Komite validasi

Tablet salut gula

DISUSUN OLEH
Adam Dzulfaqih Amri 1081020000
Bayyinah 108102000026
ndah !urnamasari 108102000002
"esty !ris#a A$rina 10810200000%
&aria 'lfa 108102000008
(gy Andhi#a !utra
)armasi *++ A
1081020000,,
!embimbing- +bu (va .uzanti Beta/ &0.i/ A$t
)a#ultas Kedo#teran dan +lmu Kesehatan 'niversitas
+slam 1egeri .yarif "idayatullah 2a#arta Desember
2011
Pendahulua
n
Tablet salut adalah tablet yang disalut dengan satu atau lebih lapisan dari campuran
berbagai zat seperti damar atau sintetik, gm, gelatin, pengisi yang tidak larut dan tidak akti!,
gula, pemlastis, plil, malam, zat pe"arna yang diperblehkan leh peraturan, dan kadang#
kadang penambah rasa serta zat akti!$ %at#zat yang digunakan sebagai penyalut biasanya
diterapkan sebagai suatu larutan atau suspensi dalam kndisi dengan pemba"a yang
mudah menguap$
&lasan penyalutan berkisar dari estetika 'uga untuk mengendalikan ketersediaan hayati zat
akti!, meliputi(
o )elindungi zat akti! dari lingkungan sekelilingnya *terutama udara,
kelembapan, dan cahaya+ untuk meningkatkan stabilitas$
o )enutupi cita rasa dan arma yang tidak menyenangkan$
o )eningkatkan kemudahan pasien untuk menelan prduk$
o )enyempurnakan identitas prduk dari pabrik manu!aktur melalui perantara dan
kepada pasien$
o )empermudah penanganan, terutama dalam 'alur pengemasan , pengisian
kecepatan tinggi dan perhitungan tmatis dalam aptek dan rumah sakit$
o )eniadakan debu sehingga meminimalkan kntaminasi silang$
o )engurangi risik interaksi antara kmpnen yang tak tercampurkan$ Hal ini dapat
dicapai dengan menggunakan zat *terutama zat akti!+ yang disalut$
o )enyempurnakan keutuhan mekanik prduk karena prduk yang disalut pada
umumnya lebih tahan terhadap penanganan yang kasar, seperti gresan dan ersi$
o )emdi!ikasi pelepasan zat akti!, seperti salut enterik, ker'a berulang dan lepas
lambat$
o )elindungi zat akti! dari lingkungan cairan lambung dengan suatu salut enterik yang
tahan asam$
o )eningkatkan mutu penampilan tablet dengan penggunaan "arna
khusus dan mengkntraskan pencetakan lg$
Proses penyalutan
farmaseutik
Salut gula dianggap sebagai suatu metde tertua untuk salut tablet, yang meiputi
pengendapan larutan salut gula dalam air pada butir#butir tablet terutama menggunakan gula
sebagai bahan mentah$ -rses ini memakan "aktu lama$ Untuk melakukannya dibutuhkan
gabungan dari bahan penyalut dalam 'umlah yang besar an keterampilan peratr$ &kan
tetapi, perbaikan !rmulasi dan
teknik pemprsesan telah mengurangi "aktu prduksi secara signi!ikan dalam "aktu
pemprsesan, dari beberapa hari men'adi kurang dari sehari$
Komponen tablet salut
Tablet
inti
Tablet yang akan disalut disebut talet inti$ Tablet inti harus memilikikarakteristik !isik
yang baik$ Dalam prses penyalutan, tablet berguling#guling didalam panci atau
mengalir ter'un dalam arus udara dari penyalut suspensi udara ketika knpsisi salut
diterapkan$ .una menahan ersi tablet yang kuat dari tabrakan dengan tablet
lain atau dinding penyalut *panci salut+, tablet harus mempunyai daya tahan
terhadap gresan dan sumbing$
Salut gula dengan kandungan zat padat yang tinggi lebih lambat kering dan dapat
mengisi permukaan tablet yang sedikit tidak sempurna yang mungkin ter'adi dalam
!ase dini prses penyalutan$ Sebagai tambahan pada permukaan yang licin, bentuk
!isik tablet 'uga penting$ &pabila kmpsisi salut diterapkan pada suatu bets tablet
dalam panci salut, permukaan tablet akan ditutup leh penyalut selaput plimerik
yang melekat$ Sebelum permukaan tablet kering, penyalut yang diterapkan
berubah dari suatu cairan lengket men'adi setengah padat yang sangat lekat, dan
akhirnya men'adi permukaan kering yang tidak menempel$ Tablet harus dalam
gerakan yang knstan selama !ase pengeringan dini sehingga tidak ter'adi
aglmerasi tablet$ /entuk tablet ini yang ideal untuk penyalutan adalah s!eris *bulat+,
atau bulat cembung$ /entuk ini memungkinkan tablet berguling#guling bebas
dalam panci penyalut dengan sentuhan tablet ke tablet yang minimal$ /entuk yang
paling buruk adalah tablet segi empat permukaan datar karena bahan penyalut
akan terkumpul diantara permukaan dan merekatkan tablet#tablet itu men'adi satu
seperti tumpukan dmin$ Untuk alasan ini, 'ika tablet yang tablet yang disalut
mempunyai permukaan yang semakin bulat atau semakin cembung masalah
aglmerasi tablet yang dihadapi akan semakin berkurang$ 0rmulasi tablet kempa
meliputi banyak ingredien selain zat akti! untuk membuat suatu bentuk sediaan
yang mudah dikempa, ulet dan cepat terdislusi$ Si!at permukaan tablet
bergantung pada si!at kimia ingredien yang digunakan dalam !rmulasi$ &gar
penyalut melekat pada tablet, kmpisis penyalut harus membasahi permukaan$
-ermukaan tablet yang hidr!b sulit disalut dengan penyalut berbasis air
karena tidak membasahi permukaan$ 1mpsisi !rmula penyalut dapat
disesuaikan dengan cara menambahkan permukaan penyalut dan memperbaiki
adhesi penyalut$
Tablet inti harus se!era terdisintegrasi dalam saluran cernasetelah penyalut
