BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang Survei di Amerika (1996) melaporkan bahwa 15 -33% pasien yang datang berobat ke dokter non-psikiater merupakan pasien dengan gangguan mental. Dari jumlah tersebut minimal sepertiganya menderita gangguan kecemasan. Di Indonesia penelitian yang dilakukan di Puskesmas Kecamatan Tambora Jakarta Barat tahun 1984 menunjukkan bahwa di puskesmas jumlah gangguan kesehatan jiwa yang sering muncul sebagai gangguan fisik adalah 28,73% untuk dewasa dan 34,39% untuk anak (1). Perasaan cemas atau sedih yang berlangsung sesaat adalah normal dan hampir semua orang pernah mengalaminya. Cemas pada umumnya terjadi sebagai reaksi sementara terhadap stress kehidupan sehari-hari. Bila cemas menjadi begitu besar atau sering seperti yang disebabkan oleh tekanan ekonomi yang

berkepanjangan, penyakit kronik dan serius atau permasalahan keluarga maka akan berlangsung lama; kecemasan yang berkepanjangan sering menjadi patologis. Ia menghasilkan serombongan gejala-gejala hiperaktivitas otonom yang mengenai sistem muskuloskeletal, kardiovaskuler, gastrointestinal dan bahkan genitourinarius. Respons kecemasan yang berkepanjangan ini sering diberi istilah gangguan kecemasan, dan ini merupakan penyakit (1). Psikotropik adalah obat yang mempengaruhi fungsi perilaku, emosi dan pikiran yang biasa dugunakan dalam bidang psikiatri atau ilmu kedokteran jiwa.

Termasuk didalam psikotropik ini salah satunya adalah antiansietas. Obat yang digunakan untuk pengobatan ansietas ialah sedatif, atau obat-obatan yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatif. Antiansietas yang terutama adalah golongan benzodiazepin (2). Clobazam adalah salah satu obat dari golongan benzodiasepin yang manfaatnya terutama sebagai antiansietas. Penggunaan clobazam dosis tinggi dan jangka panjang dapat menimbulkan ketergantungan fisik dan psikis. Oleh karena itu, dalam makalah ini akan dibahas mengenai struktur kimia, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksi clobazam dengan obat lain bila diberikan bersamaan sehingga clobazam dapat digunakan secara tepat. 1.2. Tujuan Penulisan Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui struktur kimia, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksi clobazam dengan obat lain bila diberikan bersamaan.

BAB II PEMBAHASAN

2.1. Rumus Kimia dan Struktural Clobazam Clobazam memiliki rumus kimia 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5benzodiazepine-2,4(3H,5H)-dione. Rumus struktural clobazam adalah sebagai berikut (3):

Gambar 1. Rumus struktural clobazam

2.2. Farmakodinamik Clobazam merupakan derivat benzodiazepin yang telah lama beredar sebagai anxiolitik; potensinya sebagai antikonvulsan mulai percobaan binatang. Dibandingkan dengan diketahui dari

benzodiazepin lain, clobazam

rnempunyai efek antikonvulsan yang lebih spesifik dengan efek sedasi yang minimal (3). Hampir semua efek benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner setelah

pemberian dosis terapi benzodiazepin tertentu secara IV dan blokade neuromuskular yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi (4). Walaupun benzodiazepin mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf, namun beberapa derivat benzodiazepin pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari derivat yang lain. Benzodiazepin tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf sekuat golongan barbiturat atau anestesi umum. Semua benzodiazepin memiliki profil farmakologi yang hampir sama, namun efek utamanya sangat bervariasi, sehingga indikasi kliniknya berbeda. Peningkatan dosis benzodiazepin

menyebabkan depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hipnosis dan dari hipnosis ke stupor; keadaan ini sering dinyatakan sebagai efek anesthesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien tetap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai (4). Kerja benzodiazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membran dan dibedakan dalam 2 bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan reseptor GABAB. Reseptor ionotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih subunit (bentuk majemuk dari , , dan subunit) yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks. Reseptor GABAA berperan pada sebagian besar

neurotransmitter di SSP. Sebaliknya, reseptor GABAB, yang terdiri dari peptida tunggal dengan 7 daerah trans membran, digabungkan terhadap mekanisme signal

transduksinya oleh protein-G. Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABAA, tidak pada reseptor pada GABAB (4,5).

