Honeycomb Lung: Sejarah dan Konsep Terkini Hiroaki Arakawa Koichi Honma

TUJUAN.

Istilah

honeycomb

lung

pada

awalnya

digunakan

untuk

mendeskripsikan kenampakan makroskopis berbagai proses patologis berupa kista-kista multipel, dimana sekarang ini istilah honeycomb lung digunakan untuk mendeskripsikan fibrosis paru stadium akhir. Tujuan dari penulisan artikel ini adalah mendiskusikan sejarah dan gambaran radiologis dari honeycomb lung. KESIMPULAN. Honeycomb lung merupakan salah satu temuan CT yang penting pada kasus pneumonia interstisiel. Tantangan bagi para ahli radiologis adalah terdapat berbagai proses patologis yang berbeda yang dapat manifestasi radiologisnya dapat menyerupai/menirukan (mimic) gambaran honeycomb lung. Maka dari itu, pemahaman yang benar akan definisi dan gambaran honeycomb lung yang benar akan dapat bermanfaat dalam diagnosis. Istilah honeycomb lung (penampakan honeycomb pada paru) pertama kali digunakan pada abad ke-19 di Jerman dimana disanalah ilmu kedokteran sedang berkembang pesat. Membahas hal tersebut, mari kembali menuju tahun 1858 ketika Kessler meneliti sebuah kasus bronkiektasis kongenital [1]. Sejak saat itulah digunakan istilah honeycomb appearance pada paru oleh berbagai peneliti dan pengarang buku, seperti: Wabenlunge (honeycomb lung), Zystenlunge (cystic lung), Schwammlunge (spongy lung), dan Sacklunge (sacculated lung) [1, 2]. Dalam sebuah literatur Jerman, penampakan honeycomb pada paru umumnya digolongkan sebagai salah satu jenis dari malformasi kongenital atau perkembangan paru yang tidak normal yang disertai dengan terjadinya bronkiektasis [2] (Gambar 1). Meskipun demikian, di Jerman, istilah honeycomb lung ini tidak digunakan untuk menyebut suatu kondisi pneumonia interstisial kronis. Pada paruh pertama abad ke-20, pemikiran akan penyakit paru fibrotik idiopatik

(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) belum terpikirkan, dan hanya dalam beberapa laporan kasus tertentu pengarangnya menggunakan penamaan yang berbeda untuk kasus yang ditemuinya atau hanya melaporkan temuan-temuan klinis dan patologis yang dijumpainya [36]. Dalam sebuah laporan terkemuka yang disampaikan oleh Hamman dan Rich yang dipublikasikan pada tahun 1935, tidak menggunakan istilah honeycomb lung. Dalam literatur Inggris yang lebih muda, kasus-kasus yang diduga sebagai IPF dilaporkan dengan menggunakan namma emfisema bronkioler [5], hiperplasia muskuler paru [4], atau sirosis kistik paru [6]. Berasal dari literatur berbahasa Jerman, istilah ini diterjemahkan ke dalam bahasa Inggris dan mewakili suatu bentuk penyakit baru, walaupun jarang ditemui [7, 8]. Sibert dan Fisher [5], yang menggunakan istilah emfisema bronkioler bronchiolar emphysema menimbang dan menyatakan bahwa kasus yang ditanganinya merupakan jenis emfisema pulmoner yang khas. Istilah honeycomb lung pertama kali digumakan dalam sebuah literatur berbahasa Inggris pada tahun 1949 yang merangkum hasil-hasil sebuah penelitian yang dilakukan oleh Oswald dan Parkinson [9]. Pada saat itu, dipresentasikan sebanyak 16 kasus klinis honeycomb lung dengan mendetail. Berbagai kasus tersebut (setelah ditelaah menggunakan pengetahuan dan metode kedokteran masa kini) diantaranya adalah histiositis sel-sel Langerhans, limfangioleiomyomatosis (LAM), dan sejumlah kasus yang mungkin berupa pneumonia interstisial kronis, dimana sejumlah kasus tersebut belum dapat terdiagnosis dengan pasti saat era tersebut [9] (Fig. 2). Berdasarkan definisi yang telah diungkapkan oleh Oswald dan Pakinson sebelumnya, honeycomb lung merupakan deskripsi dari gambaran yang dijumpai pada irisan permukaan paru yang nampak seperti kista-kista kecil yang dilapisi dinding tipis yang terdistribusi merata di seluruh lapang kedua paru dan memiliki ukuran yang bervariasi dengan diameter maksimum tidak melebihi 1 cm. Dalam sebuah laporan penelitian mengenai honeycomb lung yang lebih komprehensif dan disertai dengan deskripsi patologis yang dilakukan oleh Heppleston pada tahun 1956 [10], dimana dalam praktik kesehariannya, Heppleston menangani pasien-pasien yang menderita berbagai macam jenis