terlepas atau terlarut$ Tablet inti yang disalut umumnya lebih lama
terdisintegrasi 'ika dibandingkan
dengan tablet yang tidak disalut$ Hal ini ter'adi karena pri#pri tablet tertutup
leh penyalut sehingga menyulitkan cairan untuk berpenetrasi ke dalam tablet 2ada
"aktu prses disintegrasi tablet$
Penyalut
-rinsip penyalutan tablet relati! sederhana$ -enyalutan tablet merupakan penerapan
suatu kmpsisi penyalut pada butir#butir tablet yang bergerak dengan menggunakan
udara yang dipanaskan secara bersamaan guna mempermudah penguapan pelarut$
Distribusi penyalut dapat dicapai baik leh gerakan tablet dengan cara tegak lurus
*panci salut+ atau 3ertikal *penyalut suspensi udara+ pada penerapan kmpsisi
penyalut$
SALUT
GULA
-endahulua
n
Istilah 4gula5 merupakan istilah generik yang dapat memberi kemungkinan memerikan
berbagai bahan mentah$ &kan tetapi, salut gula terurtama menggunakan sukrsa *gula pasir+
karena sukrsa merupakan satu dari sedikit bahan yang dapat menghasilkan penyalut
yang licin, bermutu tinggi, pada dasarnya kering, dan bebas lekat pada akhir prses$
)eskipun ppularitas salut gula semakin berkurang, prses ini masih digunakan
leh berbagai industri !armasi yang telah berin3estasi dalam memderenisasi prses secara
lengkap karena banyak keuntungan dapat dicapai, mencanakup
/ahan mentah tidak mahal dan mudah tersedia
/ahan mentah mudah diterima secara langsung dengan sedikit masalah peraturan
*mungkin dengan perkecualian zat pe"arna+$
-rses tidak mahal, alat sederhana dapat digunakan$
-rduk salut gula menyenangkan secara estetik dan dapat diterima leh
knsumen yang luas$
-ada umumnya, prses tidak sekritis prses salut selaput dan prsedur perlehan
kembali lebih mudah dilakuakan$
&kan tetapi, prses salut gula yang relati! sederhana prses ini mempunyai beberapa
kekurangan, misalnya
Ukuran dan bbt prduk 'adi mengakibatkan peningkatan biaya
pengemasan dan pengiriman
1erapuhan penyalut yang membuat tablet yang disalut rentan terhadap
kerusakan yang mungkin ter'adi 'ika salah ditangani$
-encapaian mutu estetik yang tinggi sering memerlukan 'asa peratr penyalut yang
dengan keterampilan menyalut yang tinggi$
-engkilapan akhir yang dicapai dengan suatu tahap pemlesan dapat membuat
pencetakan men'adi sulit$
1erumitan prsedur, !rmulasi, dan prses membuat tmatissai lebih sulit$
6alaupun prses salut gula berkaitan dengan kesulitan#kesulitan hakiki tertentu,
prduk yang telah disalut gula dengan keahlian dan keterampilan ini masih tetep merupakan
sediaan paling elk diantara sediaan yang tersedia$
1arena penyalutan gula merupakan suatu prses dengan banyak tahap dan nilai
estetika dari prduk 'adi yang disalut merupakan sasaran penting, makin banyak industri
!armasi sangat bergantung pada penggunaan tenaga ker'a terampil$
Untuk alasan ini, prses salut gula sering berlarut#larut dan men'emukan$ &kan tetapi, "aktu
pemrsesan telah dikurangi secara bertahap dengan mengadpsi teknik mdern$ Selain itu,
prses penyalutan 'uga telah dikembangkan dari seni men'adi prses yang lebih ma'u
secara teknlgi *termasuk tmatisai+ dan dikendalikan agar mengikuti 7-O/, termasuk
dekumentasi$ -rses seperti ini telah mudah dicapai dengan reprdusibilitas tingkat tinggi
dalam mutu dan daya guna prduk 'adi$
Bahan Mentah yang Digunakan dalam
Salut Gula
Sebagaimana diketahui, bahan utama yang digunakan dalam saut gula adalah sukrsa
"alaupun sukrsa ini dapat diganti dengan bahan lain seperti srbitl untuk prduk berkalri
rendah ataupun prduk diabetik$ 0rmulasi penyalut gula dalam air merupakan !rmulasi
yang paling banyak digunakan$
-rses salut gula terdiri atas berbagai tahap dan dirancang untuk tercapai !ungsi tertentu$
&kibatnya, bermacam#macam bahan tambahan dapat dimasukkan ke dalam tiap tipe
!rmulasi$ 7nth bahan tambahan yang digunakan adalah
8$ -engisi *kalsium karbnat, talk, titanium diksida+
9$ -e"arna *pe"arna yang larut air, lak aluminium, besi ksida, titanium diksida+
:$ -embentuk salut selaput *gm arab, gelatin, senya"a selulsa+
;$ &ntiadhesi *talk+
<$ -enambah
rasa
=$ Sur!aktan *sebagai zat pembasah dan zat pembantu dispersi+
6alaupun kebanyakan !rmulasi salut yang digunakan dalam prses salut gula
diaplikasikan dalam keadaan cair, beberapa diantaranya, misalnya serbuk tabur,diterapkan
dalam keadaan kering$
Proses Penyalutan
Gula
-rses penyalutan gula yang khas meliputi tu'uh tahap utama
meliputi
8$ -enyegelan
*sealing+
9$ -enyalutan dasar
*subcating+
:$ -embesaran
*grssing+
;$ -elicinan permukaan
*smthing+
<$ -enyalutan "arna *clr
cating+
=$ -emlesan
*plishing+
>$ -encetakan cap
*printing+
6alaupun tiap tahap ini beragam, semua prses ini mengisyaratkan penerapan
berulang cairan penyalut$ Tiap penerapan diikuti leh suatu peride yang membiarkan tablet
berguling#guling bebas guna memungkinkan kesempurnaan distribusi bahan penyalut$
&khirnya, peride pengeringan dilakukan untuk menghilangkan lembap dari penyalut
sebelum penerapan *pemberian+ lapisan berikutnya$
Penyegelan
sealing!