Gambar 2. Mekanisme kerja benzodiazepin

Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit ) reseptor GABAA (reseptor kanal ion klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan dengan subunit dan . Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida ke dalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi (4,5). Berbeda dengan barbiturat, benzodiazepin tidak secara langsung

mengaktifkan reseptor GABAA tapi membutuhkan GABA untuk mengekspresikan efeknya. Ikatan benzodiazepin-reseptor tersebut dapat bekerja secara agonis, antagonis atau inverse agonis pada daerah reseptor benzodiazepin, bergantung kepada senyawa yang terikat. Senyawa agonis menaikkan, sedangkan inverse

agonis menurunkan jumlah jumlah aliran klorida yang terjadi oleh aktivasi reseptor GABAA. Efek agonis maupun inverse agonis dapat diblokir oleh antagonis pada reseptor benzodiazepin. Namun reseptor benzodiazepin antagonis tidak berpengaruh pada fungsi GABAA. Salah satu antagonis benzodiazepin, flumazenil, digunakan secara klinik untuk melawan efek benzodiazepin dosis tinggi (4,6). 2.3. Farmakokinetik Setelah pemberian oral, penyerapan clobazam cepat dengan jumlah minimal 87% dan 85% sampai 91% dari clobazam terikat pada protein plasma. Bioavailabilitas relatif clobazam (40 mg) dalam bentuk kapsul, tablet atau solusio (dalam propilen glikol) tidak berbeda secara signifikan. Setelah pemberian clobazam dosis tunggal 20 mg, variabilitas antarindividu ditandai dengan konsentrasi plasma maksimum (222-709 ng/ml) yang dapat dicapai setelah 15 menit 4 jam. Seiring asupan alkohol dapat meningkatkan bioavailabilitas clobazam sebesar 50%. Waktu paruh eliminasi plasma sekitar 10-30 jam dan dieliminasi sekitar 81-97% melalui urin (7). Clobazam terutama dimetabolisme di hati. Metabolit utama yang ditemukan dalam plasma yaitu N-desmethyl clobazam dan 4-hydroxyclobazam. N-

desmethyl clobazam merupakan metabolit aktif. Dalarn darah, bentuk N-desmetil konsentrasinya 10-20 kali lebih tinggi daripada bentuk aslinya. Setelah dosis tunggal 30 mg, N-desmethyl clobazam mencapai konsentrasi plasma maksimum setelah 24 sampai 72 jam. Waktu paruh eliminasi sekitar 50 jam (7).

Clobazam dapat menembus barrier plasenta dan muncul dalam ASI. Pada orang tua, ada kecenderungan untuk mengurangi pemberian oral karena waktu paruhnya menjadi lama dan volume distribusinya meningkat. Hal ini dapat menyebabkan akumulasi obat yang lebih luas bila diberikan dengan dosis yang besar jika dibandingkan dengan orang yang lebih muda. Efek usia pada pembersihan dan profil akumulasi clobazam juga berlaku untuk metabolit aktif. Pada pasien dengan penyakit hati yang berat, volume distribusi clobazam meningkat dan waktu paruhnya memanjang. Pada pasien dengan gangguan ginjal, konsentrasi plasma clobazam berkurang, mungkin karena gangguan penyerapan obat (7). 2.4. Indikasi Mengatasi keadaan ansietas dan psikoneurotik yang disertai ansietas serta sebagai antikonvulsan (3,8). Clobazam telah lama beredar sebagai anxiolitik; potensinya sebagai antikonvulsan mulai diketahui dari percobaan binatang. Dibandingkan dengan benzodiazepin lain, clobazam rnempunyai efek

antikonvulsan yang lebih spesifik dengan efek sedasi

yang minimal.