penyakit dan memiliki latar belakang klinis yang berbeda-beda (32 pasien diantaranya merupakan pekerja tambang batu bara), kebanyakan gambaran honeycomb lung ditemukan pada sebagian besar kasus, yakni pneumonia

interstisiel kronis, dimana kasus lainnya terdapat sejumlah kecil pasien yang menderita sarkoidosis, berylliosis, granuloma eosinofilik, LAM, giant cell interstitial pneumonia, skleroderma, dan bahkan sejumlah bronkopneumonia tuberkulosis. Sebelum tahun 1960-an, honeycomb lung dipertimbangkan sebagai salah satu tampilan makroskopis dari berbagai penyakit paru dimana pada masingmasing kasus mengimplikasikan terjadinya berbagai penyebab dan proses histopatologis yang berbeda-beda, hal tersebut terjadi karena klinisi pada masa tersebut memiliki keterbatasan akan pemikiran mengenai apa yang harus dilakukan selayaknya seperti apa yang kita lakukan di masa sekarang, selain itu dimungkinkan akibat adanya kesamaan gambaran makroskopis dari berbagai penyakit paru kistik. Setelah tahun 1965, penggunaan istilah honeycomb lung dibatasi hanya diguankan dalam diagnosis pneumonia interstisiel kronis ketika Meyer dan Liebow [11] mengemukakan pendapat bahwa honeycombing merupakan kondisi stadium akhir dari pneumonia interstisiel kronis tanpa mempedulikan apapun etiologinya Deskripsi Patologis Dalam sebuah deskripsi yang paling awal dipublikasikan dan mendetail mengenai honeycomb lung, Heppleston [10] menyatakan bahwa perubahan yang nyata terjadi pada kondisi ini berupa obliterasi bronkiolus-bronkiolus oleh fibrosis ataupun oleh granulomata dan dilatasi kompensatoris dari berbagai bronkiolus yang berdekatan, yang kemudian membentuk gambaran honeycomb [10]. Perubahan-perubahan yang terjadi ini ternyata konsisten dengan temuan patologis yang terjadi pada kondisi honeycomb lung, tanpa memperhatikan penyebab yang melatarbelakanginya.

Dalam sebuah penelitian yang lain, gambaran honeycomb lung yang ditemukan pada skleroderma, dermatomyositis, histiositosis sel-sel Langerhans, tuberkulosis, pneumonia lipoid, sarkoidosis, dan IPF, dipelajari lebih lanjut melalui pembuatan irisan berkelanjutan yang berasal dari 3 paru yang direseksi dan 8 paru dari otopsi yang ditampilkan dalam bentuk 3 dimensi melalui rekonstruksi fotografi [12]. Para periset menemukan vahwa proses patologis yang terjadi pada area honeycomb berbeda terlepas dari proses patologis penyakit yang dialami pasien dan ditemukan terjadinya diffuse saccular or cystic bronchiolectasis pada seluruh lobulus, khususnya pada lobulus terminalis dan bronkiolus respiratorius. Sedangkan bronkiolus-bronkiolus lainnya mengalami perubahan arah dan pola percabangan yang abnormal dan putusnya (amputasi) bronkiolus-bronkiolus tersebut dan dijumpai anastomosis-anastomosis antara bronkiolus-bronkiolus yang secara anatomis independen. Para penulis

