pemberian melatonin memiliki efek akut pada laju pengaktifan SCN  menyebabkan
penurunan yang cepat dan reversibel dalam laju pelepasan spontan neuron SCN dari
potongan jaringan tikus.
• Efek penghambatan akut melatonin ini terjadi selama akhir hari subyektif (sekitar CT 9-
14), tidak ada respons terhadap perlakuan pada waktu lain dalam sehari siklus sirkadian.
Melatonin Menyebabkan Pergeseran Fase pada
Eksitabilitas Membran SCN
Regulasi Pembawa Sinyal Sekunder
• Melatonin berikatan dengan reseptor afinitas tinggi di SCN, yang mengaktifkan
peristiwa seluler untuk menyebabkan pergeseran fase pada sirkadian-pacemaker
• Aktivasi protein-G adalah mekanisme umum reseptor membran untuk memulai
kaskade peristiwa yang pada akhirnya mengubah fungsi sel
Melatonin  yang mengikat ke reseptor afinitas
tinggi menghambat aktivitas adenilat siklase
merangsang produksi messenger kedua (misalnya,
cAMP)  mengaktifkan protein kinase,
memfosforilasi protein spesifik, sehingga mengubah
fungsi sel.
Jam Sirkadian pada Mata Mamalia: Sekresi Ritmik
Melatonin Retina
• Banyak perdebatan mengenai keberadaan pemacu sirkadian lainnya pada
mamalia selain SCN, seperti retina.
• Sekresi Melatonin ditekan pada siang hari dan meningkat pada malam hari. Ritme
sekresi melatonin ini dapat dipengaruhi oleh cahaya in vitro, mendukung
keberadaan jalur masukan cahaya langsung ke alat pemacu sirkadian di dalam
retina
• Di sisi lain, produksi ritmik lokal dari melatonin mungkin memiliki peran penting
dalam fungsi retina.
RESEPTOR MELATONIN DI SCN
• LOKALISASI AUTORADIOGRAFI DARI SITUS PENGIKATAN MELATONIN
DI SCN
• KLONING DAN KARAKTERISASI DARI RESEPTOR MELATONIN
Lokalisasi Autoradiografi dari Situs Pengikatan
Melatonin Di SCN
• Pengembangan di-iodomelatonin radiolabel (2-[ 125 I] -iodomelatonin, 125 I_MEL)
sebagai ligan spesifik dan sensitif untuk reseptor melatonin  deteksi secara spesifik
tempat pengikatan melatonin.
• Pengikatan afinitas tinggi situs melatonin telah diidentifikasi sebagai tipe ML-l jenis
reseptor melatonin.
• Tetapan disosiasi keseimbangan (Kd) situs pengikatan melatonin afinitas tinggi: 40
pM. Situs pengikatan melatonin ini sangat spesifik untuk melatonin, dengan sedikit
pengikatan yang dapat di abaikan terkait amina (2- iodomelatonin> melatonin≥ 6-
kloromelatonin> 6-hidroksimetonin > N-asetil-5 hidroksitriptamin >> serotonin).
Selanjutnya, situs pengikatan ini mengaktifkan respons seluler melalui protein G.
• Masih belum jelas apakah ada melatonin dengan afinitas rendah yang relevan secara
fisiologis.
Lokalisasi Autoradiografi dari Situs Pengikatan
Melatonin Di SCN (2)
• Jika reseptor afinitas tinggi terletak dalam jumlah yang relatif banyak di beberapa
lokasi anatomi yang berbeda, maka itu pasti memainkan peran penting dalam
fungsi jaringan itu.
• Data menunjukkan bahwa pengobatan melatonin menyebabkan pergeseran fase
atau ritme sirkadian yang terikat pada perilaku hewan dan dalam jaringan SCN
secara in vitro telah dikumpulkan adanya afinitas tinggi pada situs pengikatan
melatonin di SCN diidentifikasi.
Kloning dan Karakterisasi dari Reseptor Melatonin
• Kloning reseptor melatonin pertama: reseptor Mella yang berpasangan dengan
protein G afinitas tinggi
• Reseptor Mel1a berperan dalam aksi sirkadian melatonin. Gangguan yang
ditargetkan pada reseptor Mella menghilangkan efek inhibisi akut melatonin pada
Laju pengaktifan SCN, tetapi tidak berpengaruh pada pergeseran fase respons
terhadap melatonin. Temuan ini menunjukkan bahwa reseptor Mel1b tidak
memainkan peran penting dalam respons pergeseran fase terhadap melatonin
• Lebih banyak penelitian diperlukan untuk memahami hubungan fungsional
antara efek fisiologis yang diketahui dan perilaku melatonin pada ritme sirkadian
dan reseptor yang memediasi respons ini.