Penggunaannya sebagai antikonvulsan dimulai oleh Gastaut pada tahun 1978, dan sampai sekarang telah digunakan oleh lebih dari 2000 pasien, diantaranya melalui 8 uji klinis buta-ganda (1). 2.5. Kontraindikasi Clobazam dikontraindikasikan pada (7): Pasien dengan hipersensitivitas terhadap clobazam.

Pasien dengan riwayat ketergantungan obat atau alkohol (peningkatan risiko perkembangan ketergantungan). Pasien yang mengkonsumsi alkohol selama pengobatan dengan clobazam karena dapat terjadi peningkatan risiko sedasi dan efek samping lainnya.

Pasien dengan myasthenia gravis (risiko gangguan kelemahan otot). Oleh karena itu, pada pasien myasthenia gravis (sejauh mereka mentolerir clobazam) atau tulang belakang atau ataksia cerebellar, pengamatan khusus diperlukan dan pengurangan dosis mungkin diperlukan.

Pasien dengan insufisiensi pernapasan yang parah dan pasien dengan sleep apnea syndrome (risiko pemburukan). Clobazam dapat menyebabkan depresi pernapasan, terutama jika diberikan dalam dosis tinggi. Oleh karena itu, pada pasien dengan insufisiensi pernapasan kronis atau akut (sejauh mereka mentolerir clobazam) fungsi pernapasan harus dipantau dan pengurangan dosis mungkin diperlukan.

Pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang berat (risiko pencetus ensefalopati).

Selama trimester pertama kehamilan. Pemberian clobazam dosis tinggi sebelum atau selama melahirkan dapat memancing terjadinya hipotermia, hypotonia, depresi pernafasan, dan kesulitan minum (tanda-tanda dan gejala "floppy infant syndrome). Umumnya, clobazam tidak boleh digunakan pada trimester pertama kehamilan. Pada tahap akhir kehamilan, itu hanya harus digunakan jika ada indikasi yang memaksa karena dapat menyebabkan withdrawal floppy infant syndrome pada periode postnatal.

Perempuan menyusui karena clobazam dapat menembus barrier plasenta dan masuk ke dalam ASI.

Clobazam tidak boleh digunakan pada anak-anak antara usia 6 bulan dan 3 tahun.

2.6. Efek Samping Efek samping yang dapat dijumpai kurang lebih sama dengan sediaan benzodiazepin lain, berupa sedasi, pusing (diz-ziness), rasa kering di mulut, konstipasi, mual dan kadang- kadang menyebabkan tremor halus. Umumnya muncul pada awal pengobatan dan berangsur-angsur hilang bila terapi dilanjutkan. Pada kasus-kasus tertentu dapat timbul rasa gelisah dan kelemahan otot. Obat ini tidak menyebabkan reaksi idiosinkratik ataupun alergi, juga tidak mempengaruhi fungsi kognitif (1). Clobazam juga dapat menyebabkan gangguan artikulasi, gangguan visual (penglihatan nystagmus, ganda), penurunan berat badan dan penurunan libido, penurunan kesadaran disertai gangguan pernafasan namun jarang terjadi, Reaksi kulit, seperti eksantema atau urtikaria, dapat berkembang pada kasus yang sangat jarang. Reaksi-reaksi tersebut terjadi khususnya dengan dosis tinggi atau jangka panjang pengobatan, dan reversibel. Amnesia anterograde dapat terjadi bahkan jika clobazam digunakan dalam kisaran dosis normal, namun terutama pada tingkat dosis yang lebih tinggi (7). 2.7. Nama Generik dan Nama Dagang Nama generik adalah clobazam, sedangkan nama dagang clobazam yaitu:

Anxibloc, Asabium, Clobazam OGB Dexa, Clobium, Frisium, dan Proclozam (7,9,10). 2.8. Bentuk Sediaan Bentuk sediaan untuk clobazam yaitu (7,8,10): Tablet : 10 mg