berpendapat bahwa abnormalitas utama yang terjadi pada honeycomb lung merupakan proses terbentuknya fibrosis atau granulomatosis pada alveoli dan duktus yang mengakibatkan dilatasi ataupun putusnya bronkiolus-bronkiolus. Deskripsi Radiologis Deskripsi radiologis terkait kondisi honeycomb lung mengindikasikan keberadaan berbagai penyebab dan patofisiologi [13]. Honeycomb lung didefinisikan sebagai gambaran/visualisasi berupa bayangan lusen multipel dengan ukuran bervariasi antara 2-10 mm pada radiografi dada, termasuk didalamnya, tidak ahnya berupa fibrosis difus intersitisial saja, melainkan juga dijumpai gambaran terjadinya bronkiektasis dan bahkan emfisema bulosa [13]. Konsep radiologis ini berkembang selanjutnya setelah konsep patologis kondisi honeycomb lung berkembang lebih dulu. Reed dan Reeder [14] memasukkan bronkiektasis sistik, granuloma eosinofilik, pneumoconiosis, dan sarkoidosis serta fibrosis pulmoner idiopatik (Hamman-Rich) sebagai penyakit-penyakit paru paling umum/sering berperan dalam menyebabkan terjadinya honeycomb lung. Meskipun demikian, Felson [15] menekankan bahwasanya fibrosis interstisiel berperan sebagai penyebab utama terjadinya honeycomb lung dan mengeksklusikan bronkiektasis

sistik dan emfisema bulosa dari definisi honeycomb lung. Genereux [16] berpendapat bahwa honeycomb lung merupakan kondisi/stadium akhir dari berbagai penyakit paru interstisiel yang dapat disebabkan oleh berbagai hal. Pemikiran ini senada dengan pemikiran Meyer dan Liebow [11], yang meyakini bahwa paru merespons berbagai macam stimulus dengan reaksi yang hampir serupa. Lebih lanjut, berbagai bentuk penyakit paru dapat menyebabkan terjadinya kerusakan paru stadium akhir (honeycomb lung), yang ditandai dengan terbentuknya rongga-rongga kistik yang memiliki ukuran bervariasi yang semakin lama semakin meluas (yang disebabkan oleh disolusi septal alveoler, bronkiektasis, dan emfisema obstruktif. Deskripsi mengenai honeycomb lung ini dibuat masih dalam era radiografi dada konvensional, dimana kenampakan makroskopis paru seringkali tidak terekam dengan tepat sehingga seringkali

memiliki keterbatasan untuk digunakan dalam diagnosis. Definisi Terkini Honeycomb Lung Patologi The Fleischner Society baru-baru ini telah merevisi glosarium istilah-istilah, dimana definisi patologis honeycomb lung didalamnya mengikuti definisi yang telah dikemukan oleh Genereux [16], yakni: jaringan paru yang telah mengalami kerusakan dan fibrosis dimana di dalamnya dijumpai adanya rongga-rongga kistik berisi udara yang dikelilingi oleh dinding-dinding tebal yang bersifat fibrous, dimana kondisi ini umumnya ditemukan terjadi pada berbagai penyakit paru yang telah mengalami kerusakan parah struktur asiner paru [17]. Katzenstein [18] mengemukakan bahwa kondisi honeycomb lung memiliki gambaran/karakteristik makroskopis yang khas dengan disertai adanya sejumlah besar kista yang umumnya ukurannya hampir seragam...yang dijumpai pada latarbelakang perlukaan paru yang intensif (background of dense scarring) dan secara mikroskopis... honeycomb lung ditandai dengan adanya pembesaran/perluasan rongga-rongga udara yang dikelilingi oleh fibrosis dan diselubungi oleh epitelium

