Sistemik sclerosis skleroderma U.-F.

Haustein, MD Dermatology Online Journal 8 (1): 3 Departemen Dermatologi, Universitas Leipzig, Jerman Abstrak Sclerosis sistemik adalah gangguan, klinis heterogen sistemik yang mempengaruhi jaringan ikat pada kulit, organ internal dan dinding pembuluh darah. Hal ini ditandai dengan perubahan dari microvasculature tersebut, gangguan sistem kekebalan tubuh dan oleh deposisi besar kolagen dan zat lainnya dalam matriks jaringan ikat.Ulasan ini membahas epidemiologi dan kelangsungan hidup, gambaran klinis termasuk subset dan keterlibatan organ internal, patofisiologi dan dan genetika, jaringan microvasculature, ikat dan faktor

immunobiology,

fibroblas

metabolisme

lingkungan. Diagnosis dini dan terapi individual disesuaikan membantu mengelola gangguan, yang dapat disembuhkan, tetapi tidak dapat disembuhkan. Terapi melibatkan immunomodulation serta penargetan mekanika pembuluh darah dan fibrosis. Terapi fisik dan psikoterapi juga terapi tambahan yang penting dalam penyakit multifaktorial. Pengantar Sclerosis sistemik (SSC) adalah gangguan umum klinis heterogen yang mempengaruhi jaringan ikat pada kulit dan organ internal seperti saluran pencernaan, paru-paru, hati dan ginjal. Hal ini ditandai dengan perubahan dari microvasculature tersebut, gangguan sistem kekebalan tubuh dan oleh deposisi besar kolagen. Deskripsi rinci pertama dari penyakit scleroderma-seperti diterbitkan oleh Curzio di Naples pada tahun 1753. [ 1 ] Pasien, seorang wanita muda menderita ketegangan yang berlebihan dan kekerasan kulit. Hampir 100 tahun kemudian, pada tahun 1847 Gintrac

memperkenalkan istilah skleroderma, karena kulit adalah organ yang paling jelas terlibat. [ 2 ] Keterlibatan luas organ internal hanya telah direalisasikan pada paruh kedua abad ke-20. [ 3 , 4, 5 ]

Gambar 1 Gambar 1. Spektrum klinis scleroderma Spektrum penyakit sclerodermatous terdiri dari berbagai entitas klinis seperti morfea (tambal sulam, linear, umum), pseudo-skleroderma dan tumpang tindih dengan sindromkulit sama dan manifestasi histopatologi. [ 7 ] (Gambar 1) Namun, varian ini tidak akan dibahas lebih lanjut. Untuk diagnosis diferensial lihat Tabel 1. Karena kompleksitas keterlibatan organ SSC internal menarik banyak perhatian dari beberapa disiplin (rheumatologists misalnya, pulmonologists, nephrologists) dan karena itu, kerjasama yang erat dengan mereka dianjurkan, menyangkut prosedur diagnostik dan terapeutik rejimen.Selain itu, patofisiologi kompleks SSC, yang melibatkan faktor genetik, faktor lingkungan, fungsi sistem pembuluh darah dan kekebalan tubuh, serta fibroblas dan zat matriks dibuat SSC menarik untuk mempelajari peristiwa yang menyebabkan penyakit autoimun atau penyakit jaringan ikat, pada umumnya. Fungsi dasar dari berbagai jenis sel (sel endotel, T-limfosit, monosit, fibroblas, sel mast) serta produksi dan efek dari sitokin, faktor pertumbuhan, dan molekul adhesi telah diteliti dan model hewan telah dikembangkan untuk memberikan wawasan lebih dekat dalam patofisiologi penyakit ini.

Tabel 1: Diferensial diagnosa SSC

o o o o o

Morfea (generalisasi, linear) Scleroedema generalisasi Buschke Scleromyxoedema Campuran jaringan ikat Penyakit Shulman syndrome Bahu-tangan sindrom Pseudoscleroderma porfiria, misalnya cutanea tarda, polivinil klorida Penyakit beracun minyak sindrom obat diinduksi pseudoscleroderma pelarut organik sindrom Werner Sindrom

Definisi, Kriteria Definisi, Kriteria The American College of Rheumatology (Rematik mantan Amerika Association ARA) telah menentukan kriteria, yang 97% sensitif dan 98% spesifik untuk SSC sebagai berikut [ 8 ]: Mayor kriteria: proksimal difus (trunkal) sclerosis (kulit sesak, penebalan, non-pitting indurasi) Kriteria minor:

sclerodactyly (jari saja dan / atau jari kaki) pitting digital bekas luka atau kehilangan substansi bantalan jari digital (rugi pulp)

bibasilar paru fibrosis Pasien harus memenuhi kriteria utama atau dua dari tiga kriteria minor. Fenomena Raynaud yang diamati pada 90-98% dari pasien SSC. [ 9 ] Ini mungkin mendahului SSC selama bertahun-tahun dan kehadirannya mungkin memiliki nilai prediktif untuk perkembangan selanjutnya dari SSC, terutama dalam kaitannya dengan kelainan nailfold kapiler dan terjadinya antibodi antinuclear (ANA) [. 9 , 10 ] Dalam pengalaman kami, American College Rheumatology kriteria dari tahun 1980 sangat membutuhkan revisi, terutama untuk lebih memadai menggabungkan pasien dengan terbatas SSC. Kami mendukung argumen bahwa kemajuan baru dalam teknologi medis memberikan kesempatan untuk mendeteksi penyakit pada pasien yang tidak memenuhi kriteria yang telah ditetapkan pada tahun 1980. Sesuai dengan Poormoghin et al. dan Lonzeti et al. kami mendukung penambahan variabel klinis sederhana seperti mikroskop kapiler kuku dan antibodi positif (ACA) anticentromere sebagai kriteria minor novel.[ 11 , 12 ] Dengan dua kriteria baru sensitivitas kriteria ARA pendahuluan meningkat 33-97% [. 12 , 13 ] Klasifikasi Selama bertahun-tahun beberapa upaya telah dilakukan untuk membangun sistem klasifikasi. Klasifikasi tersebut membedakan derajat baik yang berbeda dari keterlibatan kulit, [ 14 , 15 ] yang berbeda manifestasi klinis seperti CREST-sindrom (calcinosis, fenomena Raynaud, dismotilitas esofagus, sclerodactyly, teleangiectasia), [ 16 , 17] SSC sinus skleroderma, [ 18 ] vaskular dan bentuk-bentuk inflamasi, [19 ] atau asosiasi dengan autoantibodi yang berbeda. Di masa lalu scleroderma, acroscleroderma dan menyebar dibedakan.

Acroscleroderma terutama ditentukan oleh perubahan vaskular dan oleh sclerosis kulit, terbatas pada daerah akral (jari), sedangkan skleroderma difus yang terlibat baik batang

dan ekstremitas dengan peradangan diucapkan dan kemajuan yang lebih cepat. Di sisi lain Barnett et al [ 14 ] dan kelompok kerja dari Masyarakat Penelitian Jerman dermatologis (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung) [ 15 ] dibedakan tiga jenis:

Tipe I Keterlibatan jari dan tangan ke pergelangan tangan (acrosclerosis) dan wajah Tipe II proksimal (ekstremitas) naik sclerosis, termasuk lengan bawah Tipe III Awal pengembangan sclerosis di bagasi. Selama 10 tahun terakhir sebagian besar peneliti telah menggunakan klasifikasi ke SSC kulit terbatas dibandingkan difus menurut Le Roy et al [. 20 ] Kategori ini dijelaskan sebagai berikut (Tabel 2): Tabel 2. SSC subset menurut LeRoy di al. J Rheumatol 1988; 15:202-05

o o

Terbatas Cutaneous SSC Raynauds fenomena selama bertahun-tahun pada presentasi Sclerosis kulit terbatas pada tangan, kaki, wajah, dan lengan bawah, atau tidak ada

Signifikan

akhir

kejadian

hipertensi

paru,

neuralgia

trigeminal, calcinosis, dan teleangiectasia

o

Dilated loop kapiler nailfold, biasanya tanpa putus kapiler Terdeteksi oleh widefield nailfold capillaroscopy

Diffuse kulit SSC Onset dari fenomena Raynaud dalam waktu 1 tahun dari timbulnya perubahan kulit

o o

Trunkal dan acral kulit keterlibatan Kehadiran menggosok gesekan tendon

Awal dan signifikan insiden penyakit paru interstisial, gagal ginjal oliguri, penyakit pencernaan difus, dan keterlibatan miokard

o o o

Kehadiran anti-DNA topoisomerasi I (anti-SCL-70) antibodi Tidak adanya antibodi anticentromere Nailfold kapiler dilatasi dan kehancuran terdeteksi oleh widefield nailfold capillaroscopy

SSC subset menurut LeRoy di al [ 20 ] Terbatas Cutaneous SSC

Fenomena Raynaud selama bertahun-tahun pada presentasi Sclerosis kulit terbatas pada tangan, kaki, wajah, dan lengan bawah, atau tidak ada Signifikan akhir kejadian hipertensi paru, neuralgia trigeminal, calcinosis, dan teleangiectasia

Dilatasi kapiler loop nailfold, biasanya tanpa putus kapiler

Diffuse kulit SSC

Onset dari fenomena Raynaud dalam waktu 1 tahun dari timbulnya perubahan kulit Trunkal dan acral kulit keterlibatan Kehadiran menggosok gesekan tendon Awal dan signifikan insiden penyakit paru interstisial, gagal ginjal oliguri, penyakit pencernaan difus, dan keterlibatan miokard

Kehadiran anti-DNA topoisomerase I (anti-SCL-70) antibodi Tidak adanya antibodi anticentromere Nailfold kapiler dilatasi dan kehancuran

Terdeteksi oleh widefield nailfold capillaroscopy Lebih dari 50% dari pasien SSC milik SSC terbatas. Mereka memiliki onset yang berkembang penyakit, sejarah panjang dari fenomena Raynaud dan pembengkakan digit, kursus yang lebih jinak, dan insiden lebih rendah keterlibatan ginjal dan penyakit paru restriktif dengan prognosis yang jauh lebih baik. [ 21 ] Beberapa kasus yang berhubungan dengan antibodi anticentromere (ACA). Pasien dengan SSC kulit menyebar memiliki sejarah singkat.Pasien-pasien ini sering memiliki sclerosis acral, arthritis, fenomena Raynaud, dan perkembangan yang cepat dari keterlibatan kulit termasuk senjata dan bagasi. Selain itu, mereka memiliki insiden yang lebih tinggi dari ginjal, [ 21 , 22 ] jantung, [ 23 ] penyakit paru, [ 24 ] dan tendon menggosok gesekan. [ 21 ] antibodi antitopoisomerase (ATA) atau antibodi antifibrillarin (melawan U3 protein terkait RNA) mungkin hadir.Bila dikaitkan dengan anti-RNA polimerase, pasien dengan SSC difus memiliki waktu kelangsungan hidup terpendek dan prognosis terburuk. [25 ] Tiga fase keterlibatan dermal dapat dibedakan [ 26 ]:

1. edematous fase (kaku, jari bengkak) 2. indurative fase (keras, ketat, picik) 3. atrofi fase (kulit lunak, terbakar). Epidemiologi Dibandingkan dengan penyakit jaringan ikat lainnya SSC relatif jarang. Sebuah latar belakang genetik tertentu dalam kombinasi dengan reaktivitas imun yang khas menentukan kerentanan terhadap mengungkapkan SSC. Kejadian yang sebenarnya jelas diremehkan karena fitur dini sering diabaikan. Prevalensi SSC dilaporkan menjadi antara

13 sampai 105 dan 13-140 per juta di Amerika Utara, Australia dan Eropa, masingmasing, [ 27 , 28 , 29 ] dan setinggi 290 di South Carolina [. 30 ] Insiden SSC adalah antara 2,6 dan 20 sampai 28 per juta per

tahun. [ 29 , 301 , 32 , 33 , 34 ] Rasio perempuan / laki-laki secara keseluruhan dilaporkan sebagai 3:1 .. [ 29 , 34 ] Namun, rasio ini lebih besar di Inggris (6:1) dan di Amerika Serikat (8 : 1) ... [ 34 , 35 .] Dominasi perempuan paling ditandai awal kehidupan orang dewasa (7:1), penyempitan menuju dekade kelima 2 - 3:1 [ 36 ] The onset rata-rata SSC terjadi antara 40 dan 50 tahun, [ 36 ] tetapi pada wanita itu di tahun melahirkan anak terlambat antara 30 dan 39 [. 36 ] Kurang dari 10% dari pasien mengembangkan SSC sebelum usia 20. [ 6 ] Kelangsungan hidup Penelitian kelangsungan hidup beberapa telah menunjukkan ketergantungan yang berbeda pada keterlibatan organ internal. Secara umum, tingkat kelangsungan hidup terletak antara 34 dan 73% [. 37 ] Namun demikian, lebih pendek dengan prognosis yang lebih buruk pada pria dan pasien yang lebih tua dibandingkan pada wanita dan pasien yang lebih muda. Perbedaan hidup juga penting dalam putih dibandingkan dengan orang kulit hitam. [ 36 ] Angka kematian tahunan rata-rata dilaporkan menjadi antara 0,9 dan 3,8 per juta penduduk per tahun, [ 37 .] di Australia itu adalah 4,1 [28 ] Tingkat tahun secara keseluruhan 5 dan 10 hidup adalah 86% dan 69%, masing-masing di Swedia [. 38 ] Ada resiko 4,6 kali lipat dari kematian dibandingkan dengan populasi umum, bahkan lebih buruk di antara pasien laki-laki dengan bagian difus. [ 38 ] Kebanyakan pasien meninggal karena penyakit jantung atau ginjal [. 38 ] Ada juga kematian kanker meningkat , terutama paru-paru [. 29 ]

Sebuah model regresi logistik mengidentifikasi 3 faktor: proteinuria, ESR tinggi dan karbon monoksida kapasitas rendah menyebarkan, yang dalam kombinasi, memiliki akurasi 80% dalam memprediksi kematian.Ketiadaan ini 3 faktor dikaitkan dengan kelangsungan hidup 93%. [ 39 ] Luasnya sclerosis kulit (skin skor) diturunkan menjadi penanda yang berguna baik keparahan dan prognosis. [ 40 ] Sklerodaktili saja dikaitkan dengan 79% pada 84 kelangsungan hidup 5 tahun dan 47% sampai 75% hidup pada 10 tahun, sementara trunkal SSC saat onset penyakit mengurangi kelangsungan hidup sampai 48 to 50% pada 5 tahun dan 22% sampai 26% pada 10 tahun [. 41 ] Lima tahun tindak lanjut mengakibatkan faktor prediktif berikut kelangsungan hidup pada 264 pasien: usia yang lebih tua (64 tahun) , fungsi ginjal berkurang (nitrogen urea darah 16 mg / dl), anemia (hemoglobin 11 gm / dl), mengurangi kapasitas difusi paru untuk karbon monoksida (50%), total protein serum (6 gm / dl), dan mengurangi cadangan paru (kapasitas vital paksa 80%) [. 31 , 32 ] Dari 646 pasien yang diteliti sebelum pengobatan angiotensin converting enzyme inhibitor yang tersedia, tidak ada 24 pasien dengan penyakit ginjal saat onset bertahan selama 6 tahun dan kelangsungan hidup 1 tahun hanya 25 %. [ 37 ] Gejala klinis SSC secara umum mempengaruhi jaringan ikat, terutama pada kulit dan dinding kapal dan, pada tingkat lebih rendah, dari, hati saluran pencernaan, paru-paru dan ginjal. Cutaneous gejala Gejala kulit, sering dikaitkan atau didahului oleh fenomena Raynaud dan arthralgia jari-jari, biasanya tanda-tanda awal perjalanan dari SSC dan karena itu membantu untuk menegakkan diagnosis dan memulai terapi. Fenomena Raynaud adalah iskemia digital episodik dipicu oleh dingin atau emosi. Hal ini ditandai dengan tiga fase: (1) palor karena vasospasme (2) sianosis akibat

iskemia

(kandungan

oksigen

berkurang)

dan

(3)

rubor

karena

hiperemi

reaktif. Fenomena Raynaud dapat diamati pada 3-4% dari populasi umum [ 42 ] dan sebagai kondisi transien jinak pada 20-30% dari wanita muda [. 43 ] Namun, hal ini terkait terutama dengan penyakit jaringan ikat dan terlihat pada 98 % dari pasien SSC, terjadi sebagai gejala pertama pada sampai dengan 70% dari SSC. [ 44 ] Fenomena Raynaud dikaitkan dengan berikut di SSC: 1. Sangat awal atau akhir usia onset dan ulserasi bubur 2. Abnormal nailfold pola, dilatasi kapiler misalnya dari semua tiga bagian dari loop kapiler: arteri, apikal dan venular, dan hilangnya kapiler (keluar drop) baik difus atau di area lokal 3. Terjadinya ANAs yang terdeteksi pada sampai dengan 95% dari SSC 4. Tanda-tanda cedera sel endotel oleh peningkatan plasma b-thromboglobulin dan faktor VIII (v Willebrand factor antigen) tingkat [ 44 ]