1ebanyakan !rmulasi salut yang digunakan dalam prses salut dalam prses gula adalah
akusa, sedangkan inti tablet yang berpri dan merupakan absrben kuat di!rmulasikan
untuk berdisintegrasi dengan cepat 'ika berkntak dengan air$ Salut segel diterapkan
langsung pada inti tablet untuk maksud memisahkan ingredien tablet *terutama zat akti!+ dan
air *yang merupakan knsisten utama dari !rmulasi penyalut+ untuk memastikan stabilitas
prduk yang baik$ 0ungsi penyegelan yang kedua adalah memperkuat isi tablet$ 1uantitas
bahan yang diterapkan sebagai suatu salut segel akan bergantung terutama pada tablet
dan ukuran bets$
?ika permukaan inti tidak dilindungi dengan baik, stabilitas prduk 'adi *!isika dan
kimia+ dapat rusak$ )aksud penyegelan adalah memberikan perlindungan a"al dan
mencegah ingredien tablet inti berimigrasi kedalam penyalut, dan akhirnya merusak
penampilan prduk 'adi$
-enyegelan dilakukan dengan menerapkan salut berbasis plimer dengan
menggunakan sendk tuang besar *ladle+ dalam panci atau teknik semprt pada permukaan
inti tablet$
0aktr penting lainnya adalah prsitas tablet$ Tablet yang sangat berpri akan
cenderung mengisap larutan penyalut yang pertama diterapkan dan dengan demikian
mencegah penyebaran larutan secara seragam pada permukaan tiap tablet dalam bets$
&da beberapa plimer yang dapat digunakan sebagai penyalut segel, misalnya
selak,zein, hidriksiprpilmetil selulsa *H-)7+, pli3inil asetat !talat *-@&-+, dan selulsa
!talat asetat *7&-+$ -limer tersebut dilarutkan pada knsentrasi 8<#:AB
b
,
b
dalam suatu
pelarut rganik yang sesuai, sebaiknya salah satu dari prduk etanl denaturasi$
6alaupun selak telah digunakan secara uni3ersal, plimer ini dapat menyebabkan
masalah$ Salah satu masalah yang nyata adalah bah"a selak dapat berplimerisasi
pada penyimpanan sehingga karakteristik kelarutan penyalutan berubah$ )asalah ini dapat
diminimalkan dengan penambahan -@- kedalam !rmulasi selak atau menggunakan salah
satu dari plimer lain seperti
-@&-$
&pabila menggunakan plimer yang tidak larut air sebagai dasar untuk !rmulasi
penyalut segel, gunakan penyalut yang diperlukan dalam 'umlah minimal guna memberi
perlindungan yang sesuai$ 1alau tidak, karakteristik pelepasan zat akti! dapat terpengaruh$
&pabila salut segel diterapkan dengan teknik sendk tuang, zat anti lengket
seperti talk bebas asbes sering digunakan untuk meminimalkan risik menempel *t"inning+
atau menggumpal$ &kan tetapi, penggunaan talk berlebihan hendaknya dihindari karena
akan menyulitkan penyalut gula berikutnya untuk terikat pada permukaan salau segel$ ?ika
prduk 'adi harus bersi!at enterik, hal ini biasanya dicapai dengan menggunakan salah satu
dari plimer enterik *seperti -@&- atau 7&-+ sebagai dasar untuk salut segel dan dipastikan
agar penyalutan tiap tablet dilakukan dengan sempurna$ /iasanya penerapan salut segel
berplimer satu lapis sudah cukup untuk memastikan bah"a ini tablet disegel secara e!ekti!$
Selain yang disebut diatas, penggunaan talk berlebihan dapat menyebabkan
berbagai
masalah, yaitu (
)embuat tablet lebih mudah tergelincir sehingga mencegahnya
menggelinding sebagaimana mestinya dalam panci, dan
)embuat permukaan tablet sulit dibasahi pada a"al tahap penyalutan dasar
*subcating+ sehingga pembentukan salaut *subcat+ pendukung tidak memadai
sempurna, terutama pada pinggirnya$
?ika ada kecenderungan ter'adi salah satu masalah ini, salah satu cara mengatasinya
ialah mengganti sebagian atau semua talk dengan bahan lain seperti terra alba yang akan
membentuk suatu permukaan yang sedikit lebih kasar$ De"asa ini, penggunaan talk kurang
disetu'ui karena kemungkinan bersi!at karsingenik$
Penyalut Dasar
Sub"oating!