bronkioler atau atau epitelium alveoler hiperplastik. Kombinasi antara parenkim paru yang kolaps...dan deposisi kolagen yang menyebabkan terjadinya perubahan arsitektur paru. Berdasarkan Katzenstein, penyebab honeycomb lung umumnya tidak spesifik dimana terdapat sejumlah penyakit yang dapat mengakibatkan terbentuknya honeycomb pada paru (pneumonia interstisiel idiopatik, IIP, kerusakan alveoler difus, asbestosis, penyakit granulomatosa interstisiel, dan granuloma eosinofilik), yang berkorespondensi dengan pemahaman sebelumnya [11, 18]. Dalam buku mengenai patologis penyakit lainnya, Churg [19] mendeskripsikan honeycomb lung sebagai suatu kondisi berupa kombinasi antara kista-kista berdinding tebal..., yang memiliki diameter berkisar dari beberapa milimeter hingga beberapa centimeter dengan timbulnya berbagai jaringan fibrotik yang solid. Churg melanjutkan sebagai tambahan dari penyakitpenyakit difus spesifik, perlukaan-perlukaan yang terlokalisir yang terjadi akibat berbagai penyebab dapat terlihat menyerupai honeycomb lung, yang mana pernyataan tersebut mengindikasikan terjadinya sebuah kondisi patologis yang nonspesifik [19]. Secara patologis, definisi honeycomb lung yang berasal dari the Fleischner Society mengindikasikan kista-kista yang terbentuk memiliki ukuran/diameter yang berkisar dari beberapa milimeter hingga beberapa centimeter, sehingga kista-kista tersebut dapat teridentifikasikan secara maskroskopis [17]. Beberapa periset menggunakan istilah microscopic honeycombing guna mendeskripsikan bronkiolus-bronkiolus yang terdilatasi sebesar 1-2 mm dan terselubungi oleh fibrotik [20]. Radiologis Definisi terkini dari honeycomb lung berdasarkan aspek pemeriksaan radiologis ditentukan berdasar CT irisan tipis (thin-section CT), yang dapat

memvisualisasikan paru hingga mendekati gambaran makroskopis [21]. Definisi honeycomb lung sebelumnya yang dikemukakan oleh the Fleischner Society yang dipublikasikan pada tahun 1984, menyatakan bahwa honeycomb lung merupakan

 suatu kondisi yang ditandai oleh adanya gambaran cincin (ring shadows) yang mewakili terjadinya rongga-rongga udara dengan diameter 5-10 mmdengan ketebalan dinding mencapai 2-3 mm...yang mengimplikasikan terjadinya keruskan paru stadium akhir [22], yang mana senada dengan pernyataan yang dikemukakan oleh Meyer dan Liebow [11] serta Genereux [16]. Pernyataan kedua yang dikeluarkan oleh the Fleischner Society, dan dipublikasikan pada tahun 1996 mengemukakan terbentuknya kelompok-kelompok (kluster) rongga-rongga udara, yang umumnya berdiameter antara 0,3-1,0 cm, walaupun juga ditemui yang berukuran hingga 2,5 cm, yang terlokalisir biasanya di sub-pleural dan diselubungi dinding-dinding fibrotik yang tebal layaknya gambaran CT dari fibrosis difus pulmoner [23]. Berbagai definisi yang telah dipublikasikan sebelumnya, utamanya yang disusun di era radiografi thoraks dan versi pertama dan kedua dari mesin CT, sebagian besar mengemukakan adanya kesamaan kecuali pada aspek ukuran dan lokasi. Pada versi terkini dari the Fleischner Society, honeycomb lung didefinisikan sebagai kluster-kluster dari ronggarongga udara kistik yang umumnya berdiameter antara 3-10 mm, tapi jarang yang memiliki ukuran > 2,5 cm...biasanya terlokalisir pada level subpleural dan ditandai dengan dijumpainya dinding-dinding yang nyata [17]. Ukuran dan ketebalan dinding dari kista-kista sangatlah bervariasi antara satu peneliti dengan peneliti lainnya. Mesklipun demikian defined as rongga-rongga udara kistik pada kondisi honeycomb lung cenderung memiliki dinding yang berlekatan (shared walls) [24]. Dimana hal ini mengimplikasikan bahwa traction bronchiolectasis with intervening lung tidak seharusnya didiagnosis sebagai honeycomb lung (Gambar 3). Karena kista-kista yang terbentuk berukuran kecil, diagnosis harus ditegakkan melalui thin-section CT [25]. Meskipun berbagai proses penyakit yang berbeda dapat menyebabkan manifestasi patologis dan gambaran radiologis, pemahaman terkini mengindikasikan bahwa proses honeycombing sering dipertimbangkan sebagai penanda spesifik dari fibrosis pulmoner yang terjadi dan menjadi salah satu kriteria penting dalam penegakan diagnosis usual interstitial pneumonia (UIP), dan istilah honeycomb lung seharusnya digunakan dengan