Gambar 2

Gambar 3

Gambar 2: Keterlibatan wajah dengan kulit bengkak sklerotik seperti topeng termasuk teleangiectasias Gambar 3: wajah picik sklerotik dengan radial berkerut sekitar mulut, hidung shrinken, teleangiectasias dan

microcheily

Gambar 4

Gambar 5

Gambar 4. Sklerodaktili dengan ulcerations trofik acral di kedua jempol Gambar 5. Bisul di ujung jari (tikus nekrosis gigitan)

Gambar 6

Gambar 7

Gambar 6. Karena kekakuan kulit picik Dermatogenic kontraktur Gambar 7. Sclerosis dari frenulum Sclerosis kulit adalah fitur terkemuka SSC. Ini dimulai di daerah akral, terutama di jari-jari dan tangan, kemudian di wajah termasuk bibir dan frenulum lidah (Gambar 27). Pada beberapa pasien manifestasi kulit tetap terbatas pada daerah akral selama bertahun-tahun. Di lain, bagaimanapun, sclerosis progresif naik dari ekstremitas ke bagasi dan akhirnya, mempengaruhi seluruh integumen. Sebaliknya, dalam beberapa kasus perubahan kulit muncul di bagasi dan kemudian menyebar di atas permukaan

seluruh tubuh dalam waktu singkat.Sebagai aturan pasien menderita keterlibatan organ yang parah internal dan memiliki prognosis buruk. Dalam perjalanan dari sclerosis penyakit berkembang secara bertahap. Dimulai dengan edema, berubah menjadi sclerosis dan berakhir dalam tahap atrofik. Dengan demikian, pada awalnya jari bengkak dengan nonpitting edema, dan kemudian mengeras. Selain daerah hipo-dan hiperpigmentasi, teleangiectasias dan ulcerations trofik yang menyakitkan, khususnya di lokasi-lokasi acral seperti ujung jari dan bukubuku (tikus menggigit nekrosis), dan atrofi ditemukan. Rambut rontok dan anhidrosis mencerminkan degenerasi pelengkap karena sekitarnya fibrosis. Dalam beberapa kasus calcinosis, dengan infeksi sekunder perlahan ulcerations penyembuhan menyebabkan gangren dan acroosteolysis, dapat menyebabkan cacat artikular dan pembubaran falang terminal. Fitur khas dari keterlibatan wajah yang menyusut hidung, microcheily, aperture mulut berkurang dan microglossy. Selain itu, radial berkerut di sekitar bibir, teleangiectasias dan perubahan pigmentasi (berbintik-bintik atau hiperpigmentasi difus menyerupai penyakit Addison atau fokal hipopigmentasi sebagai inkontinensia pigmen postinflammatory) yang khas. Sclerosis batas ekspresi, yang mengarah ke kekakuan seperti topeng wajah. Sebuah subkelompok pasien ditandai dengan calcinosis yang luas, fenomena Raynaud, dismotilitas esofagus, sclerodactyly dan teleangiectasias luas digambarkan sebagai CREST-sindrom [ 16 ] yang telah dilaporkan sebelumnya sebagai ThibirgeWeissenbach sindrom. [45 ] entitas ini sekarang diklasifikasikan dalam subset yang terbatas SSC. Hal ini berlaku umum bahwa kelangsungan hidup pasien menurun SSC sebagai sclerosis kulit meluas proksimal dan progresif, khususnya ketika dievaluasi dalam 2 sampai 3 tahun pertama dari onset penyakit [.31 , 32 , 37 , 40 , 41 ] Oleh karena itu

langkah-langkah semikuantitatif dari skor kulit disarankan dan dilakukan oleh palpasi klinis dan evaluasi pada skala 0 sampai 3 dalam 10 sampai 15 area tubuh, [ 46 ] atau lebih obyektif dengan pengukuran ultrasonografi ketebalan kulit [ 47 , 48 ] atau dengan menggunakan kedua basah dan lengan kulit kering biopsi berat badan, yang berkorelasi baik dengan skor kulit lengan (lihat terapi). [ 49 ] Sekali lagi, kegunaan skor ketebalan kulit baru-baru ini telah dikonfirmasi sebagai prediktor dan berkorelasi dari hasil di SSC [. 50 ] Selain itu, tingkat keterlibatan kulit dapat dinilai oleh terapis dan pasien sendiri dengan menggunakan kuesioner tentang kemampuan fungsional dan kecacatan, masing-masing [. 51 ] Tanda leher terdiri dari ridging dan pengencangan kulit leher pada ekstensi kepala. Hal ini positif lebih dari 90% dari pasien SSC [. 52 ] Histopatologi kulit Temuan histopatologi tidak sangat khas di SSC dan mirip dengan morfea. Pada tahap awal seseorang mengamati infiltrat inflamasi ringan yang terdiri dari limfosit (sel T helper sebagian besar), monosit, histiosit, dan sel plasma di sekitar pembuluh darah dan saluran dari kelenjar keringat eccrine, dan sebagian juga di jaringan interstitial dan jaringan lemak subkutan. Serat kolagen yang edematous. Pada tahap selanjutnya ini infiltrat berkurang atau hilang sama sekali. Para dinding pembuluh yang menebal dan hyalinized, lumen mereka menyempit menyebabkan devascularization. Bundel kolagen yang menebal dan padat dengan pewarnaan eosinofilik. Hanya fibroblast sangat sedikit terlihat (sclerosis acellular). Hal ini berlaku untuk dermis retikuler dan septae mereka sangat memperluas ke subcutis tersebut.Kelenjar keringat eccrine yang atrofi karena sekitarnya fibrosis dan mereka berada di bagian atas dari dermis. [ 5 , 23 ]

Akumulasi berlimpah jaringan ikat dan protein matriks pertama kali terlihat di sekitar pembuluh darah dalam dermis retikuler dan di perbatasan jaringan subkutan. Dengan mikroskop elektron, tidak teratur, tipis, fibril kolagen yang baru disintesis dengan diameter 10-30 nm terlihat. Kemudian, selain serat kecil, serat berdiameter besar terjadi sebagai tanda penuaan, dalam distribusi bimodal. [ 53 , 54 , 55 ] penelitian ultrastruktur kapal mengungkapkan vacuola dan kerusakan sel endotel, reduplikasi dari membran basal dan aktivasi retikulum endoplasma kasar pericytes dan fibroblas [. 56 ] Keterlibatan organ internal Prognosis dari SSC sangat tergantung pada keterlibatan organ internal, terutama paru-paru, jantung dan ginjal. Saluran pencernaan, meskipun paling sering terkena, kurang mengancam kehidupan. Telah dibuktikan bahwa keterlibatan organ yang parah sering terjadi di awal perjalanan dari SSC difus. [ 57 ] Sebagai kelangsungan hidup mereka nyata mengurangi, pasien harus dipantau sangat erat selama tiga tahun pertama dan terapi penyakit potensial memodifikasi harus dimulai lebih awal.

Gambar 8 Gambar 8. Kaca kerongkongan tabung kaku seperti ditunjukkan oleh menelan barium

Oesophagus dan saluran gastrointestinal Saluran pencernaan sering terlibat dalam SSC. Esofagus pada terlibat dalam lebih dari 85% dari kasus dengan disfagia resultan dan phagodynia karena hypomotility,, esofagitis refluks lambung, metaplasia Barrett dan striktur fibrotik [. 58 ] Keterlibatan Terserang didiagnosis oleh radiografi konvensional (menelan barium) yang

menunjukkan kaku kaca tabung penampilan (gambar 8), dengan pengukuran manometric, [ 59] dan dengan prosedur scintigraphic sensitif yang kuantitatif dan noninvasif [. 60 ] Terjadinya keganasan di kerongkongan rendah seperti yang ditunjukkan dalam studi tindak lanjut yang panjang -berdiri esofagitis refluks dan esofagus Barrett [. 61 ] Kelainan peristaltik dapat menunda lambung empting (perut semangka) dan dapat mempengaruhi motilitas dari intestinum kecil dan besar yang mengarah ke pseudoobstruction atau malabsorpsi akibat pertumbuhan bakteri yang berlebihan. Selain itu, ulcerations divertikular, stenosis, sembelit kronis, megacolon dan prolaps rektum telah dijelaskan. [ 62 , 63 , 64 , 65 , 66 ] The histopatologi dari saluran pencernaan menunjukkan infiltrat inflamasi ringan dari lamina propria dan dalam segmen tertentu, atrofi dan fragmentasi dari otot-otot halus diikuti dengan deposisi kolagen dan perubahan pembuluh darah. [ 58 ,66 ] Hati jarang terlibat terutama dalam SSC. Ini mungkin akan terpengaruh sekunder, sekuele dari penyakit jantung ventrikel kanan. [67 ] Namun, asosiasi SSC dengan primary biliary cirrhosis lebih sering

dijelaskan. Gangguan ini terlihat di 17% dari 189 pasien, terutama di varian CREST dengan antibodi anticentromere dan Antimitochondrial [ 68 , 69 ] Pankreas fungsi eksokrin sering dikurangi, tetapi biasanya dari dampak klinis kecil di SSC [. 70 ] Manifestasi gastrointestinal diringkas dalam Tabel 3.

Paru-paru Frekuensi keterlibatan paru di SSC peringkat kedua manifestasi gastrointestinal, itu bervariasi dari 40 sampai 90%. Risiko untuk manifestasi paru yang parah adalah sebagai berikut: seks pria, SSC difus, kehadiran ATA dan tanda-tanda inflamasi, dan kapasitas difusi secara signifikan mengurangi [. 71 ] hipertensi paru dan fibrosis paru-paru harus dibedakan. Hipertensi paru merupakan penyebab kematian yang signifikan, sehingga mengurangi kelangsungan hidup 5 tahun dari 90% menjadi 50-70% [. 72 , 73 ] Gambaran klinis awal mungkin sering dilewatkan dan menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang lebih besar. Hipertensi pulmonal terjadi lebih sering di SSC terbatas, sementara membatasi perubahan paru-paru fibrosis yang lebih sering diamati pada pasien dengan SSC difus [. 74 ] Dalam sindrom CREST-, hipertensi pulmonal ireversibel dapat berkembang meskipun tidak adanya fibrosis. [ 75 ] Pada hipertensi pulmonal arteriol menunjukkan konsentris intima proliferasi, media hipertrofi dan, sebagian, degenerasi myxomatoid, akhirnya mengarah ke penyempitan lumen dan peningkatan tekanan dalam sirkulasi paru-paru. [ 71 ] Tekanan darah paru yang terbaik didiagnosis dengan Doppler echocardiography (Tabel 4). Hipertensi pulmonal dengan dyspnea dan sisi kanan gagal terjadi pada 5 sampai 10% dari pasien. Tabel 4, algoritma Diagnostik manifestasi paru Penyaringan

sejarah, status bodyplethysmography difusi kapasitas analisa gas darah

alveolitis

fibrosis?

pulmonary hypertension? dasar diagnostik

rontgen dada (dua tingkat) echocardiography oxyergometry diperbesar diagnostik

HR-CT perfusi szintigraphy kepatuhan pengukuran diagnostik kepastian

bronkoskopi dengan UUPA hati yang benar katheter Tentu saja kontrol

bodyplethysmography echocardiography vblood gas analisis difusi kapasitas oxyergometry

Gambar 9

Fibrosis

paru-paruberkembang

setelah

Gambar 9. Madu sisir paru sebagai tanda fibrosis paruparu dalam tomografi

alveolitis dengan proliferasi jaringan ikat oleh fibroblast pertumbuhan bawah dan pengaruh kemokin faktor-faktor seperti faktor

komputer resolusi tinggi

pertumbuhan platelet yang diturunkan (PDGF), faktor pertumbuhan insulin (IGF-1), [ 76 ] MCP-1, dan MIP- 1a .. [ 76 , 77 ] The gangguan fungsi paru-paru ditandai dengan perubahan membatasi dengan volume pernapasan berkurang dan oleh kapasitas difusi gangguan. Selain itu, perubahan obstruktif melibatkan baik saluran udara kecil dan besar dapat hadir [. 78 , 79 ] temuan radiografi yang ditandai dengan baik-retikuler, fibrosis sebagian nodular, daerah paruparu. Ada juga septae menebal dan garis-garis netlike dekat pembuluh darah. Kemudian, dengan fibrosis meningkat, transformasi kistik terjadi, mewakili apa yang disebut Lendtahap-paru atau honeycomb paru (Gambar 9).Pengenalan tomografi komputer resolusi tinggi secara signifikan telah meningkatkan sensitivitas diagnosis radiografi, terutama dalam hal deteksi dini alveolitis. Bronchoalveolar lavage (BAL) mampu mengevaluasi aktivitas alveolitis kemerahan seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan jumlah makrofag alveolar, granulosit neutrophilic dan / atau eosinofilik, dan kompleks imun. Jumlah limfosit adalah normal [. 80] Dalam studi prospektif, UUPA telah terbukti menjadi prediktor yang berguna dari perjalanan penyakit paru SSC: kehadiran alveolitis dikaitkan dengan memburuknya dyspnea, memburuknya temuan radiografi dada, dan signifikan penurunan baik kapasitas vital paksa dan karbon monoksida faktor transfer. [ 80 ]

Jantung

Keterlibatan jantung sering hadir, tapi jarang signifikan secara klinis. Bahkan dyspnea dan nyeri retrosternal yang terutama disebabkan oleh organ-organ lain seperti paru-paru atau kerongkongan. Selain itu, sinkop dan angina pektoris dapat disebabkan oleh salah satu kerusakan endotel arteri koroner kecil atau fibrosis miokard akibat penyakit dasar lainnya. Sulit untuk membuktikan kekhususan ini keterlibatan karena SSC itu sendiri. Prevalensi dilaporkan dalam literatur tergantung pada metode diagnostik yang dipilih. Perfusi miokard skintigrafi, ventriculography dan ekokardiografi adalah teknik yang paling sensitif.Bentuk klinis diwujudkan telah dijelaskan dalam 20-25% dengan angka kematian 70% setelah 5 tahun. Namun, otopsi mengungkapkan perubahan seperti fibrosis miokard dan efusi perikardial dalam 30-80% dari pasien. [ 81 , 82 ] fibrosis miokard terjadi bentuk-bentuk yang merata atau difus. Episode berulang dari iskemia dan reperfusi memimpin kepada kehancuran miokardium dan penggantian oleh jaringan ikat [. 83 ] Dalam studi elektrokardiografi 80 pasien SSC, perubahan hypokinetic dari ventrikel kiri ditemukan. [ 84 ] kelainan elektrokardiografi seperti gangguan sistem konduksi ( 27%), tanda-tanda infark (13,8%), dan non-spesifik ST dan T-gelombang perubahan (13,8%) yang diamati sesuai dengan temuan echocardiographic [. 85 ] Aritmia yang umum dan mempengaruhi kelangsungan hidup. Takikardi ventrikel dapat terjadi pada sampai dengan 19% dari pasien [. 86 ] Echocardiography sangat sensitif dalam mendeteksi efusi perikardial bahkan perubahan kecil dan katup jantung. [ 87 ] Sangat berguna juga adalah skintigrafi thallium. Keterlibatan arteri koroner dapat menyebabkan infark miokard. Selain perubahan morfologi arteri koroner, juga kejang dingin-induced koroner (Fenomena cardial Raynaud) dibahas. [ 88 ] perikarditis Clinical hadir hanya dalam 10 sampai 15% dari pasien dengan SSC dan lebih sering terjadi pada pasien dengan terbatas Penyakit [. 82 , 89 ]

Ginjal Kasih sayang ginjal memiliki prognosis terburuk dan kematian tertinggi dari semua organ internal yang terlibat. Klinis 10 40% dipengaruhi, tetapi dengan otopsi, sosok itu adalah 80% [. 90 ] Pasien dengan keterlibatan kulit menyebar membawa risiko tinggi krisis ginjal akut ditandai dengan hipertensi arteri ganas dengan hipertrofi sakit kepala, gangguan penglihatan, kram, ventrikel kiri dan retinopati. Hal ini biasanya

memanifestasikan dirinya dalam 4 tahun pertama. Namun, bentuk kronis berkembang secara perlahan selama bertahun-tahun dan memimpin, di 50% dari pasien yang terkena dampak, pengurangan moderat fungsi ginjal, seringkali tanpa gejala klinis. Kriteria diagnostik adalah proteinuria (<1 g/24 jam), azotemia (blood urea nitrogen (BUN)> 25 mg/100 ml), hipertensi arteri (> 140/90 mmHg) dan penurunan laju filtrasi glomerulus. Faktor prediksi krisis ginjal yang tercantum dalam Tabel 5. [ 91 ] Tabel 5. Prediksi krisis ginjal Faktor
o o

difus kulit Keterlibatan cepat perkembangan penebalan kulit Penyakit saja <4 tahun anti-RNA-polimerase III-antibodi baru terwujud anemia baru terwujud jantung keterlibatan perikardial efusi insufisiensi hati didahului terapi dosis tinggi kortikoid

Peristiwa pathogenetic tidak sepenuhnya dipahami. Acara utama tampaknya menjadi kerusakan sel endotel dengan penebalan dan proliferasi intima dengan deposito

dari glikoprotein dan mucopolysaccharides di arteri arcuade interlobular dan kecil [. 92 ] Perubahan ini menyebabkan penyempitan atau bahkan pemusnahan kapal lumina dan akhirnya infark dari glomeruli dan tubuli. Hal ini diikuti oleh agregasi platelet, adhesi dan pembebasan faktor pertumbuhan. Perubahan morfologi dalam kombinasi dengan vasospasme fungsional karena dingin (fenomena Raynaud ginjal) mengurangi sirkulasi darah kortikal mengakibatkan pembebasan renin, peningkatan kadar rennin plasma, dan hiperplasia dari aparat juxtaglomerulus. Enzim angiotensin converting (ACE) inhibitor yang terbukti secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup 5 tahun penderita SSC. Sementara di bawah pengobatan hanya 16% dengan keterlibatan ginjal selamat setelah 1 tahun,. Kelangsungan hidup 5 tahun pada kelompok perlakuan adalah 45% [ 93 ] Dengan demikian, inhibitor ACE dapat membatasi gagal ginjal dan memperpanjang kelangsungan hidup.