-enyalutan dasar adalah tahap inti pertama dari prses gula yang membuatkan
pinggiran tablet dan menambah bbt inti$ Salut dasar 'uga membuat pndasi untuk prses
salut gula yang masih akan dilakukan$ Setiap kelemahan dalam salut gula akhir sering
disebabkan leh kelemahan dalam salut dasar$
Untuk mempermudah pembangunan ini, !rmulasi salut dasar hampir selalu
mengandung pengisi dalam knsentrasi tinggi, seperti talk, kalsium karbnat, kalsium sul!at,
kalin, dan titanium diksida$ Selain itu, pembentuk !ilm pembantu seperti akasia, gelatin,
atau salah satu turtunan selulsa 'uga dapat dimasukkan guna menyempurnakan keutuhan
struktur salut$
Untuk mencapai hasil yang bermutu, selama penyalutan dasar bahan penyalut
harus
menutup sudut tablet dan pinggir tablet secara e!ekti!$ Oleh karena itu, seleksi bentuk tablet
yang sesuai harus dilakukan$ /entuk tablet dengan sudut minimal, seperti tablet yang
dikempa pada pns yang sangat cembung atau pns radius d"i rangkap, 'elas dapat
membantu penutupan yang e!ekti! *gambar 8A$8+$ selain itu, ketebalan pinggiran tablet perlu
perlu diminimalkan$ ?ika tidak teblet lebih sering menempel dan kemungkinan besar dapat
dapat ter'adi penutupan pinggiran yang tidak sempurna leh subsalut *gambar 8A$9+$
&da dua pendekatan utama pada prses penyalutan dasar yang sering dipraktikan,
yakni prses laminasi dan !rmulasi suspensi salut dasar, masing#masing pendekatan
mempunyai keistime"aan dan keuntungan yang 'elas$
Proses
Laminasi
-rses laminasi, mungkin yang paling tua dari kedua teknik yang digunakan, meliputi
penerapan larutan pengikat dan serbuk tabur berselang#seling sampai lapis salut yang
diperlukan tercapai$ 6alaupun bahan dan !rmulasi untuk larutan pengikat dan serbuk tabur
beragam, beberapa !rmula khas ditun'ukkan dalam tabel 8A$8 di ba"ah ini
Tabel 8A$8$ cnth !rmulasi yang digunakan dalam prses salut dasar laminasi$
/ahan#bahan I B b,b II B b,b
Larutan pengikat
.elatin :,: =,AC
.m acacia C,> C,A
Sukrsa <<,: ;<,A
&ir suling ad &d 8AA &d 8AA
Serbuk tabur
1alsium karbnat ;A,A #
Titanium diksida <,A 8,A
Talk *bebas asbes+ 9<,A =8,A
Sukrsa serbuk 9C,A :C,A
.m acacia 9,A #
&pabila menggunakan teknik laminasi, kita harus memastikan bah"a keseimbanagn
yang teliti antara 'umlah relati! larutan pengikat dan serbuk tabur yang digunakan telah
tercapai$ 1ekurangan serbuk tabur dapat meningkatkan resik ter'adinya pelekatan dan
penempelan tablet$ Sementara itu, pemberian serbuk tabur yang berlebihan dapat
menciptakan salut tablet yang rapuh$
Untuk mencapai mutu penyalutan yang baik dengan prses laminasi, secara khusus
diperlukan peker'aan peratr terampil$ Tipe prses ini dapat mempercepat pembangunan
salut$ Sebaliknya, prses laminasi lebih sulit digunakan leh peratr yang kurang terampil
dan lebih sulit ditmatiskan$
-endekatan prses laminasi telah terbukti e!ekti!, terutama apabila terdapat
kesulitan dalam menutup pinggiran tablet$ Namun 'ika tidak berhati#hati, penyalut dasar
dapat bergumpal$ Selain itu, 'ika 'umlah serbuk tabur yang digunakan tidak sepadan dengan
kapasitas pengikat larutan gm, tidak sa'a salut akhir akan sangat rapuh, tetapi debu 'uga
akan berkumpul dibagian belakang panci$ Hal ini merupakan !aktr yang menyebabkan
kekasaran akhir yang berlebihan$
Proses suspensi salut
dasar
0rmulasi suspensi salut dasar dihasilkan dengan menggabungkan !rmulasi pengikat
dan serbuk yang digunakan dalam prses laminasi yang lebih tradisinal$ 7nth !rmula
yang khas ditun'ukkan dalam tabel 8A$9$
-rses ini menggunakan pendekatan suspensi salut dasr yang mengurangi
kerumitan prses$ Oleh karena itu, prses ini mungkin digunakan secara e!ekti! leh
peratr yang kurang berpengalaman dan mudah ditmatisasi$
Tabel 8A$9$ cnth !rmulasi suspensi salut dasr$
/ahan#bahan I B b,b II B b,b
Sukrsa ;A,A <C,9<
1alsium karbnat 9A,A 8C,;<
Talk *bebas asbes+ 89,A #
Titanium diksida 8,A 8,AA
.m akasia 9,A #
.elatin # A,A8
&ir suling 9<,A 99,9D
-endekatan pilihan yang terbukti ppuler, terutama apabila digunakan bersama dengan
sistem dsis ditmatiskan , adalah penerapan !rmulasi suspensi salut dasar *tabel 8A$9+$
dalam !rmulasi ini, bahan yang diserbuk yang ber!ungsi untuk membangun salut,
didispersikan dalam larutan dalam larutan berbasis gm$ -endekatan ini memungkinkan
kandungan padat untuk mendekati kapasitas pengikat dari larutan dasar$ -rses ini sering
kali memungkinkan peratr yang kurang berpengalaman memberikan hasil yang
memuaskan$
Pembesaran dan
peli"inan
Untuk membuat suatu prduk salut gula bermutu, permukaan yang disalut harus licin dan
bebas dari ketidakteraturan sebelum penerapan salut "arna$
1arena persyaratan kelicinan dapat dicapai selama penerapan salut dasar *sub#
cat+, prses pelicinan lan'ut *sebelum salut "arna+ biasanya tidak dilakukan lagi$ 0rmulasi
pelicin bergantung pada dera'at kelicinan yang diperlukan$ Selut pelicin sederhana terdiri