hati-hati karena dapat berpengaruh langsung terhadap penanganan dan perawatan pasien [17]. Definisi terkini menekankan pentingnya honeycombing sebagai kriteria diagnosis UIP. Penekanan ini didasarkan oleh hasil konsensus terkini mengenai fibrosis pulmoner idiopatik yang dipublikasikan pada tahun 2000 oleh American Thoracic Society dan European Respiratory Society, dimana sekali lagi ditekankan pentingnya relevansi gejala klinis dalam memdirensiasikan UIP dengan macam IIP lainnya [25]. Diantara berbagai jenis IIP, IPF merupakan jenis penyakit yang progresif, yang sering disertai dengan eksaserbasi akut dan dapat memiliki prognosis yang jauh lebih buruk dibandingkan dengan jenis pnumonia idiopatik interstisiel lainnya [26]. Meskipun terdapat banyak agen antifibrotik baru yang telah dikembangkan sebagai pilihan terapi untuk IPF [27], tetap saja prognosisnya buruk. Progresi Terjadinya Honeycomb Lung Karena gambaran honeycomb lung merupakan suatu stadium akhir dari kondisi pneumonia interstisiel, maka harus terjadi abnormalitas yang

mendahuluinya/menyebabkannya. Pada kasus UIP, honeycomb lung didahului dengan timbulnya patchy ground-glass opacity dan retikulasi yang terjadi pada lobulus-lobulus sekunder [29]. Seiring dengan berjalannya waktu, terjadi peningkatan retikulasi intralobuler dan traksi bronkiolektasis mulai timbul dengan perlahan pada daerah-daerah yang mengalami ground-glass opacity, dimana semakin lama, penampakan ground-glass opacity akan semakin menghilang yang pada akhirnya terbentuklah bentukan honeycomb lung [29, 30]. Belum diketahui bentuk abnormalitas CT apakah yang terjadi terlebih dahulu pada kasus UIP. Satu dari 14 kasus silikosis yang berkembang menjadi pneumonia interstisiel kronis yang disertain dengan gambaran honeycomb lung, bentuk abnormalitas yang paling awal muncul adalah faint ground-glass opacity atau, bentuk lain yang lebih jarang ditemui, yakni coarse reticulation [30]. Meskipun demikian, studi ini hanya dilakukan pada irisan jaringan paru yang memiliki ketebalan sekitar 10 mm

saja. Kecepatan dari progresi honeycomb lung tidak diketahui dengan baik. Dalam satu batch yang terdiri darin 29 pasien IPF, progresi perkembangan honeycomb lung berkisar antara 0% hingga 11% per bulan (median, 0,4%) dan keceoatan tertinggi umumnya dicapai oleh proses yang berlangsung pada lobus bawah [29]. Dalam batch lain yang terdiri dari 14 pasien yang menderita pneumonia interstisiel kronis dan silikosis, didapatkan median sebesar 15,4 tahun, median lama progresi paru normal atau cukup normal menjadi honeycomb lung adalah 12,1 tahun (berkisar antara 3,7-19,1 tahun) [30]. Diperkirakan bahwa terdapat sebuah periode asimtomatis yang lama yang terjadi sebelum berkembangnya honeycomb lung dan pasien telah berkembang menjadi simtomatis. Melalui penggunaan pemeriksaan CT di saat era MDCT ini, kasus-kasus IPF yang tanpa disertai dengan honeycomb lung diharapkan dapat makin banyak ditemukan, yang pada akhirnya menjadi tantangan bagi para ahli radiologis dalam bidang diagnosis CT. Meskipun sebagian besar kasus honeycomb lung yang terjadi ditemukan pada kasus penyakit paru kronis, tetapi kondisi honeycomb lung ini juga ditemukan terjadi pada minoritas pasien yang menderita pneumonia interstisiel akut dan kerusakan alveoler difus [31, 32]. Kondisi/penyakit ini bersifat progresif yang mana umumnya terjadi perburukan seiring berjalannya waktu dan seringkali hasil akhirnya dapat bersifat fatal. Honeycomb lung bukan merupakan tanda awal, meskipun dapat saja terjadi dalam waktu seminggu paska onset timbulnya gejalagejala [31]. Besar kista-kista honeycomb umumnya akan semakin bertambah selama dilakukan follow-up [33]. Dalam otopsi dari 2 pasien UIP, ditemukan adanya stenosis dan angulasi pada bronkiolus-bronkiolus dan struktur mirip