Otot, sendi dan tulang Kelemahan otot adalah umum (60-80%) menemukan di SSC dan berhubungan dengan elevasi minimal kreatinin kinase dan Aldolase dan potensi satuan polyphasic motor pada electromyography [. 94 ] Namun, dalam 6 sampai 12% suatu miositis inflamasi dibedakan dari polymyositis , terkait dengan PM-SCL antibodi, dapat mengembangkan, kadang-kadang disertai dengan miokarditis [. 94 , 95, 96 ] The kelainan elektromiografi paling konsisten adalah penurunan amplitudo dan durasi potensi tunggal dengan seiring bertambahnya potensi polyphasic. [ 97 ] Arthritis adalah gejala awal pada 2/3 pasien SSC, sering mendahului perubahan kulit yang khas. Ini mungkin menyerupai rheumatoid arthritis pada awal penyakit. Hal ini kurang merusak, namun [. 98 ] Kontraktur umumnya dermatogenic karena perubahan

sklerotik dari kulit

di

atasnya

atau di

sekitarnya jaringan ikat. Perubahan

daritulang terjadi pada 6% dari pasien dan terdiri dari resorpsi dari jumbai falang terminal, juxta-artikular osteoporosis, erosi kepala dorsal tulang metakarpal phalangeal dan proksimal. Ruang penyempitan Bersama dengan erosi marjinal dapat hadir pada sampai dengan 9% dari 15 pasien. [ 99 ] Periarticular subkutan kalsifikasi dapat rumit oleh ulcerations menyakitkan yang mungkin juga berada di sekitar krista iliaka, tonjolan tulang belakang, siku, dan lutut. Tendon artikular juxta dari jari-jari, lengan, kaki, dan leher dapat diubah oleh fibrosis menyebabkan menggosok gesekan terdengar sebagai tanda klinis yang khas dari SSC.

Sjgren Syndrome Sindrom Sjgren didefinisikan sebagai gangguan inflamasi kelenjar ludah sering ditandai oleh sirkulasi antibodi terhadap Ro (SSA) dan La (SSB) antigen. Tergantung pada kriteria diagnostik yang digunakan itu terjadi dalam 5 sampai 90% dari pasien SSC, khususnya mereka dengan penyakit yang terbatas [. 100 , 101 ]

Urat Manifestasi neurologis termasuk neuropati perifer dengan penurunan kecepatan konduksi dan pasien sering menunjukkan respon yang terlalu lama untuk anestesi lokal [. 102 ] neuralgia Trigeminal yang ditemukan pada sekitar 4% pasien;. carpal tunnel syndrome terjadi pada 3% pasien [ 103 , 104 ]

Hematologi kelainan

Kelainan hematologi sebagian besar terkait dengan penyakit ginjal, anemia hemolitik mikroangiopati atau dari perdarahan gastrointestinal teleangiectasias [. 105 ]

Kehamilan Meskipun kehamilan kurang sering di SSC, wanita dapat dengan aman memiliki pengiriman yang sehat. Steen telah prospektif mengamati 91 kehamilan selama periode 10-tahun. [ 106 ] Tidak ada peningkatan frekuensi keguguran ditemukan kecuali pada mereka dengan lama skleroderma difus. Pada 29% dari kehamilan, kelahiran prematur terjadi dan semua kecuali satu dari bayi selamat. Sementara fenomena Raynaud meningkat selama kehamilan, esophageal reflux menjadi lebih buruk.Setelah melahirkan beberapa wanita dengan SSC difus meningkat penebalan kulit. Pada awal menyebar tiga pasien SSC menderita dari krisis ginjal [. 106 ] Oleh karena itu pasien dengan SSC difus dini harus menunggu sampai penyakit mereka stabil sebelum hamil. Manajemen risiko kehamilan tinggi diperlukan. Risiko lebih tinggi dari kelahiran prematur dijelaskan oleh vasculopathy desidua, yang mirip dengan yang terlihat pada hipertensi dan dikaitkan dengan hasil perinatal yang buruk [. 107 ] Sebuah tren menuju rasio terbalik dari desidua CD4 sel CD8 T positif terlihat dalam SSC yang tidak terlihat pada kehamilan normal atau hipertensi. PDGF dan TGFb tidak muncul untuk terlibat dalam patogenesis vasculopathy desidua di SSC. [ 107 ]

Patofisiologi SSC Kursus dan bahkan peristiwa awal dalam patogenesis SSC masih kurang dipahami. Microvasculature (sel endotel, trombosit, kapiler) merupakan salah satu sistem yang terkena dampak pertama, kadang-kadang sebelum wabah penyakit bahkan oleh tahun (fenomena Raynaud). Ada bukti bahwa penyakit ini dapat dipicu kekebalannya,

lagi sebagai acara awal [. 108 ] T-limfosit bekerja sama dengan monosit, sel endotel, trombosit dan sel mast bertindak sebagai mediator dan target dalam jaringan patofisiologi. Mereka mengekspresikan dan melepaskan molekul adhesi, interleukin, dan faktor pertumbuhan yang bertindak atas fibroblas. Namun demikian, jaringan fibrosis yang berlebihan adalah karena perluasan klon fibrogenic fibroblas jaringan, yang berperilaku relatif otonom [ 109 ] gen overexpress dan encoding komponen matriks ekstraseluler. [ 109 , 110 ] Hal ini menyebabkan deposisi berlebihan kolagen dan protein matriks jaringan ikat di kulit dan organ internal maupun dalam dinding pembuluh darah. Seperti dalam berbagai macam penyakit autoimun, patogenesis sebagian didasarkan pada latar belakang genetik dan dimodulasi oleh faktor lingkungan [. 111 ] Dalam babbab berikut tiga jalur utama pathogenetic akan dibahas. Ini termasuk kelainan microvasculature, respon imun abnormal, dan disregulasi aktivitas fibroblast. Penting untuk diingat bahwa abnormatities terjadi dalam konteks latar belakang genetik dan lingkungan yang diperlukan. (Gambar 10)

Genetika Faktor yang menonjol jenis genetik paling adalah kelamin

(perempuan: laki-laki = 3 sampai lain kompleks

6:1). Faktor adalah

histokompatibilitas manusia utama Gambar 10 Gambar 10. Patofisiologi SSC

(MHC). Sebuah peningkatan frekuensi kelas I dan

MHC II alel ditemukan. Namun, sifat dan asosiasi yang kontroversial (yaitu HLA Bw35, DR1, DR5 atau HLA1-B8-DR3). [ 112 ] Di sisi lain, keterkaitan DR5 dan DR3 untuk DRw52 disarankan menjadi MHC utama kelas II alel terkait dengan SSC.Selain itu, ada hubungan antara perkembangan paru-paru fibrosis dan B8-DR3-DRw52-

DQB2. Penyakit paru dapat diprediksi jika DR52a dan ATA hadir (risiko relatif 16,7). Selain itu, HLA DRw11 dan urutan DQ dikaitkan dengan SSC parah dan positif ATA. [ 113 ] Asal ras dan etnis juga memainkan peran dalam kerentanan penyakit, penyakit diffuse secara signifikan lebih mungkin hitam daripada wanita kulit putih [. 114 ] Takeuchi et al. menemukan perbedaan ekstrim latar belakang genetik SCL-70-positif

SSC berkaitan dengan HLA-DR Jepang betweeen dan kelompok etnis lainnya [. 115 ] Secara khusus, asosiasi TAP1 dan TAP2 dengan DRB1 * 1502 meningkat pada pasien Jepang dengan SSC bentuk diffuse dan dengan ATA [.115 ] Pada pasien Meksiko DR5 (DRB1 * 1104) memainkan peran dalam kerentanan genetik untuk penyakit ini. [ 116 ] Sekelompok produk gen struktural terkait seperti komponen pelengkap (C2, faktor B, C4A dan C4B), heat shock protein (HSP70), 21 hydroxylase (CYP), dan tumor necrosis factor (TNF) menunjukkan tingkat tinggi polimorfisme. [ 117 ] Dalam studi HLA C4A nol alel memberikan korelasi yang paling kuat dari MHC dengan SSC, dan HLA-DQA2 merupakan penanda kerentanan tambahan primer. Akhirnya, aktivitas clastogenic telah dijelaskan dalam serum dan ekstrak sel dari pasien SSC. [ 118 ] kerusakan kromosom, penghapusan, dan fragmen acentric meningkat pada limfosit dan fibroblas (15,5% dibandingkan 1,7% pada istirahat kontrol yang sehat).Menariknya, bleomycin diberikannya aktivitas clastogenic dan mampu

menginduksi penyakit scleroderma-seperti [. 111 ] The spontan dan clastogen-diinduksi peningkatan tingkat kerusakan kromosom menunjukkan bahwa SSC limfosit mungkin memiliki kerentanan umum untuk kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal bebas. [ 119 ]

Microchimerism Fitur klinik berbagai SSC mirip dengan graft versus host kronis-Penyakit (gvh). Beberapa tahun yang lalu hipotesis dibahas, bahwa microchimerism seluler persisten mungkin memainkan peran dalam patogenesis SSC [. 120 ] hasil

microchimerism dari pergerakan sel-sel janin (mungkin juga sel induk) melalui plasenta selama kehamilan ke dalam sirkulasi maternal [ 121 ] dan kelangsungan hidup mereka

bahkan terus-menerus selama beberapa dekade karena HLA kompatibilitas II kelas atau perbedaan kecil. [ 122 , 123 , 124 ] Di antara 86 pasien SSC perempuan, 16 aborsi spontan yang berpengalaman dibandingkan dengan 9% pada wanita yang sehat [. 125] Pada 17% wanita SSC dimulai selama kehamilan mereka. [ 126 ] Pada pasien SSC perempuan kehadiran janin CD3 sel T positif di sirkulasi ibu [ 121 , 127 ], dan sel-sel janin dalam jaringan yang terkena [ 128 ] telah diidentifikasi melalui urutan DNA kromosom y tertentu dengan cara kuantitatif PCR dalam jumlah statistik meningkat dibandingkan dengan kontrol yang sehat [ 123 ]. The microchimerism terus-menerus dapat menyebabkan SSC pada pasien tertentu dengan memulai gvh anti-ibu janin seperti respon [. 123 ] Sekali lagi, faktor pemicu lainnya yang diperlukan untuk mencegah toleransi dan untuk mengubah jenis gvh dari laten ke dalam bentuk terwujud. Pada pasien laki-laki SSC, sel-sel alogenik dari ibu atau sel darah kembar, atau putih setelah transfusi darah dapat bertahan hidup dan bertindak dengan cara yang sama [. 129 ]

Microvasculature

Gambar 11 Gambar arteriole 11. Sublobular ginjal dengan

Fenomena Raynaud, peningkatan ketebalan dinding pembuluh darah, sumbatan pembuluh darah, devascularization, dan penebalan membran basal

penyempitan

lumen

dan

dinding fibrosis (HE, x 120)

adalah fitur yang digambarkan bertahun-tahun yang lalu. Perubahan dalam kapiler nailfold adalah salah satu tanda-tanda pertama di SSC. [ 130 , 131 ] Selanjutnya, cedera pembuluh darah merupakan dasar bagi manifestasi klinis utama dari SSC termasuk hipertensi paru, disfungsi miokard dan keterlibatan ginjal. Pada organ-organ internal, di ginjal khususnya, arteriols dicirikan oleh proliferasi intimal, penipisan media, dan fibrosis dari adventitia, dan akumulasi pameran dari proteoglikan dan kolagen [ 132 ], mungkin dihasilkan oleh myofibroblasts (Gambar 11). Selain itu, patologi vaskular dikaitkan dengan fungsi vaskular diubah, dengan vasospasme meningkat, kapasitas vasodilatory berkurang, dan kelengketan peningkatan pembuluh darah untuk trombosit dan limfosit. Peran sel endotel (EC) masih kurang dipahami. Di satu sisi, EC adalah target aktivitas kekebalan tubuh. Di sisi lain, mereka dapat bertindak sebagai costimulators kekebalan [. 133 ] Salah satu hipotesis yang berlaku menunjukkan asal di dalam siksaan berulang pada endotel vaskular, khususnya setelah paparan dingin. Kelainan vaskular dapat disebabkan oleh episode berulang dari vasokonstriksi menyebabkan hipoksia, iskemia, dan oklusi intravaskuler

Nail lipat kapiler

Tokoh SSC vaskular kelainan yang dicatat dalam kapiler dan pembuluh darah kecil. Kapiler yang terkena ditandai dengan loop terdistorsi dan tidak teratur.Perubahan meliputi angka dikurangi dari kapiler dan adanya daerah avaskular seperti yang ditunjukkan oleh capillaroscopy kuku kali lipat, bahkan dalam tahap praklinis (gambar 12) [. 134 ] Pada tingkat ultra perubahan awal terdiri dari kesenjangan yang besar antara sel-sel endotel, vacuolisation dari sitoplasma endotel, peningkatan jumlah basal lamina-seperti lapisan, dan gangguan membran sitoplasma sel endotel [. 135 , 136 ] Gambar 12 Gambar 12. Irregular kuku lipat kapiler seperti yang ditunjukkan capillaroscopy oleh

Fenomena Raynaud Disfungsi vaskular paling menonjol klinis di SSC berhubungan dengan disregulasi nada vaskular menyebabkan kejang pembuluh darah dan pengurangan aliran darah, yang terbaik diilustrasikan oleh Raynaud's'phenomenon. Ini hasil dari penutupan arteri digital setelah paparan dingin [. 137 ] Dalam SSC, ketidakseimbangan dalam sinyal endotel (release endotelin meningkat vasoconstrictory), mekanisme vasodilatory gangguan (oksida nitrat - NO, - faktor relaksasi endotel tergantung - EDRF), agregasi platelet ditingkatkan dan tingkat neuropeptida kekurangan menyebabkan kecenderungan vasospastic yang diakui dalam penyakit. Pengaruh merusak lainnya, seperti faktor beracun, protease (granzim 1), lipoperoxides, dan anti-endotel IgG autoantibodi (lihat autoantibodi) dapat berkontribusi pada proses ini [.138 , 139 ]

Tingkat peningkatan kemih F2-isoprostanes mendukung hipotesis bahwa radikal bebas-katalis peroksidasi dari asam arakidonat terjadi di SSC. [ 140 , 141 ] Rilis peningkatan endotelin, tromboksan, faktor VIII antigen, dan thrombomodulin tandatanda cedera tersebut EC , sebagian juga dimediasi oleh anti-EC-antibodi. [ 139 , 142 ]

Endotelin Kadar plasma meningkat endotelin telah dikaitkan dengan fenomena Raynaud dan SSC, SSC sangat menyebar. [ 143 ] endotelin memberikan sebuah vasokonstriksi berkepanjangan dan profibrogenic juga, meningkatkan proliferasi fibroblast dan sintesis kolagen. [ 143 ] Dengan demikian, hal itu juga bisa merupakan link utama antara vaskular patologi dan pengendapan berlimpah bahan matriks jaringan ikat di SSC. Peningkatan endotelin ekspresi dalam sel endotel mikrovaskuler dari dermis atas dalam kaitannya dengan peningkatan jumlah endotelin-mengikat situs juga dilaporkan dalam SSC. [ 144 ] Selain itu, kejadian ini berkaitan dengan fibrosis paru-paru.