atas sirp sukrsa >AB dan sering mengandung titanium diksida *8B#<B+ sebagai suatu
bahan pemburam *paci!ier+ atau zat pemutih dan mungkiin 'uga di"arnai dengan pe"arna
lain guna memberikan suatu dasar yang baik untuk penerapan salut "arna berikutnya$
-rses ini terutama berguna apabila !rmulasi salut "arna berikutnya menggunakan
zat pe"arna larut air karena dapat membuat permukaan diba"ah salut ber"arna lebih
memantulkan cahaya *re!lecti3e+$ Hasilnya, "arna akhir akan lebih bersih dan lebih
cemerlang$
?ika dilakukan pelicinan dalam 'umlah besar, sebagaimana halnya pada tablet
salet dasar yang mempunyai permukaan berlubang#lubang, zat tambahan lain *seperti
talk, kalsium karbnat, dan pati 'agung+ dapat digunakan dalam knsentrasi rendah untuk
mempercepat prses pelicinan$
Salut #arna
Semua akan setu'u bah"a penyalutan "arna merupakan salah satu tahap paling
penting dalam prses salut gula karena dampak 3isual yang segera berkaitan dengan mutu
menyeluruh$
-e"arna yang sesuai dilarutkan atau didispersikan dalam sirp penyalut untuk
mendapatkan "arna yang diinginkan$ &da dua pendekatan dasar untuk me"arnai sirp salut
gula, masing#masing dengan teknik penyalutan yang berbeda$ 1edua pendekatan ini
meliputi penggunaan zat pe"arna larut air atau pigmen tidak larut air$
Sebelum tahun 8D<A, zat pe"arna larut air digunakan secara luas untuk memperleh
"arna yang diinginkan$ Teknik ini ditangani leh peratr berpengalaman, yang memperleh
keterampilannya beberapa tahun pengalaman ker'a$ /anyak dari penyalutan "arna
memerlukan "aktu selama 9 atau : hari dan 'ika tidak ditangani sebagaimana mestinya,
"arna tablet bisa tidak seragam atau bercak#bercak karena zat pe"arna larut air dapat
bermigrasi ke permukaan selama pengeringan$ Selain itu, reprdusibilitas "arna dari
bets ke bets tidak dapat dikeringkan$ -enggunaan zat pe"arna dapat menimbulkan
masalah pemudaran karena kepekaan zat "arna terhadap cahaya$
-enggunaan lak berserti!ikat yang tidak larut air sebenarnya dapat
menggantikan zat pe"arna larut air dalam salut tablet !armaseutik$ Lak mempunyai
beberapa keuntungan, yaitu tidak ada migrasi pe"arna pada "aktu pengeringan *karena lak
tidak larut+, stabilitas cahaya yang lebih baik, tablet bercak 'arang ter'adi, dan "aktu
penyalutan 'auh lebih singkat$ 6alaupun lak tidak larut, pe"arna ini tidak seluruhnya
buram$ &kibatnya si!at#si!at pe"arnaan dapat diptimalkan dengan ling e!isien untuk
penyalutan "arna meliputi penggunaan suspensi lak yang dipradispersikan dan diburamkan$
Dengan mengubah#ubah perbandingan lak atau zat pemburam, berbagai crak "arna dapat
dihasilkan$
&kan tetapi, penambahan pigmen ke dalam larutan sirp tidak semudah seperti zat
pe"arna larut air$ -erlu dipastikan agar pigmen dibasahi sempurna dan terdispersi
secara seragam$ ?adi penggunaan "arna pigmen knsentrat *pekat+ yang tersedia secara
kmersial biasanya lebih menguntungkan$
Proses penyalutan $at #arna
7i ri#ciri
7iri#ciri prses penyalutan gula menggunakan zat pe"arna larut air
meliputi
-emberian *penerapan+ berurutan sirp penyalut yang mengandung zat pe"arna
dalam knsentrasi tertentu *khususnya, saat penyalutan sedang ber'alan+$
1nsentrasi zat pe"arna dalam sirp dapat ditingkatkan hingga "arna sasaran
dicapai$
-enambahan tiap tahap sirp ber"arna dalam 'umlah yang cukup untuk
membasahi permukaan tablet secara keseluruhan, diikuti dengan pengeringan di
udara terbuka dapat mencapai kehalusan yang dipersyaratkan dan mencegah
migrasi "arna$
-enggunaan knsentrasi pe"arna yang relati! rendah *diperlukan untuk
mencapai keseragaman "arna akhir+ mengakibatkan perlunya pemberian kira#kira <A
hingga =A kali sirp ber"arna indi3idu *terutama untuk "arna gelap+ secara terpisah$
Sangat penting bah"a pada tiap pemberian sirp ber"arna, tablet dibiarkan sering
menyeluruh sebelum penerapan berikutnya dilakukan$ 1alau tidak, kelembapan dapat
ter'erat dalam salut dan dapat menyebabkan tablet berkeringat 'ika didiamkan$
6arna akhir yang diperlehmerupakan hasil dari =A kali pemberian sirp
ber"arna indi3idual$ ?ika !aktr ini digabung dengan pengeringan tiap penerapan,
keseluruhan prses memakan "aktu yang lama, dapat mencapai kira#kira 9< 'am
1 e su lita n #
k esul itan
Tidak diragukan bah"a dalam penanganan leh peratr yang terampil, mutu tablet bersalut
gula yang menggunakan metde salut "arna sulit ditandingi, terutama sari sudut kebersihan
dan kecemerlangan "arna akhir$
&kan tetapi prses ini 'uga memiliki beberapa kesulitan,
yaitu
8$ )asalah migrasi "arna *akibat dari pengeringan yang kurang atau pengeringan yang
terlalu cepat+
9$ 6arna yang berubah#ubah pada pada permukaan tablet indi3idu, yang ter'adi akibat
lapisan salut dasar dan transparasi salut "arna tidak sama rata$
:$ 6arna tablet ke tablet yang berubah#ubah yang ter'adi karena sistem
pe"arnaan yang transparan tidak secara seragam didistribusikan$
;$ @ariasi "arna *perbedaan+ dari bets ke bets yang mungkin ter'adi karena