sayatan/robekan diantara kista-kista dan bronkiolus-bronkiolus, yang umumnya diperkirakan sebagai penyebab terjadinya pembesaran ukuran dari kista-kista honeycomb [12, 33] (Gambar 4). Dalam sebuah penelitian lain yang melibatkan 97 pasien yang menderita penyakit paru stadium akhir, pasien menjalani penilaian volume inspiratoris dan ekspiratoris paru dan dilakukan pengevaluasian terhadap

kista-kista honeycomb dengan menggunakan metode multiplanar reformation [34]. Kista-kista honeycomb yang berukuran besar (rerata, 20,6 mm; SD, 10,7 mm) cenderung memiliki dinding kista yang relatif lebih tipis dan tidak berhubungan langsung dengan jalan napas (udara luar) serta tidak terjadi perubahan ukuran selama ekshalasi paksa, sedangkan kista-kista honeycomb yang berukuran kecil (rerata, 2,7 mm; SD, 4,3 mm) jelas berhubungan dengan saluran pernapasan dan ukurannya umumnya berubah ketika fase ekspirasi [34]. Terdapat sejumlah data yang menyatakan bahwa perbesaran kista-kista honeycomb yang progresif terjadi akibat terjebaknya udara (air trapping) karena adanya mekanisme tutup katup (check-valve mechanism). Honeycomb Lung sebagai Kriteria diagnosis CT pada Kasus UIP Honeycombing sering dipertimbangkan sebagai proses terbentuknya fibrosis pada paru dan menjadi salah satu kriteria penting dalam diagnosis kasus UIP [17]. Meskipun dari definisi dinyatakan demikian, honeycomb lung tidak menjadi temuan khas/spesifik pada kasus UIP, meskipun ssejatinya honeycombing merupakan temuan yang umum ditemukan pada kasus UIP. Dalam literatur sebelumnya, honeycombing diidentifikasikan terjadi pada 41-100%kasus UIP, bergantung pada kriteria masing-masing batch yang terlaporkan [3544]. Dalam sebuah laporan yang disarikan dari 168 suspek kasus IIP, sensitivitas dan spesifitas dijumpainya honeycombing dalam diagnosis UIP secara berurutan adalah 90% dan 86% [45]. Kasus pneumonia interstisiel kronis nonspesifik (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP) dan pneumonia interstisiel deskuamatif (DIP), merupakan varian jenis dari pneumonia interstisiel kronis IIP dan menjadi diferensial diagnosis yang harus selalu dipikirkan, dimana pada keduanya juga dapat ditemukan terjadinya honeycombing sebesar 0-30% dan 4,339% [37, 38, 4648]. Pada kasus pneumonia interstisiel akut, frkuensi terjadinya honeycombing biasanya lebih rendah, yakni berkisar antara 6-14% saja [31, 32, 49].