Endotel faktor relaksasi bergantung (EDRF), nitroxide (NO) Relaksasi bergantung kekurangan endotel di SSC disarankan oleh respon maksimal gangguan terhadap vasodilator tergantung endotel seperti P bradikinin dan substansi dalam hubungannya dengan cacat produksi endotel dari vasodilator NO [. 145 ] Agaknya, ekspresi gen NO synthase endotel dihambat, khususnya dengan TGF [. 146 ] Dengan demikian produksi NO terganggu dapat menyebabkan aktivasi platelet dan cedera oksidatif sel endotel, serta mempromosikan peradangan dan meningkatkan proliferasi internal yang arteriol di SSC. [147 ]

Endotel sel apoptosis

Apoptosis sel endotel juga dapat menjadi acara utama dalam skleroderma. [ 148 ] Hal ini mungkin berhubungan dengan infeksi virus, termasuk cytomegalovirus (CMV), dalam pandangan dari meningkatnya kadar anti-CMV antibodi diukur dalam SSC dan kesamaan luar biasa antara vasculopathies CMV dan SSC vaskular penyakit. Di sisi lain, apoptosis endotel mungkin berhubungan dengan reaksi kebal terhadap faktor lingkungan, cedera reperfusi, atau antibodi antiendothelial. [ 147 ]

Angiotensin converting enzyme (ACE) Angiotensin converting enzyme (ACE) terletak pada permukaan luminal endothelium. Penurunan plasma ACE kegiatan dilaporkan pada pasien SSC. [ 149 ] ACE tingkat berbanding terbalik dengan tingkat vWF telah diusulkan sebagai penanda cedera EC. Hal ini belum jelas apakah ACE aktivitas plasma adalah refleksi dari sintesis menurun atau penghambatan aktivitas enzim [. 147 ] indikator lebih lanjut dari cedera pembuluh darah meliputi peningkatan serotonin-induced agregasi platelet. Selain itu, trombosit rilis thromboglobulin, faktor trombosit 4150, sitokin, dan faktor pertumbuhan [platelet diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF) dan mengubah faktor pertumbuhan (TGF)], yang dapat mengaktifkan sendiri EC. Hal ini menunjukkan ketidakseimbangan antara fungsi endotel dan trombosit. Di SSC, EC mengungkapkan peningkatan jumlah ligan dari 1-integrin serta MadCAM1, CD34, Elam-1, dan ICAM-1 memfasilitasiinteraksi dengan limfosit, yang mengungkapkan 1 -. Dan 2-integrin [151 ] Dengan cara ini migrasi transcapillary sel-sel inflamasi yang dimediasi, menyebabkan menonjol T-sel infiltrat di sekitar pembuluh darah pada lesi kulit dini. [ 152 ] The autoantibodies antiendothelial juga menyebabkan adhesi leukosit EC. [ 139 ] tingkat Beredar dari endotelin-1, P-selectin, E-selectin,

VCAM-1 dan ICAM-1 adalah penanda yang berguna dari perubahan vaskular dan fibrosis di SSC. [153 ] Mereka berhubungan baik dengan mereka dalam kegiatan situ. Kelainan pada fibrinolisis sering melihat [. 154 ] Bukti untuk omset fibrinogen dipercepat, deposisi fibrin, dan regulasi yang berubah fibrinolisis plasma telah diperoleh. [ 154 ] Akhirnya, kekurangan dalammolekul melengkapi peraturan dengan fungsi melindungi, seperti protein membran kofaktor dan kerusakan-mempercepat factor, dapat menyebabkan kerusakan pembuluh darah [. 155 ]

Mast sel Peningkatan jumlah sel mast telah dijelaskan pada pasien dengan SSC difus. [ 156 ] Sel-sel mast diaktifkan dan butiran mereka dapat mengatur aktivitas fibroblast biologis [. 157 , 158 ]. Heparin sel mast adalah stimulus ampuh untuk bFGF dan TGF, menunjukkan kontribusi sel mast terhadap komponen inflamasi dan fibrosis dari SSC [. 159 ,160 ]

Sistem kekebalan

T-limfosit Lokasi infiltrat inflamasi, terutama CD4-T-sel, di sekitar pembuluh darah dan di lokasi pembentukan jaringan ikat aktif menunjukkan peran pathogenetic mereka. [ 152 , 161 ]. Mayoritas T-sel HLA DR-positif.Penghitungan limfosit absolut dan jumlah relatif subset limfosit di sera kontroversial dijelaskan (CD4 + atau CD8 + T-sel, memori dan sel-sel pembunuh alami). [ 162 ] Namun, rasio peningkatan CD4 helper + limfosit T untuk penekan / sitotoksik limfosit T telah dilaporkan pada pasien dengan SSC. [ 163 , 164 ] Fungsi T-sel tidak seragam sejauh respon terhadap berbagai mitogens atau

hasil dari reaksi limfosit autologous campuran. Kulit ekstrak kolagen dan bertindak sebagai rangsangan antigen untuk sel T pada pasien skleroderma. V1 + / T-sel yang meningkat dalam darah dan paru-paru dan menunjukkan bukti antigen-driven seleksi [. 165 ] Peningkatan ekspresi c-myc, c-MYB dan c-ras protooncogenes, sebagaimana ditentukan oleh hibridisasi RNA Teknik ini ditemukan pada limfosit T perifer, tetapi tidak dalam sel B pada pasien SSC, menunjukkan aktivasi awal dan akhir dari sel T [. 166 ] Produksi antibodi untuk imunisasi primer dan antigen recall normal. [ 161 ] Limfosit serta sitokin yang berasal monosit, seperti interleukin (IL) -1, IL-2, IL-4, IL-6, dan reseptor, seperti CD4 larut dan IL-2R, yang meningkat dalam sirkulasi. [ 161 ] Kebanyakan IL-2 disekresikan oleh limfosit T, sedangkan monosit / makrofag mengekspresikan afinitas tinggi IL-2 reseptor dan merespon exogeneous IL-2. [ 167 ] IL-2 dapat menginduksi hingga 40 kali lipat peningkatan dalam sekresi TGF aktif monosit [. 168 ] Data ini menunjukkan bahwa diaktifkan sel T menghasilkan IL-2 yang meregulasi TGF dalam monosit, yang pada gilirannya mengaktifkan fibroblast untuk mengeluarkan dan mengatur elemen-elemen dari matriks ekstraseluler. Dengan demikian, skenario untuk fibrosis selesai. Selain itu, telah ditunjukkan, bahwa tipe 2 sitokin sel T memproduksi, tidak hanya sel CD4 + T, tetapi juga CD8 + sel T, memainkan peran penting dalam patogenesis SSC, terutama pada fase awal [. 169 ] darah perifer T-limfosit menunjukkan aktivasi TH1 dan TH2 baik. [ 170 ] Ligan limfosit dan monosit, L-selectin, glikoprotein sialated, LFA-1 (CD11a, CD18), dan Mac1 (CD11b, CD18) mengikat ke reseptor EC dan memodulasi migrasi sel-sel ini. Selain itu, limfosit menanggapi rangsangan chemotactic, menghasilkan aktivasi fibroblas melalui ICAM-1, dan mengikat untuk non-seluler integrin diekspresikan pada kolagen dan fibronektin melalui permukaan VLA-1 (CD49a, CD29) dan VLA-4 (CD49d, CD29). Proses ini menjelaskan aktivasi timbal balik dari kedua sel

imun dan fibroblast melalui kontak sel langsung maupun tidak langsung oleh efek dari sitokin larut [. 161 , 162 ] Akhirnya, tahap akhir dari penyakit graft versus host (GVHD) menyerupai kekebalan-sel -dimediasi reaksi dengan scleroderma-fitur seperti (lihat juga microchimerism). [ 171 ] Kekebalan non-spesifik humoral menyebabkan kelainan seperti hypergammaglobulinemia, stimulasi poliklonal B-sel, produksi autoantibody dan pembentukan kompleks imun.

Autoantibodi Autoantibodies berbagai SSC tidak terkait erat dengan patogenesis. Meskipun mayoritas autoantibodi yang epiphenomena, beberapa orang lain yang cukup spesifik untuk SSC dan subset nya (Tabel 6). Tabel 6. SSC-terkait autoantibodi Total lim. SSC SSC 28% (21Sentromer 37%) 23% (16Topo-I 34%) RNA polym. U3RNP (Fibrillarin) 21% (1231%) 6% 8%) (418%) 9% 15%) 3,5% 4%) (3(640%) 41% 46%) 8% 13%) (2(3557%) 13% (526%) 30% (2148% (4010% (1dif. SSC

Dalam sebagian besar SSC sera, autoantibodi terhadap antigen intraseluler diakui. Namun, sera pasien individu hanya berisi sejumlah antigen diri, seringkali dengan cara penyakit tertentu. Kehadiran autoantibody tertentu sering menunjukkan ekspresi klinis, perjalanan penyakit dan tingkat keparahan keseluruhan. Di SSC dengan fitur klinis sangat bervariasi informasi tersebut adalah bantuan berharga untuk diagnosis dan prognosis dari pasien individu. Antibodi Anti nuklir (ANA) telah terdeteksi di sekitar 85% dari pasien SSC. Dengan penyelidikan berulang selama perjalanan penyakit, mereka telah ditemukan pada sekitar 98%. [ 172 ] Tiga sub kelompok serologis utama di SSC digambarkan, masing-masing ditandai dengan pola khas gambaran klinis: sera yang mengandung anti-DNA-topoisomerase I (anti-topo I) antibodi, sera yang mengandung antibodi mengenali satu atau lebih protein sentromer (CENPs-A, - B, C-dan-D), dan serum yang mengandung antibodi untuk RNA polimerase III-(RNAP III) (Tabel 6). Masing-masing ANAs dapat dideteksi pada sekitar 20-25% pasien, dan mereka umumnya dianggap saling eksklusif.

[ 173 , 174 , 175 , 176 , 177 ]

Antitopoisomerase antibodi (ATA) ATA dideteksi dalam pola pewarnaan berbintik-bintik di HEP2 sel oleh imunofluoresensi tidak langsung dalam total pasien SSC 23%. [178 ] Sebuah protein 70 kD ditemukan dalam elektroforesis gel poliakrilamida SDS adalah fragmen, antigenetically aktif proteolitik dari molekul 100 kD asli. Ini menengahi relaksasi DNA superkoil. ATA terjadi lebih sering pada pasien Thailand dan Jepang daripada di Amerika Afrika. ATA berhubungan dengan spesifik sekuens asam amino dari domain pertama dari residu tirosinase DQB1 HLA pada posisi 30 dan HLA DR11. Mereka

diarahkan terhadap setidaknya tujuh epitop yang berbeda, beberapa yang homolog dengan protein tertentu mamalia retroviral n35gag [. 179 ] Asosiasi ATA dengan DR3 dan DRW52a berarti risiko lebih tinggi fibrosis interstisial paru. ATA berkorelasi dengan SSC kulit difus (DSSC). Sementara anti-topo I pasien positif berhubungan dengan frekuensi tertinggi fibrosis interstisial paru, risiko adalah sedang sehubungan dengan waktu kelangsungan hidup kumulatif dan frekuensi DSSC dan keterlibatan ginjal.

Anticentromer antibodi (ACA) ACA telah dijelaskan oleh Moroi et al. pada tahun 1980 [. 180 ] Dalam imunofluoresensi tidak langsung mereka muncul sebagai bintik-bintik belang-belang tersebar di inti interfase, terlokalisasi pada penyempitan (centromer, kinetochor) pada kromosom metafase. Dalam Western blot mereka mencerminkan 4 protein yang berbeda (CENP A, B, C, D). CENP B (80 kD) hampir universal ditemukan, sementara A (19 kD) dan C (140 kD) adalah yang paling umum berikutnya. Mereka berkorelasi dengan adanya asam amino polar pada posisi 26 dari domain DQB1 HLA pertama. Secara umum, ACA berhubungan dengan HLA DR1,, DR4 DR8, DR11, DQ7 (DQB1 * 0301). Dalam kombinasi dengan fenomena Raynaud mereka memprediksi evolusi SSC. ACA terjadi hampir saling eksklusif dengan ATA. ACA berinteraksi dengan pembelahan sel (mitosis) dan terkait erat dengan sindrom CREST-. Mereka terjadi di total 28% dari pasien SSC.Kelompok ACA memiliki prognosis terbaik dari tiga dengan waktu terpanjang hidup kumulatif dan frekuensi terendah dari DSSC, keterlibatan paru dan penyakit ginjal [. 177 ]

Anti antibodi polimerase RNA (RNA A PA)

Sebuah PA RNA yang lagi makna yang sangat penting, mencerminkan prognosis terburuk. RNA polimerase subunit merupakan beberapa dari tiga enzim (Pol I, II, III), yang bertanggung jawab untuk biosintesis protein oleh ribosom. Sebuah PA RNA ditunjukkan dalam pola belang-belang nucleolar baik berbintik-bintik. Pasien dengan anti-antibodi RNAP III menunjukkan risiko terbesar dari DSSC, rata-rata kulit sickness skor tertinggi maksimum, waktu terpendek kelangsungan hidup kumulatif, dan kemungkinan terbesar keterlibatan ginjal dibandingkan dengan pasien di salah satu dari dua kelompok lainnya.Sub-kelompok serologis saling eksklusif SSC dapat berhubungan dengan proses penyakit penyebabnya berbeda atau alternatif, pola antibodi yang berbeda mungkin mencerminkan perbedaan dalam kerentanan pasien. [ 181 , 182 ]

Antibodi terhadap fibrillarin (U3RNP) (AFA) Fibrillarin merupakan protein 34 kD dasar terkait dengan U3RNP dan bertanggung jawab untuk pengolahan RNA periribosomal [. 183 ] AFA terjadi pada 7 - 9% dari pasien SSC, lebih sering di Afrika Amerika (56%). Mereka adalah signifikansi kecil. AFA dapat dideteksi di wilayah fibrillar dari inti oleh immunoelectronmicroscopy, dalam pola clumpy pewarnaan nucleolar oleh imunofluoresensi tidak langsung, atau paling andal, dengan immunoprecipitation dari ekstrak sel radiolabelled.AFA berhubungan dengan kulit difus dan keterlibatan organ multiple, hipertensi arteri paru, keterlibatan otot rangka, teleangiectasias dan onset penyakit dini. [ 183 ] Selain itu, subkelompok serologis kecil antibodi antinucleolar lainnya juga terjadi di SSC. Misalnya, antibodi anti-PM/Scl (4% sampai 11% di SSC) biasanya berhubungan dengan terbatas atau SSC SSC / tumpang tindih polymyositis, sclerodermatomyositis (70% dari SSC / PM tumpang tindih kasus) [. 184 ] PM-SCL antigen terdiri dari 11 sampai 16 polipeptida yang dua protein dari 75 dan 100 kD telah

diidentifikasi sebagai komponen antigenik utama. Anti PM-SCL antibodi muncul dalam pola nucleolar homogen dengan imunofluoresensi tidak langsung. Autoantibodies untuk PM-SCL mengikat daerah dengan homologi dengan sinyal lokalisasi nuklir ditemukan dalam protein tat HIV dan SV40 antigen T besar. Hal ini menunjukkan bahwa antigen virus, yang berbagi epitop dari tuan rumah, mungkin memulai suatu respon autoimun melalui mimikri molekul [. 179 ] Antibodi terhadap HIV protein dalam pasien HIVnegatif SSC dapat dijelaskan dengan cara ini [. 185 ] Mereka berhubungan dengan HLA DR3, A1, B8. Anti PM / SCL positif memiliki hasil yang menguntungkan dalam hal respon terhadap kortikosteroid atau terapi immunsuppressive serta kecacatan menurun karena kelemahan otot. Pasien tersebut memiliki prognosis yang baik. Anti PM / SCL antibodi memprediksi tidak ada keterlibatan visceral yang serius. Di sisi lain, antibodi anti-To/ThRNP (4%) diakui secara terbatas SSC,

hipotiroidisme, dan keterlibatan usus kecil [. 186 ] Untuk / Th mewakili RNA mitokondria bertanggung jawab atas pembelahan endoribonucleolytic RNA primer mitokondria yang terlibat dalam replikasi DNA mitokondria. Hal ini didistribusikan dalam komponen seluler yang berbeda seperti inti, nucleolus, sitoplasma, dan mitokondria dan protein yang berbeda juga. Ini menunjukkan pola nucleolar homogen. Anti-U1-RNP antibodi yang ditemukan di sekitar 6% dari pasien, sering dikaitkan dengan SSC / systemic lupus erythematosus (SLE) tumpang tindih sindrom atau penyakit campuran jaringan ikat (MCTD), arthritis, hipertensi arteri paru terisolasi, dan onset penyakit dini. [ 187 ] Anti Ro-antibodi (9%) adalah indikasi dari kursus penyakit yang sangat parah dan cepat progresif, termasuk gagal ginjal dan hipertensi paru. [ 188 ] Akhirnya, antibodi anti-Ku, anti-Jo1 (anti-histidyl tRNA sintetase-) dan antiPL7 (anti-treonyl-tRNA sintetase-) terjadi di sebagian kecil (5%) dari pasien SSC,

terutama mereka dengan SSC / polymyositis tumpang tindih sindrom. [ 188 ] Anti-Jo1, bila dikaitkan dengan dermatomyositis / polymyositis, fibrosis paru interstisial, arthritis dan fenomena Raynaud, yang disebut anti-sintetase sindrom. Jo1 merupakan keluarga dari 20 enzim, yang benar harus mengenali tRNA dan asam amino untuk mempertahankan kesetiaan terjemahan. Anti-agalactosyl IG antibodi terdeteksi di 52 dari 70 pasien SSC

(74%). Peningkatan kadar dikaitkan dengan kehadiran contracture dari falang, fibrosis paru dan dengan SSC lebih parah (menyebar ATA bentuk positif). [ 189 ] Spencer Green et al. menyelidiki kinerja uji ATA dan ACA di SSC dalam metaanalisis dari 479 artikel. [ 190 ] Tiga puluh dari mereka memenuhi kriteria inklusi. Mereka mengevaluasi sensitivitas ACA di 32% (57% di terbatas SSC) dan ATA di 34% (40% di DSSC). Tes baik itu positif 58%. Dalam hanya 3 pasien kedua antibodi yang hadir.Dalam penyakit jaringan ikat lainnya ACA terjadi pada 5% dan ATA dalam 2% dibandingkan dengan kontrol (<1%). Mereka menyimpulkan bahwa kedua antibodi yang sangat spesifik. Sebagai 40% dari pasien SSC cenderung memiliki antibodi tidak (ACA, ATA) ini, hasil negatif tidak mengecualikan diagnosis. Ketika

mempertimbangkan anti-RNA polimerase antibodi persentase pasien antibodi SSC negatif adalah hanya sekitar 20. Peran pathogenetic autoantibodies sebagian besar tidak diketahui. Meskipun beberapa autoantibodi SSC spesifik mampu menghambat fungsi selular dari autoantigens mereka mengakui in vitro, mereka tidak mungkin untuk memiliki akses ke lokasi intraseluler dari antigen in vivo. Di sisi lain, beberapa autoantibodies dapat mengenali antigen ekstraseluler atau mereka yang terpapar pada permukaan sel.Autoantibodies dapat terlibat dalam patogenesis penyakit.