keragaman kuantitas ttal "arna yang dibuat atau sebagai akibat perbedaan#
perbedaan kecil dalam 'umlah pe"arna yang ditimbang untuk tiap bets *zat pe"arna
larut air menghasilkan "arna yang kuat+
<$ -rses menghabiskan "aktu karena memerlukan pengeringan lambat dan kebutuhan
melakukan begitu banyak kali tahap pemberian larutan "arna terpisah secara
indi3idu$
Proses salut pigmen
-igmen telah menun'ukkan dua kelebihan penting atas pe"arna larut air, yakniE
8$ 1elarutan yang kurang dalam media berair sehingga meniadakan migrasi "arna
selama pengeringan
9$ 6arna lebih stabil terhadap cahaya
&kan tetapi, karena pigmen merupakan partikel diskret yang tidak larut, keprses
dispersi pigmen harus harus dilakukan secara teliti$ Oleh sebab itu, knsentrat dispersi
pigmen yang tersedia secara kmersial men'adi ppuler
1arak teristik ut a m a
/eberapa karakteristik utama !rmulasi salut gula yang menggunakan sistem pe"arna
pigmen meliputi
8$ -enggunaan suatu knsentrasi tunggal pe"arna diseluruh prses
penyalutan "arna sehingga lebih mudah untuk mencapai "arna sasaran akhir$
Untuk memperleh "arna berbeda, perbandingan pigmen lak perlu diubah,
terutama zat pemburam *titanium diksida+
9$ 1eseragaman "arna bets dapat dicapai setelah sedikit tahap pemberian sirp
ber"arna$
Sering kali pengembangan "arna selesai setelah delapan sampai sepuluh tahap
pemberian dan lima sampai tu'uh tahap sisa pemberian lagi digunakan untuk
melicinkan permukaan tablet$
:$ 6aktu pengeringan dikurangi karena zat pe"arna tidak larut air tidak bermigrasi
selama pengeringan sehingga dapat dikeringkan lebih cepat
;$ -rses penyalutan "arna secara menyeluruh dipersingkat sebagai akibat dari 'umlah
kali tahap pemberian "arna yang dikurangi dalam "aktu pengeringan yang
dipersingkat$
1 e te rb a tasan
&da beberapa hal yang dikatakan sebagai keterbatasan sistem pe"arnaan pigmen dan
prses salut yaituE
8$ -e"arna yang diperleh dari pigmen *terutama apabila lak digunakan dalam
gabungan dengan titanium diksida+ pada umumnya tidak secemerlang atau
sebersih salut yang diperleh dengan pe"arna larut air$
9$ -rses penyalutan "arna pigmen yang terburu#buru relati! mudah
menghasilkan tablet kasar yang sulit diples
:$ -erlu dipastikan bah"a pigmen didispersi dengan e!ekti! dalam sirp salut *'elas
knsentrasi "arna pigmen meniadakan masalah ini+$ 1alau tidak bintik#bintik
"arna mungkin dapat merupakan suatu masalah$
;$ 1arena kebanyakan sistem pe"arna pigmen mengandung lak *yang khas asam+,
tidak dian'urkan membiarkan sistem salut panas untuk 'angka "aktu yang lama
setelah pe"arna ditambahkan$ 1alau tidak, 'umlah gula in3ert berlebihan akan
dibentuk$
Dengan perkecualian pin pertama dari masalah di atas, semua masalah
lainnya dapat dengan mudah dihindari$ ?adi keuntungan prses penyalutan pigmen
cenderung lebih baik sehingga prses sehingga prses itu men'adi pilihan
1 e un tu ng a
n
1euntungan prses salut "arna pigmen antara
lainE
8$ 1emampuan untuk memperleh "arna yang seragam pada permukaan tiap
tablet lebih besar
9$ 1eseragaman "arna bets ke bets lebih besar
:$ -engurangan ketebalan salut "arna yang signi!ikan
;$ -engurangan "aktu pemrsesan yang signi!ikan
Lak berserti!ikat dihasilkan dari zat pe"arna larut air dengan suatu prses yang
dikenal sebagai laking, yaitu prses mengabsrpsikan mlekul pe"arna larut air, seperti
alumunium hidrksida
Lak berserti!ikat, terutama apabila digunakan bersama dengan zat pemburama,
seperti titanium diksida, memberikan salut gula ber"arna yang unggul dan memungkinkan
suatu rentang crak "arna yang luas untuk dapat dicapai$ &kan tetapi, dispersi pigmen
kedalam larutan sirp tidak semudah dispersi zat pe"arna larut air$ Oleh karena itu, perlu
dipastikan bah"a pigmen terbasahi dengan sempurna dan terdispersi dengan seragam$
?adi, penggunaan knsentrat "arna pigmen kmersial biasanya berman!aat$
Pemolesa
n
-ermukaan tablet yang baru sa'a disalut "arna biasanya masih pudar$ Oleh karena itu tablet
perlu diples menggunakan beberapa cara untuk mendapatkan permukaan tablet salut gula
yang halus$
)etde untuk memperleh suatu permukaan yang halus cenderung sangat
beragam,
namun pada umumnya dian'urkan agar tablet hendaknya dibiarkan semalam diatas
nampan sebelum pemlesan guna memastikan bah"a tablet sudah cukup kering$
1nsentrasi lembap yang sangat berlebihan dalam tablet dapat mengakibatkanE
8$ Sulit mencapai permukaan halus yang baik
9$ )eningkatnya resik 4berbunga5 dan 4berkeringat5 pada peride yang lebih lama
S ist e m p e m lesan
-engilapan atau pemlesan yang dapat digunakan meliputiE
8$ Larutan malam berbasis pelarut rganik *malam ta"n lebah, malam
carnauba, malam candelilla dan malam para!in keras+
9$ /ubur malam dalam alkhl
:$ 7ampuran berbagai malam kering yang diserbuk halus
;$ -ernis !armaseutik *secara khas merupakan larutan alkhl dari berbagai
bentuk selak, sering mengandung malam tambahan+$
Pen"etakan "ap penstempelan!