Honeycomb lung pada kasus UIP biasanya bersifat subpleural dan predominan ditemukan terjadi pada lobus bawah dan lobus posterio [29, 35, 50]. Karakteristik distribusi honeycombing pada UIP inilah yang digunakan untuk membedakan UIP dari berbagai penyakit paru lain yang disertai dengan gambaran honeycomb lung. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan sejumlah 61 pasien dengan yang menderita berbagai penyakit paru stadium akhir (26 pasien menderita UIP, 9 pasien menderita sarkoidosis, 8 pasien menderita histiositosis sel-sel Langerhans, 5 pasien menderita asbestosis, 4 pasien menderita silikosis, 4 pasien menderita pneumonitis hipersensitivitas kronis, 3 pasien menderita LAM, 1 penderita menderita berylliosis, dan 1 pasien sisanya menderita talcosis), karakteristik distribusi honeycombing yang terjadi dapat digunakan untuk mendiagnosa terjadinya UIP pada 88% dari jumlah kasus tersebut, dengan derajat kepercayaan (degree of confidence) yang tinggi hingga mencapai 67% [51] (Gambar 5). Selain penilaian distribusi honeycomb yang terjadi, sebagai tambahan, kista-kista honeycomb yang dijumpai dapat digunakan sebagai pertimbangan yang penting dalam mendiagnosis kasus UIP. Seperti yang telah dilaporkan bahwa perluasan honeycombing yang terjadi hingga ke parenkim paru ditemukan pada 321% kasus UIP [3544]. Dilain pihak, ekstensi/perluasan honeycombing menuju parenkim paru secara berurutan dapat ditemukan terjadi pada 0,3-3,7% dan 0,710% kasus NSIP dan DIP [37, 38, 4648]. Dalam laporan penelitian tersebut, baik frekuensi amupun ekstensi dari hoenycombing yang terjadi secara signifikan ditemukan lebih banyak terjadi pada UIP dibandingkan dengan pada DIP atau NSIP, meskipun tidak dijumpai nilai ambang yang dapat digunakan untuk membedakan UIP dari jenis IIP lainnya. Permasalahan yang Muncul dalam Mendiagnosis Honeycomb Lung Ditemukan beberapa kesulitan dalam mendiagnosis kasus-kasus honeycomb lung. Pertama, permasalahan yang berasal dari definisi terminologis yang digunakan dan yang lainnya berkaitan dengan diagnosis radiografik dengan CT. Permasalah

terkait diagnosis terjadi akibat adanya perubahan historis dari konsep dan perbedaan keadaan saat konsep tersebut dibuat. Dalam literatur sebelumnya, honeycombing merupakan istilah yang digunakan untuk menyebut kondisi pulmoner sistik nonspesifik, yang didalamnya termasuk bronkiektasis dan penyakit paru sistik kongenital. Sedangkan pada literatur terkini, istilah honeycombing digunakan terbatas pada penyakit paru stadium akhir yang disertai dengan timbulnya fibrosis interstisiel. Permasalahan lain yang berpengaruh terhadap diagnosis CT honeycomb lung pada kasus dengan pneumonia interstisiel kronis [52]. Meskipun definisi dari honeycomb lung memiliki kecenderungan mengalami perubahan kedepannya, diagnosis honeycomb lung bukanlah merupakan hal yang mudah untuk ahli radiologis. Sebagai contoh, dalam sebuah studi yang melibatkan sejumlah 314 pasien yang menderita IPF, persetujuan antar para pengamat (terdiri dari ahli radiologis) terkait ada tidaknya gambaran honeycomb lung hanya berkisar antara 0,21-0,31, yang mana hal tersebut mengindikasikan adanya tingkat pertujuan yang buruk [36]. Variasi yang timbul ini dapat terjadi akibat penampakan struktur kista yang sangat bervariasi pada kasus pneumonia interstisiel kronis, yang mana dapat juga ditemukan traksi bronkiolektasis, kista-kista atau bula subpleural, dan emfisema, khususnya pada tipe paraseptal. Karena terjadi pada level subpleural, kesemua struktur tersebut akan terlihat/nampak kistik dan seringkali berdinding. Koeksistensi dengan emfisema dilpaorkan terjadi pada pasien IPF, yang nampaknya memang sering ditemukan secara bersamaan karena kedua penyakit tersebut berhubungan dengan kebiasaan konsumsi rokok sigaret [53-56]. Meskipun secara patologis, emfisema didefiniskan sebgai hilangnya parenkim paru yang tidak disertai dengan fibrosis, nyatanya fibrosis dapat berkoeksistensi dijumpai terjadi pada kasus emfisema [57] (Gambar 6). Meskipun fibrosis yang terjadi berbeda dengan yang terjadi pada kasus UIP [58], timbulnya fibrosis dapat menjadi faktor risiko terjadinya eksaserbasi akut selama terapi obat-obatan sitotoksisk [59] dan paska tindakan pembedahan pada paru [60].