Telah menunjukkan bahwa anti-endotel sel-antibodi, setelah mengikat sel-sel endotel vaskular, dapat menyebabkan aktivasi endotel, upregulation molekul adhesi sel, dan adhesi monosit konsekuen, mungkin melalui IL-1 autokrin efek dimediasi. Selain itu, EC-antibodi yang mampu meningkatkan sintesis dan pelepasan faktor koagulasi seperti faktor VIII dan thrombomodulin serta menginduksi apoptosis EC. [ 191 ] Secara keseluruhan anti-EC-antibodi dapat mempengaruhi microvessels lebih jelas daripada macrovessels. Prevalensi mereka di SSC adalah antara 28 dan 85%, sekitar 44% di SSC terbatas (lSSc) dan 84% di DSSC. Afinitas rendah anti-EC-antibodi mungkin menunjukkan epiphenomenon cedera vaskular, sedangkan antibodi afinitas tinggi agak patogen. Misalnya anti-EC-antibodi telah dikaitkan dengan keterlibatan vaskular, borok iskemik digital, dan alveolo-kapiler penurunan [. 192 , 193 ] Selain itu, mereka dapat memediasi sitotoksisitas EC oleh aktivasi komplemen langsung. Dalam antigen limfosit SSC tertentu manusia (HLA) alel terjadi pada peningkatan frekuensi, dengan perbedaan utama dalam berbagai kelompok etnis (lihat juga genetika). HLA-DR asosiasi sangat kuat ketika subset klinis dan / atau autoantibody didefinisikan subkelompok SSC dianggap, sehingga menjelaskan peningkatan

kerentanan untuk mengekspresikan gambaran klinis dari SSC dalam subkelompok tertentu (Tabel 7). [ 176 , 194 , 195 ] Selanjutnya, beberapa tanggapan autoimun mungkin disebabkan karena ketidakseimbangan linkage tertentu-alel DR dengan khususalel DQ. [ 196 ]

Akhirnya, hubungan antara anti-topo I positif silika terkait SSC (SI-SSC) dan HLA-A-DR3 alel telah ditunjukkan [. 197 ] Anti-topo I positif idiopatik SSC kasus dikaitkan dengan DR2 dan DR5 [ 198 ].Jelas mekanisme pathogenetic berbeda menyebabkan produksi antibodi anti-topo I dalam dua kelompok dan topo berbeda saya

berasal peptida disajikan oleh MHC II molekul kelas SI-SSC. Sel jenis mungkin berbeda dari antigen-presenting (APC) yang mengandung protease yang berbeda yang terlibat atau sebagai alternatif, diubah antigen-processing disebabkan oleh sitokin yang berasal makrofag setelah terekspos silika. Sebagai kesimpulan, di sini dijelaskan autoantibodies relatif penyakit tertentu untuk SSC. Meskipun mereka mungkin tidak secara langsung terlibat dalam patogenesis penyakit, mereka sangat dipercaya berhubungan dengan fenomena patologis penyakit tertentu dan karena itu prediktor berharga dari subtipe yang berbeda dari SSC. Tiga utama antibodi sangat penyakit tertentu. Namun demikian, sekitar 20% dari pasien SSC cenderung memiliki tidak hadir antibodi yang berarti bahwa hasil negatif tidak mengecualikan diagnosis SSC. Akibatnya, sekarang mungkin untuk mengidentifikasi lebih dari 80% dari pasien SSC oleh ketiga autoantibodi utama. Kedua hipotesis mimikri antigen-driven dan molekuler telah diusulkan untuk induksi ANA di SSC. Beberapa autoantibodi yang homolog dengan protein tertentu p30 gag mammalien retroviral [. 179 , 185 ] Autoantibodi penting untuk diagnosa awal jenis tertentu SSC dan inisiasi terapi yang tepat. Di masa depan, autoantibody pengujian may - setidaknya sebagian digunakan untuk menentukan aktivitas klinis dari penyakit dan memantau respons pasien terhadap terapi imunologi. Studi klinis yang diperlukan untuk menunjukkan apakah jalannya titer atau kelas immunglobulin dari autoantibodies berkorelasi dengan aktivitas penyakit.

Fibroblast Secara fisiologis, fibroblast kulit mensintesis matriks ekstraseluler kecil (ECM) karena pengaruh hambat berbagai dan negatif umpan balik melalui non-selular komponen matriks. Dengan sinyal aktivasi dari limfosit dan monosit, sel endotel dan

sifat fibroblast trombosit yang diubah baik secara langsung, melalui kontak sel, atau tidak langsung, melalui sitokin tertentu, seperti, IL-1 IL-2, IL-4 (proliferasi, sintesis kolagen) dan IL-6 (matrix Metallo-proteinase) [. 199 ] Interferons berpotensi menekan sintesis kolagen. Faktor mengaktifkan, PDGF dan TGF, juga dibebaskan dari trombosit. Pada akhirnya, fibroblas diaktifkan melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan, seperti IL-1, E prostaglandin, TGF & beta, jaringan faktor pertumbuhan ikat (CTGF), PDGF, dan IL-6, yang dapat melaksanakan self-aktivasi melalui loop autokrin. [ 200 , 201 ] Dengan cara ini ICAM-1 diekspresikan pada fibroblast, yang menambah adhesi dan retensi sel kekebalan dalam jaringan. [ 202 , 203 ] Sampai sekarang, tidak ada data yang menunjukkan apoptosis fibroblast pada lesi SSC atau dalam budaya. Ini sesuai dengan hasil pelaporan angka berubah dari fibroblas di SSC lesi dibandingkan dengan kulit yang sehat. [ 204 ] Oleh karena itu, peristiwa fibrosis di SSC akan karena aktivitas synthesic berubah dari protein matriks daripada jumlah sel berubah hadir di kulit .

Sitokin dan faktor pertumbuhan Beberapa sitokin dan faktor pertumbuhan, seperti IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL10, IL-13, TGF, PDGF, TNFa, interferon (IFN)- dan khususnya tinggi afinitas reseptor IL-2, juga dapat ditemukan meningkat dalam serum pasien SSC [. 205 , 206 , 207 ] Untuk batas tertentu mereka berkorelasi dengan tingkat keterlibatan organ dan aktivitas penyakit. IL-2 diproduksi oleh T-sel diaktifkan. IL-2 reseptor adalah gudang dari mereka, terutama pada tahap awal aktif SSC. Kolagen mempromosikan IL-2 produksi dan laminin menginduksi ekspresi IL-2 reseptor pada limfosit. Membran sel endotel peningkatan c-Fos ekspresi di T-sel, yang sendiri menginduksi IL-2 ekspresi. Hal ini

mungkin menjelaskan keberadaan diaktifkan T-sel dalam perivaskular menyusup kulit SSC. IL-4 mempromosikan T-sel adhesi EC, mempromosikan diferensiasi limfosit, dan merangsang proliferasi fibroblast dan sintesis matriks (ECM) ekstraseluler. Di SSC sera, IL-4 ini berkorelasi dengan tingkat fibrosis kulit. IL-4 menginduksi sel TH2, mengakibatkan rendahnya tingkat IFN- inhibitor, ampuh sintesis kolagen. Kurangnya dapat meningkatkan reaksi fibrosis. IL-6 diproduksi oleh berbagai sel di kulit dan meningkat pada serum pada persentase yang tinggi. IL-6 disintesis oleh fibroblast dan menginduksi produksi ECM, juga dalam loop autokrin. Akhirnya, ia mengatur afinitas tinggi IL-2R dalam budaya limfosit, kemungkinan besar mengatur efek IL-2 pada aktivasi kekebalan pada SSC [. 201 ,208 ] TGF jelas mengaktifkan fibroblast untuk menghasilkan peningkatan jumlah komponen ECM seperti kolagen I, III, V dan VII, dan fibronektin. [ 200 ] Dalam budaya fibroblast manusia, TGF 1menginduksi ekspresi sendiri. Pada kulit yang terlibat dan tidak terlibat, TGF 1, terdeteksi oleh beberapa penulis dengan hibridisasi in situ dan pewarnaan imunohistokimia. Kehadiran TGF 1 sebelum terjadinya fibrosis

menunjukkan keterlibatan awal faktor ini dalam patogenesis SSC. [ 209 ] Hal ini menunjukkan bahwa TFG1 meningkatkan aktivitas promotor dan kolagen tipe I mRNA dan sintesis protein dalam fibroblas. [ 210 , 211 ] Selain itu, TNFa, IL-1 dan IFN- memodulasi ekspresi gen kolagen I, sebagian oleh pengaruh mereka pada faktor-faktor transkripsi yang bekerja pada kolagen elemen gen I regulasi.TGF 2 ditunjukkan comelokalisasi dengan kolagen tipe I ditingkatkan ekspresi gen dalam perivaskular menyusup kulit SSC. TGF adalah inducer hanya dikenal dari pertumbuhan jaringan ikat faktor (CTGF).CTGF ekspresi gen dan sclerosis kulit berkorelasi di SSC [. 212 ]

Bertentangan dengan hasil dengan fibroblast normal, TGF 1 tidak upregulate inhibitor jaringan metaloproteinase 1 (TIMP-1) di fibroblas SSC dengan sekresi spontan sudah tinggi dari TIMP-1; disarankan menjadi faktor pertumbuhan autokrin di SSC [. 213 ] CTGF adalah mediator potensial dalam hal pemeliharaan fenotip fibrosis dari fibroblas. Selain mempromosikan stimulasi mitogenik, CTGF bertindak chemotactically pada fibroblast dan menginduksi sintesis protein matriks ekstraseluler. Selain itu, ia mampu menginduksi fibrosis pada tikus setelah injeksi subkutan. [ 214 ] CTGF pameran permanen overekspresi mRNA pada lesi fibrosis kulit SSC dan fibroblast terisolasi, menunjukkan keterlibatannya dalam patogenesis SSC. [ 215 ] CTGF mempertahankan fibrosis, sebagai ekspresi peningkatan basal yang tidak dapat dihambat secara in vitro [. 216 ] Pengaruhnya pada elemen responsif dalam promotor kolagen

ditunjukkan. Bertentangan dengan TGF ekspresi mRNA CTGF lebih tinggi dalam tahap fibrosis daripada di satu inflamasi. [ 212 , 217 ] PDGF bertindak sebagai mitogen yang kuat untuk fibroblas.Seperti SSC fibroblast yang sebelumnya terkena PDGF tinggi in vivo, mereka kurang menanggapi untuk PDGF in vitro bila dibandingkan dengan fibroblas normal. Sekali lagi, PDGF dan -reseptor subunit yang imunohistokimia terletak di infiltrat inflamasi perivaskular kulit SSC, tapi tidak dalam kulit yang sehat. Dalam TGF vitro selektif meningkatkan ekspresi subunit -reseptor pada fibroblast SSC dan inkubasi berikutnya dengan PDGF AA jelas meningkatkan proliferasi jenis ini "klonal dipilih" fibroblast di SSC. Selain itu, c-myc dan c-MYB ekspresi mRNA protoonkogen meningkat pada fibroblast intralesi, sebagaimana telah ditunjukkan dalam diaktifkan T-sel dari SSC. [ 218 ]

Matrix protein metabolisme

Di SSC, deposito berlimpah kolagen tipe I ditemukan di daerah perivaskular dari dermis dan di perbatasan antara dermis dan subcutis, seperti yang ditunjukkan oleh imunohistokimia dan hibridisasi in situ (menggunakan 1 chain-spesifik cDNA). Selain itu, kolagen tipe III, V, VI, VII, fibronektin dan tenascin juga diekspresikan dalam kulit. [ 219 ,220 , 221 ] tenascin dapat menghambat perlekatan dan penyebaran

fibroblas. Glukosaminoglikan dan decorin, yang juga telah ditemukan di kulit, dapat berfungsi sebagai reseptor sitokin dan modulator diameter serat kolagen. Dengan demikian, diubah dermatan proteoglikan sulfat dapat mempengaruhi organisasi serat matriks di SSC [. 222 ekspresi kolagenase] Selain itu, penurunan adalah karakteristik dari fibroblas SSC kebanyakan. Kedua ekspresi kolagenase meningkatkan sintesis kolagen dan penurunan dapat mengakibatkan akumulasi yang berlebihan dari kolagen, yang menunjukkan bahwa keseimbangan antara proses-proses sintesis dan merendahkan sangat penting dan mungkin dimodulasi oleh TIMP-1 ekspresi. [ 223 ] Baru-baru ini, hal itu menunjukkan bahwa TIMP-1 peningkatan kadar pada pasien SSC mendukung hipotesis bahwa akumulasi matriks terjadi di SSC setidaknya sebagian karena degradasi menurun. Selain itu, peningkatan TIMP-level pada tahap awal SSC menjelaskan kursus progresif awal fibrosis dermal. [ 224 ] Secara keseluruhan jaringan akumulasi matriks mungkin karena inhibitor meningkat daripada metaloproteinase menurun.