?ika tablet yang disalut gula selan'utnya diberi identitas dengan suatu nama prduk,
kekuatan dsis atau lg perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu prses
penstempelan$
Secara khas, penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap !armaseutik
pada permukaan tablet yang disalut dengan suatu prses penstempelan yang dikenal
sebagai !!set rtggra3ure$
Tablet salut gula dapat di stempel sebelum atau setelah pemlesan$ Tiap
pendekatan itu mempunyai keuntungan dan keterbatasan$ -enstempelas sebelum
pemlesan memungkinkan tinta dapat melekat lebih kuat pada permukaan tablet, tetapi
tulisan dapat hilang karena karena sentuhan atau gesekan pelarut rganik selma prses
pemlesan$ -enstempelan setelah pemlesan dapat dihindari masalah penggskan cap
selama pemlesan, tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik pada permukaan tablet yang
dilapisi malam$ &dhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan penerapan larutan dasar
pencetak dari selak yang di mdi!ikasi sebelum penstempelan$
Teknik penerapan penyalutan gula
-rses penyalutan ini mensyaratan keterampilan tinggi dari peratr$ -rsedur
-enerapan dasar meliputi tiga tahapan berurutan(
8$ -emberian suatu 3lume cairan penyalut yang tepat pada lapisan tablet yang
mengalir
*cukup menutup secara menyeluruh permukaan setiap tablet dalam bets+
9$ Distribusi cairan penyalut secara seragam melintasi permukaan tiap tablet
dalam bets$
0aktr utama untuk mengendalikan distribusi cairan penyalut adalah persentuhan
antar
tablet mengalir dan pemindahan cairan dari tablet ke tablet lainsebagai akibat
persentuhan tesebut$ ?adi apabila menggunakan alat semprt, cairan penyalut tidak
perlu diatmisasi secara halus untuk memastikan bah"a distribusi cairan itu
e!ekti!$ &tmisasi yang berlebihan dapat menyebabkan kabut yang mengakibatkan
sebagian cairan penyalut menempel pada dinding panci, bukan di atas tablet$
:$ -engeringan cairan penyalut setelah distribusi yang seragam dicapai$
0aktr yang mempengaruhi keseragaman salut dalam prses penyalutan gula adalah(
/ahan penyalut tetap cair sampai cairan itu menyebar melintasi permukaan
tiap tablet dalam bets$
@lume cairan penyalut yang dimasukkan harus cukup untuk memastikan agar
setiap tablet dalam bets dapat dibasahi$ @lume cairan dapat diubah setelah prses
berkembang untuk mempertimbangkan perubahan ukuran tablet dan kndisi
pengeringan$
-anci penyalut menun'ukkan karakteristik pencampuran yang baik, terutama
titik mati dihindari$
)asalah dalam salut gula
)asalah dengan ketahanan inti tablet$ Inti tablet harus cukup kuat untuk
menahan e!ek ersi dari setiap prses penyalutan$ -entingnya si!at !isk inti tablet,
seperti kekerasan *kekuatan remuk diametral+, !riabilitas dan kecendrungan
laminasi$ /ila tidak memperhatikan hal tersebut mengakibatkan ter'adinya
!ragmentasi tablet selama prses penyalutan$ 0ragmentasi tablet dapat menimbulkan
beberapa masalah, seperti tablet yang pecah tidak dapat di'ual, tablet yang pecah
harus diperiksa dan dikeluarkan$ 0ragmen dari tablet yang pecah dapat melekat
pada permukaan tablet yang utuh karena si!at adhesi! cairan penyalut$
)asalah mutu tablet 'adi
Salut sumbing
-enambahan plimer seperti selulsa, pli3inil piridn, gm, atau
gelatin pada berbagai !rmula dapat membantu meningkatkan keutuhan
struktur sehingga mengurangi sumbing pada tablet$ -enggunaan berlebih dan
pigmen yang tidak larut cenderung meningkatkan kerapuhan salut gula maka
hendaknya sedapat mungkin dihindari$
1eretakan salut
Inti tablet yang memuai selama atau setelah penyalutan mungkin
menyebabkan salut retak$ -emuaian seperti itu, dapat disebabkan leh
absrpsi lembap leh inti tablet, atau mungkin disebabkan leh
relaksasi tekanan dari inti setelah pengempaan$ &bsrpsi lembap dapat
diminimalkan leh penggunaan salut segel yang tepat, sedangkan
pemuaian karena relaksasi tegangan pascakempa dapat diatasi dengan
memperpan'ang "aktu antara pengempaan dan permulaan penyalutan gula$
Salut yang tidak kering
1etidaksanggupan untuk mengeringkan salut gula dengan baik, terutama
salut berbasis sukrsa, sering merupakan suatu indikatr adanya knsentrasi
gula in3ert yang berlebihan, yaitu lebih besar dari <B$ -engin3ersian sukrsa
meningkat dengan membiarkan sirp sukrsa pada suhu yang ditinggikan