2.9. Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Dosis umumnya didasarkan pada pedoman berikut: Dosis dan durasi pengobatan harus disesuaikan dengan indikasi, tingkat keparahan, kondisi dan respon klinis individu. Prinsip yang mendasar adalah untuk menjaga dosis serendah mungkin. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau hati: respon yang meningkat dan kerentanan terhadap efek samping lebih tinggi dan memerlukan dosis awal yang rendah dan penambahan dosis secara bertahap di bawah pengawasan (7). 1. Sebagai anxiolitik diberikan tiap 8-12 jam secara oral (10). Dewasa dan pada remaja lebih dari 15 tahun: Dosis awal 20 mg/hari. Jika perlu, dosis harian dapat ditingkatkan. Umumnya disarankan, total dosis harian 30 mg tidak terlampaui (7). Lansia: Peningkatan respon dan kerentanan yang lebih tinggi terhadap efek samping dapat hadir pada pasien lansia dan membutuhkan dosis awal yang rendah dan penambahan dosis secara bertahap di bawah pengawasan. Dosis pemeliharaan 10-15mg/hari umumnya cukup (7).

10

Anak-anak dari usia 3 sampai 15 tahun: Peningkatan respon dan kerentanan yang lebih tinggi terhadap efek samping mungkin hadir pada anak-anak dan membutuhkan dosis awal yang rendah dan peningkatan dosis bertahap di bawah pengawasan. Dosis harian 5-10mg/hari. Pada referensi lain diberikan 0,1mg/kgbb/hari dan bisa dinaikkan maksimum 0,4mg/kgbb/hari (7).

Lama pengobatan: Lamanya pengobatan harus sesingkat mungkin. Pasien harus dinilai kembali setelah jangka waktu yang tidak melebihi 4 minggu dan secara teratur setelahnya dalam rangka untuk mengevaluasi kebutuhan untuk perawatan lanjutan, terutama pasien yang telah bebas dari gejala. Secara umum, durasi keseluruhan pengobatan (yaitu termasuk proses tappering-off) harus tidak melebihi 8 sampai 12 minggu. Sangat direkomendasikan untuk menghindari penggunaan jangka panjang karena dapat menyebabkan ketergantungan (7).

Penghentian pengobatan: Sangat dianjurkan, setelah pengobatan jangka panjang clobazam tidak dihentikan tiba-tiba melainkan mengurangi dosis secara bertahap dibawah pengawasan medis, jika pengobatan tiba-tiba dihentikan, kegelisahan, kecemasan dan insomnia mungkin dapat muncul kembali (7).

2. Sebagai antikonvulsan diberikan secara oral tiap 8-12 jam (10) Dosis tunggal 10mg/hari clobazam efektif untuk jenis serangan umum, sedangkan serangan fokal lebih efektif diatasi dengan dosis tunggal 20 mg/hari. Suatu studi yang melibatkan 1300 kasus di Canada menunjukkan bahwa clobazam