Fibrogenic fenotipe Salah satu fenomena yang paling menarik dalam patofisiologi SSC adalah masih adanya fenotipe fibrogenic. Di situ serta fibroblas vitro dengan kapasitas yang berbeda untuk sintesis protein matriks ekstraselular dapat ditemukan, menunjukkan

heterogenicity dari fibroblas di SSC. Heterogenitas dalam ekspresi gen di SSC tidak

terbatas pada kolagen. Baru-baru ini telah menunjukkan bahwa protease nexin1 (PN-1) yang diekspresikan dalam SSC. Hal ini mungkin memainkan peran dalam transkripsi gen kolagen meningkat. [225 ] Le Roy ditandai kolagen disebut tinggi-produsen fibroblas terisolasi dari dermis retikuler mendalam pasien pada tahap awal SSC [.226 ] ini ekspresi gen diubah mungkin disebabkan menyalakan sinyal autokrin dalam fibroblas, yang, sekali diaktifkan, merangsang umpan balik terus menerus. Atau, subpopulasi tertentu fibroblas dapat dipilih dengan properti preferensial proliferasi dan sintesis matriks protein in vivo. [ 227 ] Di sisi lain, fibroblas dari kulit tidak terpengaruh tidak menunjukkan produksi matriks berlebihan, yang menunjukkan bahwa cacat fibroblast dasar tidak tidak ada [. 228 ] Menariknya, sifat-sifat yang berbeda dipelihara ex vivo selama beberapa generasi di bawah kondisi laboratorium kultur. Fenomena ini ditemukan secara in vitro dapat dijelaskan baik oleh seleksi klonal fibroblast in vivo, dengan seleksi klonal selama perkembangan dari biopsi atau oleh pengaruh kondisi budaya buatan. Baru terisolasi SSC fibroblast secara signifikan dan selektif sensitif terhadap paparan PDGF dan kekurangan faktor turunan serum [. 229 ] Oleh karena itu diusulkan agar SSC fibroblast dapat menghasilkan faktor pertumbuhan autokrin mereka sendiri. [ 230 ] Ketika fibroblast yang dibudidayakan dalam 3-dimensi gel kolagen, mereka mengubah morfologi mereka ke dalam bentuk bipolar memanjang dengan filopodia karena interaksi dengan ECM, dan mereka mengontrak gel ke dalam matriks jaringan ikat padat. Akibatnya, fungsi fibroblast yang diubah (sintesis protein dan, khususnya, sintesis kolagen pada tingkat protein dan mRNA). Kontraksi Gel dimediasi melalui subunit 2 1 dan integrin. Di SSC baris fibroblast beberapa tidak menunjukkan downregulation sintesis kolagen, terutama ketika mereka mempertahankan stabilitas mRNA meningkat [. 231 , 232 ] Akhirnya, (2 subunit integrin kurang diekspresikan

dalam fibroblas SSC, menunjukkan gangguan umpan balik antara ECM dan fibroblast , yang tidak dapat menyesuaikan sintesis kolagen mereka dengan jumlah molekul ECM sekitarnya [. 233 ] Di sisi lain, integrin 2 produksi oleh stimulasi TGF tidak terganggu pada fibroblas SSC. [ 234 ] Tidak ada perubahan signifikan dalam 1 ekspresi integrin bisa diamati Selain itu, fibroblast kerentanan diubah untuk apoptosis mungkin memainkan peran dalam patogenesis kelainan fibroblast.. demikian, SSC fibroblas lebih resisten terhadap Fas-mediated apoptosis dibandingkan fibroblast normal. [ 235 ] Sementara TGF 1 dapat menginduksi resistensi tersebut dalam fibroblas yang normal , ada peningkatan TGF 1reseptor pada fibroblast SSC. [ 236 ] Dengan demikian, TGF dapat mengubah sensitivitas fibroblast untuk apoptosis dan memiliki efek jangka panjang pada sintesis kolagen. Selain itu, endotelin-1, diekspresikan dalam fibroblas SSC melindungi dari c-myc apoptosis bergantung [ 237 , 238 ] Akhirnya, hipoksia juga dapat memilih untuk sel resisten apoptosis dengan menginduksi apoptosis di c-myc sel overexpressing. [. 235 ] Sekarang jelas bahwa kelebihan persisten kolagen bertanggung jawab atas sifat progresif fibrosis jaringan di SSC. Upregulation ekspresi gen kolagen pada fibroblast SSC tampaknya menjadi acara penting dalam proses ini, mencerminkan perubahan mendasar dalam kontrol regulasi ekspresi gen pada fibroblast SSC [. 239 ] Trans-acting nuklir faktor yang mengikat cis-elemen akting di enhancer (intronic) dan promotor daerah gen memodulasi basal dan merangkaikannya aktivitas transkripsi gen kolagen [. 239 ] Mengenai regulasi sintesis kolagen, ada beberapa kandidat untuk menghambat proses fibrosis, seperti antibodi terhadap TGF [ 240 ] atau inhibitor lysylhydroxylase, yang berinteraksi dengan cross-link antara pembentukan rantai kolagen. Pendekatan yang paling menarik mungkin inhibisi langsung dari faktor transkripsi oleh

oligonukleotida antisense, yang berinteraksi dengan unsur-unsur DNA tertentu yang mengontrol aktivitas gen tersebut dalam fibroblas. Fibroblast mengalami regangan mekanik berkembang biak, memanjang, dan menjadi bipolar dan berorientasi sepanjang bidang gaya. [ 241 ] serat aksi Tokoh stres berkembang di dalam sel seperti pada myofibroblasts. Ini fibroblast khusus telah ditemukan lebih di kulit SSC dan diperlukan untuk generasi berlaku di kisi mekanis menekankan [. 242 ] Mereka dicirikan sebagai "sintetik" fenotipe:. sintesis kolagen diinduksi, sedangkan dari metaloproteinase yang ditekan [ 241 ] stres mekanik juga mengatur ekspresi sitokin seperti TGF 1,-3 dan CTGF yang sebelumnya telah ditunjukkan untuk memainkan peran penting dalam pengembangan fibrosis.

Model SSC Beberapa model binatang dapat membantu untuk lebih memahami patogenesis SSC, meskipun ada perbedaan yang jelas dalam gambaran klinis. Salah satu model yang paling penting dalam hidup manusia adalah bentuk lingkungan diinduksi SSC, seperti silika-induced SSC, yang tidak dapat dibedakan dari idiopatik SSC oleh klinis atau laboratorium fitur. [ 111 ] Model hewan Induced termasuk GVHD, bleomycin-diinduksi fibrosis, suntikan glukosaminoglikan dari urin SSC pasien, dan fibrosis akibat paparan pelarut organik. Model keturunan adalah SSC burung dari ayam UCD200 dan mouse kulit kencang 1 dan 2. Antara model-model, mouse kulit-2 ketat tampaknya menjadi model yang paling menjanjikan karena menunjukkan, pada saat yang sama, kolagen sintesis ditingkatkan dan deposisi serta infiltrasi sel darah mononuklear dalam dermis. [ 243 ]

Faktor-faktor lingkungan

Faktor lingkungan menginduksi SSC-seperti penyakit [. 197 ] Beberapa laporan menggambarkan senyawa kimia dalam lingkungan kita dan kemampuan mereka untuk menginduksi SSC-seperti penyakit setelah terpapar [ 244 , 245 , 246 ] (Tabel 8). Zat ini dapat menyebabkan SSC-seperti penyakit yang dapat dibedakan dari SSC dengan fitur berikut: [ 244 , 245 ]

Jenis manifestasi kulit, acrosclerosis khususnya, morfea dibatasi dan umum, nodul fibrosis, kontraktur sendi.

Akibat kerusakan beracun dari, ginjal sistem hati, saraf dan otot, angiosarcoma dari hati visceral keterlibatan.

Laboratorium temuan trombositopenia parsial, dan tidak adanya autoantibodi. Penghentian atau reversibilitas dari proses penyakit setelah penghentian awal paparan. Tabel 8. Lingkungan zat merangsang skleroderma seperti penyakit dan eksposur mereka Zat Senyawa kimia Plastik (Vinil epoxy resin) Pelarut Pekerja (Chlorinated) alifatik dan pembersih hidrokarbon aromatik pompa Pekerja di bidang pertanian, Pestisida kebun, industri kimia, pasien kering, petugas di industri kimia (monomer) klorida Pembersih klorida Pekerja konstruksi reaktor vinil Pencahayaan

(iatrogen, pelecehan) Obat-obatan Bleomycin pentazocine Pasien ethoxisuximide penicillamine Lain Pasien Parafin (silikon *) pembesaran) anilin minyak rapeseed terkontaminasi, minyak konsumen salad (minyak sindrom beracun), L-tryptophan Bahan galian Penambang, pengecoran (payudara *

pekerja / mandor, penambang Silika batu, sandblaster, pemahat

batu pasir, penggiling kaca, cor polishe rs, mekanik gigi

Hidrokarbon diklorinasi dapat menyebabkan penyakit sistemik, namun hidrokarbon aromatik yang terkait dengan fibrosis lokal terbatas pada bidang kontak langsung [. 247 ] lain zat-zat seperti bis (4-amino-3-methylcyclo-heksil)-methan, bleomycin, pentazocin, dan 5-hidroksi-triptofan dan carbidopa, tidak dibahas di sini. Tryptophan, digunakan

untuk insomnia dan depresi, dapat memicu fasciitis eosinofilik mirip dengan Shulman syndrome atau sindrom eosinofilia myalgia, karena kontaminan sintetis. [ 248 , 249 ] Pada awal 1980-an sindrom minyak beracun yang disebabkan oleh minyak biji perkosaan terkontaminasi dengan anilin derivatif, menarik banyak perhatian ketika lebih dari 300 dari 20.000 orang yang terkena meninggal dunia. [ 250 ] Berbeda dengan zat lingkungan lainnya, silika mampu menginduksi bentuk SSCseperti penyakit dibedakan dari idiopatik SSC [. 251 ,252 , 253 ] Data klinis dan laboratorium menunjukkan bahwa penanda umum idiopatik SSC juga hadir dalam silika diinduksi SSC. Karena hal ini, dan bersama-sama dengan patofisiologi yang sama, silika harus diterima sebagai penginduksi dari SSC. Ini sesuai dengan Rodnan et al, Rustin et al.., Dan Gabay dan Kahn [. 251 , 254 , 255 ] Data eksperimental kami mengenai paparan dari berbagai kultur sel seperti makrofag / monosit, sel endotel, dan fibroblast untuk mendukung silika hipotesis bahwa silika aktivasi sel dimediasi dapat memainkan peran dalam patogenesis SSC. [ 197 ] Namun, waktu pemaparan yang lama diperlukan untuk timbulnya silika diinduksi SSC dan fakta bahwa tidak semua orang yang terkena mengembangkan kedua silicosis dan SSC menunjukkan bahwa silika saja tidak menyebabkan SSC. Perkembangan SSC pada seorang individu terpapar silika akan tergantung tidak hanya pada panjang paparan tetapi juga pada latar belakang genetik individu host (lihat juga genetika, autoantibodi). Selain itu, eksaserbasi SSC atau bahkan onset baru kasus SSC telah diamati setelah X-ray pengobatan dalam bentuk umum. [ 256 ]

Trauma Pada tahun 1996, lima kasus SSC yang terjadi tak lama setelah episode trauma fisik yang dijelaskan [. 257 ] Selain itu, aktivitas fisik dilaporkan sebagai faktor pengendapan

yang mungkin di kedua fasciitis eosinofilik dewasa dan anak. [ 258 , 259 ] Pada tahun 1996, Vancheeswaran et al. melihat hubungan yang signifikan antara trauma dan anak SSC. [ 260 ] Trauma telah dikaitkan dengan skleroderma linier, yang sering terjadi di tempat yang sama dengan trauma dalam waktu 6 bulan [. 261 , 262 ] Pertanyaan apakah trauma benar-benar menyebabkan penyakit atau hanya kebetulan memiliki implikasi hukum utama. Hipotesis yang paling mungkin adalah bahwa trauma fisik dan / atau stres emosional dapat mengaktifkan subklinis atau memperburuk penyakit yang sudah ada sebelumnya. Pengamatan ANA, antibodi anticentromere, dan pola tertentu HLA nikmat hipotesis ini. [ 263 ]

Pengobatan SSC SSC ditandai dengan berbagai fitur klinis dan kehidupan jangka panjang mengancam saja. Terapi harus direncanakan secara individual karena pengetahuan memadai titik di mana tindakan terapi yang tepat dan kesulitan memperoleh pengukuran objektif dari hasil pengobatan.Selain rekomendasi dasar, kegiatan physiotherapeutic dan bimbingan psikologis yang kompeten adalah penting. Terapi ini diarahkan pada 3 kompartemen patogen.

vaskular sistem sistem kekebalan tubuh (radang, immunmodulation, autoimunitas) fibros Sebuah sikap kritis terhadap terapi dan banyak kesabaran serta empati psikologis penting untuk bimbingan sukses pasien, karena sangat sering hasil pengobatan hanya dapat terlihat setelah beberapa bulan. Dalam SSC adalah penyakit langka dengan kronis, dan kadang-kadang juga membatasi diri saja, dengan berbagai kemungkinan patologi organ internal dan berbagai

tahap penyakit. Untuk menambah kebingungan untuk evaluasi hasil pengobatan, sebagian besar percobaan diterbitkan memiliki beberapa pasien terdaftar. Kurangnya multicenter besar dirancang dengan baik, (multinasional), double-blind, plasebo terkontrol dan uji coba meninggalkan celah besar dalam upaya kita untuk mengevaluasi terapi yang disarankan saat ini, lebih-lebih sebagai perbaikan alam dan mengacaukan regresi spontan gambar. Langkah-langkah tujuan, seperti nilai kulit yang mengevaluasi ketebalan kulit di berbagai lokasi, harus distandarisasi untuk memungkinkan perbandingan yang akurat. Pengukuran lain yang berkaitan dengan tanda-tanda peradangan dan autoimunitas atau fungsi organ juga diperlukan untuk mengevaluasi perawatan memadai. Oleh karena itu uji klinis di SSC harus (semi) kuantitatif mendefinisikan aktivitas penyakit, tahap tertentu dari penyakit, motilitas sendi dan tingkat keterlibatan organ internal yang diterbitkan baru-baru ini oleh Medsger et al [. 264 ] Mereka mengembangkan skala penilaian keparahan dari 0 (tidak ada keterlibatan didokumentasikan ) sampai 4 (penyakit endstage) untuk 9 sistem organ yang berpotensi terkena dampak dan diuji pada pasien 579 SSC [. 265 ] Selain itu, mereka divalidasi skala ini dengan menggunakan sebuah kelompok independen dari 680 pasien SSC dan mencapai kesepakatan internasional. Skala keparahan akan membantu dalam desain dan pelaksanaan uji klinis dan berfungsi sebagai kerangka kerja untuk mengembangkan indeks penyakit SSC [. 265 ] Pada tahun 1995, Kelompok Studi Eropa Scleroderma memulai satu multicenter studi tahun prospektif untuk alasan ini. 290 pasien berturut-turut direkrut oleh 19 pusat penelitian yang berbeda di negara yang berbeda: 173 dengan terbatas dan 117 dengan SSC difus. Gelar tinggi variabilitas dalam fitur epidemiologis dan klinis muncul, menunjukkan kebutuhan untuk menyusun prosedur standar untuk pengelolaan pasien dengan SSC [. 266 ] Untuk alasan ini, tiga terpisah 10-point indeks aktivitas penyakit

dibangun: satu untuk pasien dengan SSC difus, yang kedua untuk pasien dengan terbatas SSC dan ketiga untuk semua pasien dengan SSC. Parameter tersebut diturunkan menjadi layak, indeks awal dapat diandalkan dan valid untuk menentukan aktivitas penyakit di SSC. [ 266 ]

Dasar rekomendasi Pendidikan menyeluruh dan Konseling diperlukan untuk mencapai kepatuhan yang baik.

Makanan dengan mudah kunyah dan swallowable protein tinggi dan kandungan vitamin yang dianjurkan. Nikotin harus dihilangkan karena efek vasoconstrictory nya.

"Jaga tubuh hangat" dengan pakaian pelindung seperti celana hangat, sarung tangan, kaus kaki dan sepatu, khususnya sebelum paparan dingin selama musim dingin dingin. Tangan dan jari-jari tetap hangat dengan cara refleks tulang belakang karena vasodilatasi dan keringat. Pemanasan dari tangan selama lima menit setiap empat jam dalam bak air hangat menyebabkan perbaikan klinis yang signifikan dari fenomena Raynaud. [ 267 ]

Fisioterapi

merupakan

bagian

yang

sangat

penting

dari

manajemen

yang

mendukung. Penerapan kehangatan seperti kompres hangat, mandi, parafin panas atau inframerah Sebuah iradiasi seluruh tubuh (800-1400 nm selama 30 menit.), Tampaknya sangat membantu. [ 268 ] Hal yang sama berlaku untuk drainase getah bening, di bawah air pijat dan pijat jaringan ikat, tetapi juga untuk latihan aktif, setidaknya untuk menghentikan perkembangan kekakuan.

Sklerotik kering dan kulit atrofi dapat dilumasi oleh krim dan salep.

Dalam beberapa kasus paparan zat berbahaya lingkungan seperti silika, ethylens terklorinasi, pelarut, monomer dari plastik atau obat-obatan tertentu yang harus dihilangkan untuk menghentikan efeknya patogenesis progresif [. 247 ]

Psikologis bimbingan Mengatur konsultasi pasien dengan psikoterapis terampil sangat penting. Hal ini menciptakan kepercayaan diri, meningkatkan kepatuhan, dan membantu pasien dalam kemampuan mereka untuk mempertahankan kualitas kehidupan yang nyaman. Selain itu, pengaruh positif dari pelatihan autogenik dapat ditunjukkan oleh kriteria berikut dalam fenomena Raynaud:. Pengurangan jumlah serangan dan peningkatan suhu kulit, meskipun tingkat darah yang meningkat dari neuropeptida tidak dapat diubah [ 269 ] Relaksasi hipnosis dapat direkomendasikan sebagai terapi pelengkap tambahan SSC. Pertukaran pengalaman dan Konseling sangat membantu dalam kelompok swadaya. Karya mereka harus secara aktif didukung oleh dermatologists. [ 270 ] SSC adalah non dapat disembuhkan, namun dapat diobati, meskipun terapi umumnya bergerak perlahan.