SEL-SEL NEUROENDOKRIN DARI SCN
• RITME DALAM NEUROPEPTIDA DALAM SCN
• REGULASI HUMORAL DARI RITME SIRKADIAN DALAM PERILAKU
Ritme pada Neuropeptida dalam SCN
• Neurotransmiter dan neuromodulator (termasuk glutamat, asetilkolin, dan NPY)
memediasi efek cahaya pada sistem sirkadian melalui koneksi sinaptik RHT atau
saluran genikulohipotalamus (GHT) ke SCN
Regulasi Humoral dari Ritme Sirkadian dalam
Perilaku
• SCN mengirimkan sinyal ke seluruh otak untuk mengatur ritme sirkadian dalam
fisiologi dan perilaku dengan cara:
• Neuron SCN mengirim transmisi saraf ke struktur otak lainnya, dan mengatur
aktivitas sirkadian mereka melalui transmisi sinaptik
• Neuron SCN mengeluarkan suatu zat ke dalam sirkulasi (darah dan/atau cairan tulang
belakang otak), dan sekresi ritmik ini mengatur aktivitas sirkadian di bagian tubuh
lainnya
• Komunikasi saraf dan humoral memberikan sinyal eferen untuk mengontrol ritme
sirkadian
KESIMPULAN
• Bab ini telah membahas tentang bukti yang mendukung model umpan balik
neuroendokrin ke sistem sirkadian.
• Apakah SCN mengatur sekresi ritmik neurohormon? Apakah menghilangkan
neurohormon mengubah fisiologi sirkadian atau SCN? Apakah penggantian
neurohormon mengembalikan fungsi sirkadian yang sesuai? Sebuah tinjauan literatur
menunjukkan bahwa tidak ada satupun neurohormon yang diselidiki sejauh ini
memenuhi semua kriteria ini pada mamalia dewasa
• Meskipun aplikasi melatonin dan neurohormon lainnya telah terbukti mengubah fase
ritme sirkadian, hal itu tidak menunjukkan peran yang relevan secara fisiologis dalam
mekanisme umpan balik
• Bukti terbaru tentang zat yang dapat berdifusi dari jaringan SCN yang dapat
mengembalikan ritme sirkadian pada hewan yang mengalami lesi SCN mendukung peran
mekanisme umpan balik neurohumoral dalam sistem sirkadian mamalia dewasa.
DAFTAR PUSTAKA
Albers HE, Liou S-Y, Ferris CF, Stopa EG, Zoeller RT. Neurochemistry of circadian timing. In: Klein
DC, Moore RY, Reppert SM, eds. Suprachiasmatic Nucleus: The Mind's Clock. New York: Oxford
University Press, 1991; 263.
Cassone VM. Melatonin and suprachiasmatic nucleus function. In: Klein DC, Moore RY, Reppert
SM, eds. Suprachiasmatic Nucleus: The Mind's Clock. New York: Oxford University Press, 1991;
309.
Czeisler CA, Turek FW, eds. Special issue: Melatonin, sleep, and circadian rhythms: current
progress and controversies. J Bioi Rhythms vol 12(6). Thousand Oaks: SAGE Publications, 1997;
489.
Gillette MU. SCN electrophysiology in vitro: rhythmic activity and endogenous clock properties.
In Klein DC, Moore RY, Reppert SM, eds. Suprachiasmatic Nucleus: The Mind's Clock. New York:
Oxford University Press, 1991; 125.
Gillette MU, McArthur AJ. Circadian actions of melatonin at the suprachiasmatic nucleus.
Behav Brain Res 1996; 73:135.
Inouye S-IT. Circadian rhythms of neuropeptides in the suprachiasmatic nucleus. In: Buijs RM,
Kalsbeck A, Romijn HJ, Pennartz CMA, Mirrniran M, eds. Progress in Brain Research, vol 111.
New York: Elsevier Science, 1996; 75.
Liu C, Weaver DR, Jin X, Shearman LP, Pieschl RL, Gribkoff VK, Reppert SM. Molecular dissection
of two distinct actions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock. Neuron 1997;
19:91.
McArthur AJ, Hunt AE, Gillette MD. Melatonin action and signal transduction in the rat
suprachiasmatic circadian clock: activation of protein kinase C at dusk and dawn.
Endocrinology 1997; 138:627.
Piggins HD, Antle MC, Rusak B. Neuropeptides phase shift the mammalian circadian
pacemaker. J Neurosci 1995; 15:5612.
Reppert SM. Interaction between the circadian clocks of mother and fetus. In:
Chadwick OJ, Ackrill K, eds. Circadian Clocks and Their Adjustment. Chichester; New
York: Wiley, (Ciba Foundation Symp 183), 1995; 198.
Silver R, LeSauter J, Tresco PA, Lehman MN. A diffusible coupling signal from the
transplanted suprachiasmatic nucleus controlling circadian locomotor rhythms.
Nature 1996; 382:810.
Tosini G, Menaker M. Circadian rhythms in cultured mammalian retina. Science
1996; 272:419.
Viswanathan N, Davis Fe. Single prenatal injections of melatonin or the 0 I-
dopamine receptor agonist SKF 38393 to pregnant hamsters sets the offsprings'
circadian rhythms to phases 180 degrees apart. J Comp Physiol A 1997; 180:339.
Weaver DR, Rivkees SA, Carlson LL, Reppert SM. Localization of melatonin
receptors in mammalian brain. In: Klein DC, Moore RY, Reppert SM, eds.
Suprachiasmatic Nucleus: The Mind's Clock. New York: Oxford University Press,
1991; 289.
Weaver DR, Liu C, Reppert SM. Nature's knockout: the Me1lb receptor is not
necessary for reproductive and circadian responses to melatonin in Siberian
hamsters. Mol Endocrinol 1996; 10:1478.
TERIMA KASIH