11

dapat menurunkan frekuensi serangan lebih dari 50% pada sedikitnya 40% pasien selama 4 tahun (3). Studi lain pada epilepsi katamenial menunjukkan bahwa clobazam yang diberikan selama 10 hari di sekitar saat menstruasi dapat menurunkan frekuensi serangan sampai 63%, bahkan 12 dari 16 pasien menjadi bebas serangan. Masalah yang mungkin timbul pada penggunaan jangka lama ialah adanya toleransi, seperti yang umum dijumpai pada penggunaan derivat benzodiazepin pada umumnya (3). Besarnya kemungkinan toleransi bervariasi pada beberapa uji klinik, angkanya berkisar antara 0-86%; studi di Canada mendapatkan 9% pasiennya menjadi toleran sehingga pengobatan dihentikan, sedangkan pada studi di Australia, angka toleransi tersebut mencapai 19,6%. Toleransi timbul terutama pada 3 bulan pertama pengobatan, mekanismenya belum diketahui secara pasti, tetapi dapat dicegah/diperlambat dengan pemberian dosis kecil, dosis tunggal atau secara intermiten. Masalah toleransi timbul pada 18,8% pasien setelah pengobatan selama 8 bulan; masalah ini dapat dikurangi kemungkinannya bila menggunakan dosis kecil 10-20 mg./hari. Bila timbul toleransi, sebaiknya berangsur-angsur diganti dengan obat lain (3). Clobazam digunakan sebagai obat tambahan, terutama pada epilepsi parsial kompleks dengan/tanpa serangan umum sekunder, dengan dosis antara 5-30 mg/hari (3). 2.10. Interaksi Obat Konsumsi alkohol bersamaan dengan clobazam dapat meningkatkan bioavailabilitas clobazam sebesar 50% dan karena itu menyebabkan efek

12

clobazam meningkat sehingga menambah terjadinya depresi sistem saraf pusat (7,8). Jika clobazam digunakan bersamaan dengan analgesik narkotik, euforia mungkin dapat ditingkatkan; ini dapat mengakibatkan ketergantungan

psikologis meningkat (7). Karbamazepin dan fenitoin dapat menyebabkan peningkatan dalam konversi metabolisme clobazam ke clobazam metabolit aktif N-desmethyl (7). Efek relaksan otot dan nitrous oxide dapat ditingkatkan oleh clobazam (7). Obat yang menghambat sistem enzim sitokrom P-450 (mono-oxygenase) (misalnya simetidin, eritromisin) dapat mengurangi klirens plasma klobazam, meningkatkan waktu paruh dan konsentrasi clobazam (7,8).

13

BAB III PENUTUP

Clobazam merupakan salah satu obat golongan benzodiasepin yang berkhasiat mengatasi keadaan ansietas dan psikoneurotik yang disertai ansietas serta sebagai antikonvulsan, dimana obat ini bekerja berdasarkan potensiasi inhibisi neuron dengan asam gama-aminobutirat (GABA) sebagai mediator. Penggunaan clobazam dosis tinggi dan jangka panjang dapat menimbulkan ketergantungan fisik dan psikis serta menimbulkan efek samping dari yang ringan berupa sedasi, pusing (diz-ziness), rasa kering di mulut, konstipasi, mual dan kadang- kadang menyebabkan tremor halus sampai berat seperti penurunan kesadaran disertai gangguan pernafasan sehingga diperlukannya pengawasan dokter untuk menentukan dosis dan lamanya pemakaian obat ini.

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Romadhon YA. Gambaran Klinik dan Psikofarmaka pada Penderita Gangguan Kecemasan. CDK 2002;132:24-26. 2. Arozal W, Gan S. Psikotropik dalam Farmakologi dan Terapi edisi 5. Jakarta: FKUI, 2007. 3. Riyanto BW. Obat-obat Anti Epilepsi Baru. CDK 1996;110:49-55. 4. Wiria MSS. Hipnotik-Sedatif dan Alkohol dalam Farmakologi dan Terapi edisi 5. Jakarta: FKUI, 2007. 5. Harvey Richard A, Champe Pamela C. Text book pharmacology 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 6. Sieghart Werner. Pharmacology of benzodiazepine receptors: An Update. J Psychiatr Neurosci 1994;19(1):24-29. 7. Anonymous. Frisium Tablets 10mg Data Sheet; (online), http://www.health.gov.il), diakses pada tanggal 17 Juli 2011. (URL:

8. Anonymous. Clobazam; (online), (URL: http://www.dexa-medica.com), diakses pada tanggal 17 Juli 2011. 9. Shann F. Drug Doses 14th edition. Australia : ICU Royal Childrens Hospital, 2008. 10. Pramudianto A, Evaria, Susantio R. Mims Indonesia Petunjuk Konsultasi edisi 8. Jakarta: PT. Info Master, 2008.