Vascular pengobatan Zat vasoaktif digunakan untuk menginduksi vasodilatasi, menormalkan fungsi trombosit, dan akhirnya, untuk meningkatkan fibrinolisis. Upregulation mendalam 2adenergic reseptor bertanggung jawab atas otot normal halus dan episode berulang dari iskemia-reperfusi dan hipoksia jaringan dengan disfungsi sel endotel telah diusulkan sebagai target terapi. [ 271 ]

Prostasiklin-analog zat

Prostasiklin (PgI2) dan analog nya (Iloprost) menengahi vasodilatasi, menghambat agregasi platelet, produksi dan adhesi granulosit ke sel endotel. Selain itu, mereka meningkatkan fibrinolisis dan mengerahkan efek sitoprotektif pada sel

endotel. Akhirnya, mereka memediasi pembentukan molekul vasodilatory, seperti faktor relaksasi sel endotel tergantung (EDRF), dan menghambat produksi radikal bebas oksigen. Selain efek vaskular, prostacyclins diperkirakan mengatur respons kekebalan tubuh, pembentukan pengaruh jaringan fibrosa dan memodulasi deformitas sel darah merah. Setelah infus intravena selama 5 sampai 10 hari fungsi pembuluh darah meningkat selama beberapa minggu. Semua bersama-sama ada lima uji coba IV Iloprost dibandingkan dengan plasebo dalam fenomena SSC terkait Raynaud. [ 272 , 273 ] Terapi ini dapat dilanjutkan dengan interval selama musim dingin. Dosis intravena awal meningkat dari 0,5 ng / kg / min. sampai 2 ng / kg / min. Terapi ini dipromosikan penyembuhan ulserasi ujung jari iskemik [. 274 , 275 ] Dalam pengalaman kita sendiri tingkat serum s ICAM-1, VCAM-1 s dan larut Eselectin awalnya tinggi dan secara signifikan berkurang setelah 5 hari dari infus Iloprost. [ 276 ] Pengukuran konsentrasi serum VEGF dan endotelin-1 mengungkapkan penurunan tingkat setelah terapi, juga. Hasil ini menunjukkan bahwa manfaat terkenal klinis infus Iloprost pada fenomena Raynaud adalah serologis terdeteksi oleh pengurangan kadar serum endotelin-terkait molekul adhesi, sitokin dan faktor pertumbuhan mencerminkan peningkatan fungsi endotel. Sakit kepala, flushing, muntah, sakit perut, kelelahan, dan air retensi harus dipertimbangkan karena ini adalah efek samping yang umum. Aplikasi intravena atau penghirupan terus menerus Iloprost atau epoprostenol efektif dalam hipertensi terkait SSC paru [. 277 , 278 ] Iloprost Aerosolic mungkin berpotensi berguna sebagai

pengobatan untuk sindrom CREST terkait hipertensi paru. Namun, pasien harus hati-hati dipilih [. 279 ] 100 mg / d aerosolic Iloprost meningkatkan kualitas hidup di semua 5 pasien, penurunan kelas NYHA fungsional, dan meningkatkan jarak berjalan dalam waktu 6 menit. Aplikasi Oral Iloprost (50 mg dua kali sehari) mengecewakan [.280 ] natrium Beraprost, lain analog prostasiklin lisan menunjukkan kecenderungan penurunan borok digital dalam percobaan double-blind multicenter plasebo terkontrol selama 6-12 bulan. [ 281 ] Laporan anekdotal menunjukkan bahwa fibrosis kulit Iloprost meningkat dengan memblokir TGF-diinduksi sintesis kolagen oleh fibroblas [. 282 , 283 ]

Calcium channel blocker Calcium channel blockers menghambat penyerapan kalsium intraseluler dan akibatnya kontraksi sel otot polos di dinding pembuluh, dimediasi oleh protein kinase tergantung kalsium. Tiga dosis 10 mg nifedipin atau nicardipin, yang diberikannya efek samping kurang dari nifedipin, dapat mengurangi frekuensi dan keparahan serangan Raynaud, untuk meningkatkan aliran darah digital, dan untuk menghambat pembentukan ulcerations jari baru seperti yang ditunjukkan pada double-blind penelitian setelah 6 minggu [ 284 , 285 ]. Selain itu, ada juga telah menunjukkan efek agregasi platelet. The perfusi miokard berkurang karena keterlibatan jantung primer atau sekunder dapat diperbaiki dengan nifedipin. Khas efek samping harus dipertimbangkan: hipotensi, sakit kepala, siram, takikardia, dan muntah.

Inhibitor enzim angiotensin converting (ACE)

ACE-inhibitor, captopril, (75-150 mg per hari secara oral) diberikannya efek protektif pada ginjal dan menurunkan tekanan darah.Pada pasien yang menderita hipertensi nephrogenic dan keterlibatan ginjal itu efektif dan membantu untuk memperpanjang interval sampai transplantasi ginjal menjadi perlu, dan bahkan dapat mencegah gagal ginjal atau memfasilitasi penarikan pasien 'dari dialisis kronis. [ 286 ] The drastis mengurangi sintasan 16% dalam tahun pertama secara signifikan meningkat kaptopril menjadi sekitar 55% pada pasien SSC menderita penyakit ginjal. [ 286 ] Tingkat plasma meningkat renin dikurangi dengan kaptopril dan tidak langsung tingkat bradikinin dan prostaglandin meningkat, menyebabkan peningkatan perfusi ginjal . Selain itu, penyembuhan ulcerations jari dipercepat dan frekuensi dan keparahan serangan Raynaud secara positif dipengaruhi. [ 287 ] Sebagai efek samping, keluhan gastrointestinal, depresi sumsum tulang (leukopenia), dan disregulasi hipotensi harus dipertimbangkan.

-receptor blockers Obat ini termasuk reserpin, prazosin, phenoxybenzamin dan metildopa bertindak dengan memblokir vasokonstriksi sympathic.Mereka dapat meningkatkan fenomena Raynaud hanya dalam dosis yang lebih tinggi, sehingga ortostatik efek samping yang sering diamati, membatasi penerapan obat-obatan. [ 288 ]

Pentoxyphyllin Pentoxyphyllin mampu mengurangi jumlah nekrosis gigitan tikus dan

meningkatkan sirkulasi darah perifer. [ 289 ] Di sisi lain, frekuensi dan keparahan dari fenomena Raynaud tetap tidak berubah oleh pentoxyphyllin. Sifat lain dari pentoxyphyllin, bagaimanapun, sangat menarik:

tertentu imunomodulator efek (penghambatan TFN- produksi) penghambatan sintesis kolagen, fibronektin dan glikosaminoglikan [ 290 ] peningkatan sintesis dan aktivitas kolagenase

Molekul rendah dekstran Senyawa ini digunakan sebagai infus menghambat agregasi platelet dan meningkatkan aktivitas fibrinolitik dalam plasma. [ 291 ] Sebagai efek samping yang serius, reaksi anafilaksis akibat pembentukan antibodi Immunoglobulin G harus dipertimbangkan.

Stanozolol Di SSC pasien dengan aktivitas fibrinolitik berkurang dalam aplikasi serum stanozolol, urokinase, atau aktivator plasminogen jaringan rekombinan bisa

dicoba. Efikasi menduduki peringkat yang relatif rendah. [ 292 , 293 , 294 , 295 ]

Kalsitonin Hormon ini memberikan efek vasoaktif sebesar peluncuran produk degradasi prostasiklin yang stabil (6 ketoprostaglandin F1 alpha) [. 296] Setelah 10 hari dari infus dari 100 IU per hari, 89% dari pasien SSC melaporkan peningkatan jangka panjang sirkulasi darah dan acral Raynaud serangan. Demikian pula efek positif terlihat setelah aplikasi kalsitonin gen-terkait-peptida.

Endotelin-1 (ET-1) antagonis reseptor Penggunaan antagonis ET-1 di SSC adalah ide yang menarik, karena dapat bertindak tidak hanya sebagai vasodilator, tetapi juga dapat mengurangi aksi pro-fibrosis

dari ET-1 [. 297 ] bosentan (Roche Holding AG) sedang diuji sebagai antagonis reseptor ET-1 dalam pengobatan bentuk primer dan sekunder dari hipertensi pulmonal. [ 298]

Nitrat oksida (NO) Meskipun bukti peningkatan produksi NO di SSC juga ada bukti cedera pada endotel, downregulation dari NOS endotel, dan cacat produksi NO [. 299 ] Upaya untuk meningkatkan aliran darah dengan pemberian substrat untuk NO, L-arginin, secara signifikan penurunan fenomena laboratorium dimasukan Raynaud di SSC pasien tetapi tidak mengubah tanggapan pembuluh darah terhadap nitroprusside asetilkolin atau natrium [. 300 ] Selain itu, gel NO-menghasilkan dioleskan meningkatkan aliran darah di kulit yang diukur dengan photoplethysmography. [ 301 ] Terhisap NO memungkinkan selektif vasodilatasi paru dan pengurangan tekanan arteri paru [. 301 ] Studi terapi inhalasi dengan NO dan prostacyclins (Iloprost) sedang berlangsung.

Penghambat angiotensin II Angiotensin II adalah hormon profibrotic. Ini menginduksi angiotensin II reseptor tipe I (AT1) pada fibroblast dan juga menginduksi sintesis TGF 1 dan jaringan ikat ekstraseluler. [ 302 , 303] Studi dengan inhibitor angiotensin II untuk mengurangi fibrosis di SSC belum dilakukan belum. Selain itu, reseptor AT1 antagonis, losartan, mengurangi tingkat plasma TGF 1 di nefropati allograft kronis dan mengurangi fibrosis jantung dan radiasi fibrosis paru-paru pada hewan model. [ 304 ] Ketika

membandingkan losartan dengan nifedipin, losartan menyebabkan penurunan lebih besar pada keparahan fenomena Raynaud dan pro-kolagen tipe I N-terminal propeptide [. 305 ] Akhirnya, hasil dari negara renin tinggi Krisis ginjal SSC telah membaik.

Antioksidan Fenomena Raynaud juga terjadi pada organ-organ internal yang terlibat dalam SSC menyebabkan hipoperfusi dan iskemia dengan produksi oksigen radikal bebas dan lainnya reaktif spesies [. 306 ] SSC autoantigens rentan terhadap fragmentasi oleh stres oksidatif, sehingga berpotensi mempromosikan proses autoimun di SSC. [ 307 ] Tingkat abnormal stres oksidatif dan kekurangan antioksidan diet dilaporkan di SSC [. 308 , 309 ] administrasi intravena superoksida dismutase menghambat fibrosis pada hewan model. [ 310 ] The Probucol antioksidan diberikan efek yang menguntungkan dalam pengobatan fenomena Raynaud dalam SSC [. 311 ] The antioksidan tiol yang mengandung kuat, N-Acetylcysteine, diberikan kepada 22 pasien dengan SSC dalam 1 tahun, paralel, studi double-blind, placebo-controlled calon [. 312 ] Kebanyakan parameter tetap tidak berubah, namun , kebanyakan pasien milik tahap akhir dari SSC. Selain itu, N-acetylcysteine diterapkan dalam percobaan, klinis multicenter terbuka selama 11 minggu sebagai infus intravena selama 5 hari dimulai dengan dosis 2 pemuatan h dari 150 mg / kg, kemudian disesuaikan menjadi 15 mg / kg / jam. Dua puluh dua pasien menyelesaikan infus 5 hari dan 20 dari mereka posttreatment tindak lanjut. Frekuensi dan tingkat keparahan serangan Raynaud secara signifikan berkurang, yang sama juga berlaku untuk ulserasi. Tes Tantangan dingin berarti waktu pemulihan menurun sekitar 70% antara awal pengobatan dan hari 12 dan 61. [ 313 ] Ini data awal mendukung hipotesis bahwa N-acetylcysteine dapat memperbaiki kerusakan yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif.

Immune modulasi Pada tahap awal infiltrasi sel-sel inflamasi SSC dan kekebalan, seperti neutrofil dan / atau eosinofil, dalam ruang alveolar paru-paru, monosit, T-limfosit, dan sel mast pada

kulit lesi dan keterlibatan sendi dan otot gambaran klinis yang menonjol penyakit. Tradisional anti-inflamasi seperti non-steroid anti-inflammatory drugs atau kortikosteroid hanya memberikan sedikit manfaat.

Kortikosteroid Prednisolone (awalnya: 40-100 mg / d, dosis pemeliharaan: 10-15 mg / d) atau metilprednison pada umumnya menghambat peradangan sementara mereka

mengerahkan efek katabolik pada sintesis kolagen (atrofi) dan menstabilkan silang dari fibril kolagen. Selain itu, sintesis protein matriks ekstraselular lainnya

terhambat. (Methyl) prednisolon diindikasikan dalam pengobatan episode inflamasi dari SSC, sclerodermatomyositis dan tumpang tindih-sindrom, khususnya dalam arthritis, alveolitis myositis, dan vasculitis. Namun, ada bukti bahwa kortikosteroid (> 15 mg / d prednisolon) meningkatkan risiko memicu krisis SSC ginjal [. 314 ] Selain itu, berbagai efek samping yang karena pengobatan jangka panjang perawatan seperti hipertensi hiperglikemia,, osteoporosis , ulserasi peptik, atrofi otot, dan penindasan dari korteks kelenjar adrenal harus dipertimbangkan. Sama sekali pengalaman klinis mengecewakan untuk efek dramatis kortikosteroid.

Non-steroid anti-inflamasi obat (NSAID) NSAID berguna untuk memperbaiki sakit sendi, otot dan tendon gejala. Mayor efek samping adalah ulserasi lambung, terutama bila dikombinasikan dengan kortikosteroid.

Minocycline Ada satu studi yang tidak terkontrol dalam kelompok kecil dari 11 pasien SSC bahwa minocycline (50 mg BID) memiliki efek menguntungkan [. 315 ] Satu pasien

meninggal, dua pasien putus karena ketidakpatuhan, dua pasien menderita krisis ginjal akut. Minocycline disarankan untuk mengerahkan anti-inflamasi efek dan untuk menghambat pembentukan radikal bebas oksigen. Di laboratorium kami, kami tidak dapat menunjukkan in-vitro efek pada fungsi fibroblast. [ 316 ] Selain itu, ada kekhawatiran tentang tetrasiklin-induced gangguan autoimun termasuk lupus-penyakit seperti.

Cyclophosphamide Cyclophosphamide dikombinasikan dengan prednisolon mampu menghambat perkembangan fibrosis paru-paru dalam kelompok kecil pasien dengan SSC dan fibrosis paru idiopatik lebih jelas daripada setelah monoterapi prednisolon [. 317 , 318 ] Pasien dengan perubahan inflamasi awal, seperti alveolitis paru-paru, menunjukkan yang paling menguntungkan efek. Namun, efek samping seperti infeksi, leukopenia, dan sistitis hemoragik seringkali memaksa pengurangan dosis. Terapi pulsa Intravena tampaknya lebih baik ditoleransi daripada oral harian. [319 ]

Methotrexate Dalam metotreksat acak 24 minggu double-blind, uji coba dalam dosis mingguan antara 15 dan 25 mg, peningkatan mencapai skor kulit, kreatinin-clearance dan kesejahteraan umum di 68%. [ 320 ]

Azathioprine Azathioprine dalam dosis 2-3 mg / kg / d ditandai dengan spektrum yang lebih baik dari efek samping bila dibandingkan dengan imunosupresan lainnya. Dalam doubleblind, acak dan studi plasebo-terkontrol Ragun prospektif et al. menunjukkan

peningkatan parameter fungsi paru-paru dan manfaat kelangsungan hidup sedikit signifikan karena terapi prednisolon / azathioprine dibandingkan dengan monoterapi prednisolon dalam fibrosis paru idiopatik, yang mirip dengan fibrosis paru SSC. [ 321 ]

Cyclosporin A Cyclosporin A menghambat efek karena sel T helper dan IL-2 sekresi. Ini menurun prokolagen level III, lesi kulit membaik dan ulcerations acrosclerotic sembuh. Namun, fungsi paru-paru tidak membaik. Di atas 3 mg / kg berat badan nefrotoksik efek samping harus dipertimbangkan. Dengan demikian, selain kadar kreatinin hipertensi dan peningkatan, hasil fatal karena komplikasi ginjal telah dijelaskan [. 322 ,323 ]

Plasmapheresis Plasmapheresis diharapkan untuk menghilangkan kompleks imun, mediator dan autoantibodi dari sirkulasi darah dan untuk menghentikan perkembangan penyakit atau bahkan untuk meningkatkan gangguan [.324 , 325 ] jangka panjang tindak lanjut penelitian yang agak mengecewakan. [ 326 ]

Lainnya imunosupresif prinsip Globulin Antilymphocyte, antibodi CD4, dan IL-2 reseptor (CD25) antibodi, telah digunakan dalam kasus-kasus anekdotal [. 327 ,328 ] Mengenai antibodi CD4, laporan telah diterbitkan dalam psoriasis dan rheumatoid arthritis, khususnya [. 329 , 330 ]

Extracorporal fotokemoterapi Fotokemoterapi Extracorporal telah diperkenalkan dalam pengobatan ganas T-sel limfoma dan penyakit autoimun. Dalam sebuah studi yang menarik dua perlakuan pada

dua hari berturut-turut per bulan selama 6-10 bulan dilakukan dan dibandingkan dengan 750 mg / d penicillamine [. 331 ] Peningkatan skor kulit relatif kecil. Sebuah studi barubaru ini dirancang Eropa berakhir mengecewakan setelah awal antusias, ketika perbaikan organ internal yang terlibat, tidak dapat dicapai. Selain itu, uji coba terkontrol baru menunjukkan ada perbedaan yang signifikan dalam skor kulit. [ 332 ]