Keberadaan emfisema dan rongga-rongga kistik akan sulit teridentifikasi ketika bertumpang tindih (overlapping) dengan hadirnya ground-glass opacity [47]. Dalam sebuah studi yang melibatkan sejumlah 34 pasien yang menderita UIP ataupun NSIP dan emfisema, area paru yang nampak emfisematous atau kistik (emphysematous lung or cystic areas) seringkali salah didiagnosis sebagai honeycombing pada 3 kasus pasien [47]. Kondisi ini dapat terjadi bersamaan dengan pneumonia pada emphysematous lung, akan tetapi yang lebih problematis adalah berkembangnya pneumonia interstisiel kronis pada kondisi emphysematous lung selama follow-up (Gambar 7). Pada kasus NSIP dan DIP predominan

ditemukan terjadi penampakan groundglass opacity, yang kadang nampak seperti penampakan honeycom apabila bertindihan dengan/melibatkan daerah yang emfisematous dan seringkali salah didiagnosis sebagai UIP [47]. Lebih lanjut, emfisema dan fibrosis interstisiel dapat berkembang dan berprogresi secara simultan dalam satu wilayah paru yang sama [61] (Gambar 8). Hasil akhir dari proses tersebut hampir serupa dengan gambaran honeycomb lung, yang umumnya relatif memiliki dinding yang tipis dan inilah yang menjadi tantangan diagnostik bagi hali radiologis. Emfisema paraseptal, merupakan salah satu jenis dari emfisema, memiliki dinding yang nyata, terlokalisir pada level supleural, dan seringkali terkluster (Gambar 9). Secara patologis, emfisema paraseptal sering disertai dengan fibrosis yang terjadi pada dinding-dindingnya [62]. Terdapat sejumlah kasus yang menunjukkan terjadinya emfisema paraseptal pada lobus atas dan tengah paru, sedangkan honeycomb umumnya lebih sering terjadi pada lobus bawah paru. Pada kasus-kasus tersebut, proses patologis yang berbeda seringkali terjadi dengan berkelanjutan dan tumpang tindih pada area subpleural. Sehingga hampir tidak mungkin dilakukan diferensiasi antara dua proses patologis yang sedang terjadi. Yang tetap harus diingat bahwasanya honeycomb lung merupakan suatu kondisi stadium akhir dari fibrosis paru. Sehingga, dijumpainya gambaran ground-glass opacity pada area yang emfisema tidak seharusnya diidentifikasikan

sebagai honeycomb lung. Meskipun, dalam kasus-kasus dimana terjadi progresi fibrosis dan pembesaran rongga-rongga udara secara bersamaan, sulit untuk menolak diagnosis berupa honeycomb lung. Diagnosis CT dari Honeycomb Lung Kedepannya Karena istilah honeycomb lung berkaitan erat dengan konsep terjadinya penyakit dan dengan klasifikasi pneumonia interstisiel idiopatik, definisi dan makna klinis dari honeycomb lung telah mengalami perubahan dan mungkin akan tetap mengalami perubahan kedepannya. Sementara itu, penting bagi para klinisi untuk menggunakan pengertian yang telah ditetapkan oleh konsensus, selain itu agar dapat digunakan secara luas, interpreter yang terlibat dalam konsensus harus mencapai suatu kesepakatan yang utuh akan gambaran dan deskripsi mengenai apa dan bagaimanakah gambaran honeycomb lung itu. Ketidaksepakatan yang timbul akibat diagnosis CT dari honeycomb lung dapat dijelaskan akibat kurangnya pre-spesifikasi konsensus dan referensi berbagai gambaran honeycomb lung, misal menggunakan the International Labor Office classification of pneumoconiosis, dengan begitu diharapkan dapat dicapai kesepakatan yang lebih tinggi diantara para observer dalam diagnosis honeycomb lung pada kasus IPF. Karena tujuan akhir dari diagnosis adalah untuk mengidentifikasikan pasien yang memiliki kecenderungan berkembangnya penyakit yang progresif dan dapat meninggal dalam jangka waktu beberapa tahun kedepannya, pola pre-spesifiasi honeycombing harus selalu direvisi berdasarkan hasil observasi prospektif yang telah dilakukan saat ini, bergantung dengan kesepakatan yang telah ditetapkan konsensus. Revisi merupakan tugas yang harus dinisiasi dan dilakukan oleh para ahli radiologis dengan menimbang bahwa keberadaan dan ekstensi dari honeycombing merupakan temuan terpenting dari thin-section CT untuk mencapai diagnosis yang tepat dan benar [39-41,43,44,47].