Autologous transplantasi sel induk Kasus laporan sumsum tulang alogenik transplantasi (BMT) dilakukan untuk keganasan telah menunjukkan bahwa penyakit autoimun dibasmi secara

bersamaan. Karena morbiditas dan mortalitas yang signifikan, alogenik BMT tidak lagi digunakan untuk pengobatan penyakit autoimun manusia. Alih-alih BMT, autologous transplantasi sel induk (ASCT) dilakukan setelah pretreatment immunoablative di 64 pusat dari 20 negara di 70 pasien SSC dengan rata-rata tindak lanjut sekitar 2 tahun [. 333 ] Kriteria inklusi untuk percobaan ini adalah SSC difus, durasi penyakit <3 tahun, tentu progresif, kulit skor> 20 dan keterlibatan dari satu atau lebih organ internal seperti paru-paru, jantung dan ginjal, namun dengan kelainan ringan dalam fungsi mereka. Tingkat kematian adalah 17%, sebagian disebabkan oleh pneumonitis interstitial, mungkin karena respon berlebihan terhadap iradiasi total tubuh. 70% dari pasien memiliki peningkatan> 25% dalam skor kulit mereka dan stabilisasi fungsi paruparu. Ini masih merupakan terapi eksperimental, dan saat ini terbatas pada pasien dengan berat, penyakit progresif yang mengancam jiwa. [ 334 ] Selain itu, ada juga risiko infus tidak diobati auto-reaktif klon limfosit meskipun rejimen pretreatment immunoablative atau sel induk yang rusak reaktif kronis auto-antigen stimulasi. Dengan demikian, ATA tidak dihilangkan menunjukkan bahwa tidak ada "baru atau sehat" sistem kekebalan

tubuh dapat dilarutkan. Bahkan cyclophosphamide dosis tinggi (4 g / m_) saja tidak diikuti oleh ASCT mengakibatkan peningkatan beberapa pasien SSC. [ 333 ]

Oral toleransi terhadap kolagen Sebuah fase I percobaan menggunakan konsumsi jenis sapi I kolagen di SSC pasien menunjukkan penurunan yang signifikan pada tingkat IFN dan IL-10 di dalam menanggapi vitro monosit darah perifer, menunjukkan bahwa oral kolagen bisa menginduksi toleransi oral yang diukur oleh sel T reaktivitas [. 335 ] Namun, target terapi ini hanya mungkin merupakan mekanisme sekunder.

Thalidomide Thalidomide dikenal sebagai modulator imun yang mengubah produksi sitokin. Thalidomide diberikan kepada 44 pasien dengan penyakit kulit kronis GVHD dan respon lengkap terjadi pada 14 pasien, respon parsial pada 12 dan tidak ada respon dalam 18 pasien [. 336 ] Sepuluh SSC pasien dirawat di label terbuka dosis-eskalasi sidang dengan peningkatan fibrosis kulit [. 337 ] Namun, neuropati perifer berat dan dermatitis kronis harus dipertimbangkan.

Inhibitor fibrosis Penghambatan geranylgeranyltransferase I menyebabkan penghambatan ekspresi gen penyandi tipe I dan kolagen tipe III tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup sel [. 338 ] Ini mungkin menjadi target menarik terapi. Dengan demikian, rotterlin, inhibitor protein kinase diberikan penghambatan tergantung dosis yang kuat dari sintesis kolagen tipe I dan pengurangan mRNA kolagen A1 kondisi mapan tingkat di normal dan fibroblas SSC [. 339 ] polipeptida termasuk relaxin dan interferon juga dapat membatasi

fibrogenesis. Inhibitor pasca-translasi modifikasi kolagen seperti inhibitor dari prolyl 4 hidroksilase dan oksidase lysyl juga dapat mencegah pengendapan kolagen [. 340 ] Namun, manipulasi umum metabolisme kolagen dapat menyebabkan efek samping melarang uji klinis dengan zat.

Penicillamine Penisilamin telah digunakan selama bertahun-tahun sebagai obat pilihan pertama. Ini labilizes link salib lisin / hydroxylysin-aldehida kelompok kolagen dan mempertahankan kolagen dalam bentuk larut, sensitif terhadap degradasi [. 341 ] Selain itu, efek imunomodulasi dan zytostatic tertentu telah dibahas. [ 342 ] Dalam perlahanlahan meningkatkan dosis dari 150 menjadi 750 mg / d selama bertahun-tahun banyak efek samping seperti proteinuria, leukopenia, trombositopenia, ulserasi dari mukosa, masalah pencernaan, dysgeusia, kolestasis, myasthenia, myositis, pemfigus dan lupus eritematosus ditemukan pada sampai dengan 47% dari pasien. Dengan demikian, terapi harus berhenti di 29% dari pasien [. 343 ] Efek terapi yang moderat:. pelunakan kulit dan penghentian pengembangan fibrosis paru-paru [ 344 , 345 ] Sebuah studi double-blind baru-baru ini dilakukan terkontrol acak telah menunjukkan bahwa dosis tinggi Dpenicillamin terapi (750-1000 mg / d) tidak unggul dalam hal pelunakan kulit, frekuensi krisis ginjal dan tingkat kematian dibandingkan dengan terapi dosis rendah (125 mg / hari alternatif) [. 346 ] Di sisi lain, tidak ada perbedaan klinis yang signifikan antara penicillamine dan plasebo, baik. Furst dan Clements akan menggunakan D-penisilamin hanya pada pasien yang telah pada obat ini untuk jangka waktu lama (tanpa efek samping yang signifikan) dan yang menolak untuk menghentikan obat. [347 ] Namun, baru-baru ini, Medsger

menyimpulkan dari pengalamannya bahwa D-penisilamin positif mengubah sejarah alam

dari keterlibatan kulit di SSC difus bahkan ketika digunakan dalam dosis rendah [. 348 ] Selanjutnya, kambuhnya perubahan kulit menyebar setelah penghentian dan peningkatan penebalan kulit setelah re-inisiasi obat mendukung efektivitasnya. Namun, karena tingkat tinggi efek samping dan efek terapi dipertanyakan, penisilamin harus, menurut pendapat kami, tidak lagi digunakan dalam pengobatan SSC. A: Penisilin G Penisilin G milik prolylhydroxylase-inhibitor dan telah digunakan untuk pengobatan oleh kelompok kami selama bertahun-tahun dalam dosis dari 10 mega IU / hari sebagai infus intravena jangka pendek lebih dari 30 menit selama 10-15 hari. Meskipun studi klinis tidak ada, kita menggunakan rejimen ini pada tahap edematous awal SSC dan telah menemukan peningkatan skor kulit (pelunakan sclerosis) dan penurunan frekuensi dan tingkat keparahan serangan Raynaud [. 319 ] Namun, kami tidak dapat mempengaruhi metabolisme kolagen dalam budaya fibroblast in vitro. [ 349 ] Inhibitor prolylhydroxylase lain seperti hydralazin, diphenylhydantoin dan chlorpromazin serta L-Dopa dan glutamin tidak mencapai relevansi terapi. [ 344 ]

Bucillamine Bucillamine merupakan turunan dari D-penisilamin. Ini menghambat proliferasi sel TH1 dan migrasi sel T transendothelial.Enam SSC pasien diobati dengan 200-300 mg / d bucillamine selama 12-36 bulan dengan beberapa peningkatan penebalan kulit dan fungsi paru-paru. [ 350 ]

Fotokemoterapi (PUVA) Oral psoralen-sinar UVA (PUVA) dapat memberikan pengobatan yang berhasil untuk lesi kulit di SSC terbatas. [ 351 ] Kercher et al.digunakan bath-PUVA dan mencapai peningkatan umum morfea maupun di SSC [. 352 ] UVA meningkatkan

sintesis kolagenase pada fibroblast kulit dan menghasilkan oksigen singulet. Selain itu, itu diberikannya efek anti-inflamasi.

Inhibitor sitokin dan faktor pertumbuhan Agen yang mengurangi jumlah TGF atau mengganggu aksinya mungkin bermanfaat dalam SSC. Sebagai contoh, antibodi terhadap TGF mampu mengurangi bleomycin-diinduksi fibrosis, mencegah GVHD kronis pada tikus, atau menghambat aktivasi fibroblas jaringan. [353 , 354 , 355 ]. Namun, CTGF mungkin menjadi sasaran lebih masuk akal dalam pengobatan SSC. Di sisi lain, sidang label terbuka entanercept, inhibitor TNF, pada 10 pasien menunjukkan SSC skor kulit membaik dalam 4 dari 9 pasien dievaluasi [. 356 ] Sebuah antagonis reseptor IL-1 mencegah pengembangan fibrosis paru pada tikus. [ 357 ] Akhirnya, terapi ini memerlukan antisitokin pasien pada tahap awal penyakit inflamasi sebelum fibrosis tahap akhir telah dikembangkan.

Interferon (IFN) IFN dan menghambat sintesis kolagen I, II dan III, mengurangi ekspresi mRNA kolagen dan meningkatkan produksi kolagenase oleh fibroblast in vitro [. 358 ] percobaan terkontrol Beberapa IFN menunjukkan peningkatan dalam skor kulit dan parameter obyektif lainnya. [ 359 , 360 , 361 ] Namun, tidak ada manfaat ditunjukkan untuk skor kulit atau perubahan dalam kolagen tipe I mRNA tingkat dalam jaringan kulit dari 32 pasien SSC dalam percobaan lain yang terbuka-label yang tidak terkontrol [. 362 ] Dalam sebuah uji coba, multicenter acak terkontrol, 44 SSC pasien menunjukkan perbaikan dalam skor kulit mereka, tetapi kualitas pengukuran hidup yang unggul dalam kelompok plasebo. [ 363 ] IFN juga dapat mengaktifkan sel endotel dan upregulate molekul adhesi, sehingga memperparah peradangan, fenomena Raynaud dan iskemia

digital. Efek samping adalah sakit kepala, kelelahan, nyeri otot, berkeringat pada malam hari, muntah demam, dan arthralgia (sindrom seperti flu). Studi dengan IFN tidak menunjukkan perbaikan kulit dan mungkin memperburuk penyakit paru-paru yang terkait. [ 364 ] Akhirnya, IFN mungkin menjadi kandidat untuk uji klinis, tetapi belum diteliti belum.

Relaxin Relaxin adalah anggota dari keluarga faktor pertumbuhan insulin-dengan berat molekul 5000-6000. Jelas itu berperan dalam remodeling jaringan ikat selama kehamilan. Relaxin menghambat sintesis kolagen dan meningkatkan produksi

procollagenase [. 365 ] Selain itu, ia bertindak sebagai vasodilator ginjal meningkatkan filtrasi glomerulus. [366 ] SSC pasien dengan bentuk diffuse stabil selama kurang dari 5 tahun menerima 25 atau 100 mg / kg berat badan rekombinan relaxin melalui infus sc terus menerus. Sedangkan dosis yang lebih tinggi tidak mencapai manfaat, dosis yang lebih rendah pada minggu ke 4, 12 dan 24 memang menunjukkan beberapa manfaat dibandingkan dengan plasebo. [ 367 , 368 ] The nasional besar plasebo-terkontrol menindaklanjuti studi dengan 25 mg / kg berat badan menunjukkan ada perbedaan dibandingkan dengan plasebo dalam hasil skor kulit dan tes fungsi paru. Dosis yang diberikan adalah 50 kali lipat lebih tinggi daripada yang dicapai selama kehamilan. Selain itu, perlu dicatat bahwa pelunakan jaringan ikat pada kehamilan terbatas pada lingkungan jalan lahir dan tidak terjadi seluruh tubuh.

Halofuginone Halofuginone adalah alkaloid, yang mengurangi sintesis kolagen dan kolagen I (I) ekspresi gen pada manusia [. 369 ] Pengaruhnya pada model binatang fibrosis kulit (kulit

GVHD dan ketat murine (TSK) mouse) menunjukkan isi kolagen menurun dan mengurangi tanda-tanda klinis sclerosis [. 370 ] Selain itu, halofuginone menyebabkan penghambatan tergantung dosis kolagen I (I) ekspresi gen dan sintesis kolagen dalam budaya fibroblast kulit dari pasien dengan GVHD dan SSC. [ 371 ] Penerapan formulasi topikal mencapai perbaikan klinis dalam pasien GVHD [. 372 ]

Aromatik Retinoid (Neo) tigason dan cis-retinoid acid menunjukkan perbaikan moderat atau bahkan penyembuhan ulserasi iskemik pada pasien SSC setelah beberapa minggu pengobatan. [ 373 ] Efek pada sistem mikrotubulus dan metabolisme kolagen (penghambatan proliferasi fibroblast dan sintesis kolagen) yang dibahas. Berikut efek samping harus dipertimbangkan: teratogenisitas, gangguan fungsi hati dan peningkatan lipid serum.

Zat lain Cyclophenyl (antagonis estrogen), colchizin (inhibitor polimerisasi tubulin dan sintesis kolagen microtubulus bergantung) dan griseofulvin (inhibitor proliferasi fibroblast in vitro) tidak bisa mencapai relevansi terapi. Hal yang sama berlaku untuk faktor XIII sebagai inhibitor sintesis kolagen. [ 374 ] Kalium para-aminobenzoate telah digunakan selama bertahun-tahun dalam dosis 4 g TID. Namun, efek awal muncul untuk menjadi non-signifikan setelah koreksi untuk kelompok pasien. [ 375 ]

Tambahan gejala pengobatan Metoclopramide, 5-10 mg (Paspertin) sebelum makan dan sebelum tidur, diindikasikan untuk pengobatan dysmotility kerongkongan. Dalam esophagitis refluks obat berikut ini dianjurkan: antagonis H2 seperti cimetidin (400 mg TID), ranitidin (150

mg BID) serta inhibitor pompa proton seperti omeprazol (20-60 mg / d).Antibiotik diberikan dalam gastroenteritis (pertumbuhan bakteri yang berlebihan) dan infeksi paruparu dan ginjal sesuai dengan standar terapi umum [. 376 ] Keterlibatan Cardial diobati dengan digitalis dan diuretik, sementara krisis ginjal dan hipertensi ganas memerlukan inhibitor ACE seperti kaptopril atau enalapril, dan dalam kasus yang parah, dialisis [.377 ] Pada hipertensi paru administrasi antikoagulan, calcium channel blockers dan analog prostasiklin ditunjukkan , yang terakhir yang sebagai terapi inhalasi. [ 279 ] Dressing hidrokoloid membantu dalam penyembuhan ulserasi. [378 ] deposito Kalsium dapat dipotong atau perforasi mereka dapat difasilitasi oleh pita perekat. Colchicine (0,5 mg BID) mampu mengurangi peradangan lokal sekitar lesi kalsifikasi. [ 379 ] Tabel 9. Terapi rekomendasi vasoaktif zat calcium blockers 12,5 - 100 ACE-inhibitor Kaptopril mg / d Enalapril 5 - 15 mg / d 0,5 - 2 ng / kg / menit prostasiklin analog Iloprost selama 6 jam iv; 5-10 hari antiinflamasi dan zat immunesuppressive channel Nifedipin 3 x 10 mg / d

awalnya 6080 mg / d, Glukokortikoid Methylprednisolone pengurangan dosis pemeliharaan 1,5 - 3 mg / Azathioprine d 2,0 - 2,5 mg / kg / d po Cyclophosphamide atau 0,5 - 1 g / M_ / bulan iv antifibrotic zat 150 - 300 (750) mg / d D-Penicillamin peningkatan dosis lambat 10 mega IE iv (30 menit) Penisilin G selama 10 14 hari PUVA gastroenterologics proton pump Omeprazol 20 - 40 mg /

inhibitor H2-receptor Ranitidin blocker

d 150 - 300 mg /d 3 x 10 mg / d

gastroprocinetics

Metoclopramid po

Kesimpulan Tidak ada obat yang ideal yang tersedia untuk pengobatan SSC.Pengobatan simtomatik membantu untuk meningkatkan kualitas hidup.Agen berbagai penyakit memodifikasi alamat jalur yang berbeda dari patogenesis penyakit seperti penyakit pembuluh darah, autoimunitas dan fibrosis jaringan. Selain rekomendasi saat ini (lihat Tabel 9) berbagai strategi baru telah ditinjau. Tapi yang lebih dirancang dengan baik uji coba terkontrol plasebo yang diperlukan untuk mengevaluasi manfaat dari setiap obat baru, terutama karena SSC adalah penyakit menantang dengan fenotipe klinis heterogen. Selain itu, kurangnya kriteria objektif membuat evaluasi peningkatan atau penurunan lebih sulit. Fisioterapi untuk memaksimalkan jangkauan gerak dari semua sendi besar dan konseling psikologis adalah komponen penting dari keberhasilan pengelolaan SSC.