diba"ah kndisi asam selama peride "aktu yang diperpan'ang$ 1ndisi
demikian ter'adi apabila larutan salut gula mengandung lak alumunium yang
dibiarkan panas terlalu lama, atau !rmulasi salut gula ini dipanaskan lagi
untuk melarutkan kembali gula yang mulai mengkristal$
Tablet kembar
0rmulasi salut gula bersi!at sangat lengket$ Terutama 'ika mulai mengering,
dan memungkinkan tablet yang berdekatan menempel$ Tablet kembar atau
multitablet merupakan suatu masalah apabila tablet yang akan disalut
mempunyai permukaan datar, yang dapat dengan mudah bersentuhan satu
sama lain$ Hal in tertutama masalah pada tablet yang berbentuk kapsul
*kaplet+ dsis tinggi yang mempunyai dinding pinggiran yang tinggi$ -emilihan
desain pns tablet yang tepat dapat secara selekti! digunakan untuk
meminimalkan masalah$
6arna yang tidak merata
Tahap penyalutan "arna pada prses penylutan gula merupakan tahap kritis
pada mutu tablet 'adi$ Distribusi "arna yang tidak merata sering terlihat 'elas
terutama pada "arna yang lebih gelap, dan merupakan penyebab utama
penlakan bets$ /anyak !aktr yang berkntribusi dalam masalah ini, yaitu(
Distribusi cairan penyalut yang buruk selama penerapan *pemberian+$
Hal ini dapat disebabkan leh pencampuran tablet yang buruk dalam
prses penyalutan atau penambahan cairan yang tidak cukup untuk
menyalut sempurna permukaan tiap tablet dalam bets$
)igrasi pe"arna larut air se"aktu salut dikeringkan$
-ermukaan salut dasar yang tidak sama rata ketika menggunakan
salut yang diberi "arna$ 1etidaksamarataan ini menyebabkan
keragaman dan ketebalan lapisan "arna transparan yang terlihat
sebagai intensitas "arna yang berbeda$
-encucian kembali *"ashing back+ salut "arna yang diberi "arna
pigmen$
6alaupun pigmen tidak bermigrasi pada "aktu pengeringan, 'ika
kuantitas cairan penyalut yang berlebihan diterapkan selama prses
pe"arnaan, ada kecenderungan pada lapisan "arna yang sebelumnya
diterapkan *dan dikeringkan+ untuk terlarut kembali dan terdistribusi
secara tidak seragam$ )asalah ini khususnya terlihat 'elas pada
!rmulasi yang diberi "arna lak alumunium yang mengandung
knsentrasi renadah pigmen pemburam, seperti titanium diksid yaitu
"arna gelap$
-engeringan berlebihan antara masing#masing pemberian "arna$
Hal ini dapat menyebabkan ersi lapisan "arna dan berkntribusi
pada ketidaksamarataan "arna$
4/erbunga5 dan 4berkeringat5
Fesidu kelembapan *dalam tablet gula yang telah 'adi+ sering menyebabkan
suatu masalah$ Sepan'ang suatu peride "aktu, kelembapan dapat berdi!usi
keluar dan merusak mutu prduk, 1nsentrasi sedang kelembapan yang
keluar menyebabkan plesan prduk mulai berkabut, !enmena ini sering
disebut sebagai 4berbunga5$ 1eluarnya knsentrasi kelembapan yang lebih
tinggi dapat menyebabkan munculnya butir#butir seperti keringat pada
permukaan tablet, !enmena in disebut 4berkeringat5 dan dapat lebih serius
'ika tablet disimpan dalam "adah tertutup$ -ada akhirnya tablet akan
melekat satu sama lain$
1nsentrasi lembap yang tepat dalam salut gula dapat menghasilkan
karakteristik pemlesan yang baik karena pemlesan yang baik sulit dilakukan
'ika tablet terlalu kering, dan 'uga dapat menghindari 4berbunga5 atau
4berkeringat5$ ?adi ketelitian yang tinggi harus diterapkan dalam tahapan
pengeringan pada penerapan cairan salut, demikian 'uga pada pemilihan rak
pengeringan tablet yang tepat sebelum pemlesan$
)enyerupai marmer
Untuk mencapai prduk salut gula yang bermutu tinggi yaitu memastikan
bah"a "arna terdistribusi seragam dalam lapisan "arna$ Selain itu, pastikan
'uga bah"a pada "aktu yang sama pada akhir penerapan salut "arna
diperleh permukaan
salut yang halus *sebelum pemlesan+$ 1egagalan mencapai kehalusan yang
dipersyaratkan sering mengakibatkan penampilan seperti marmer pada
pemlesan$ )asalah ini ter'adi sebagai akibat pengumpulan malam dalam
lekukan permukaan kecil dari salut kasar$ 0enmene ini lebih 'elas pada
"arna yang lebih gelap$
-erlehan kembali tablet dari tablet salut gula yang
ditlak
Tablet salut gula yang ditlak tidak bleh digerus untuk dikempa kembali karena pada tablet
gula telah diterapkan se'umlah bahan sebagai penyalut$ Satu prsedur perlehan kembali
yang mungkin digunakan adalah mencuci salut gula$ Tablet bersalut diatas kasa dicelupkan
dengan hati#hati ke dalam penangas air sampai salut cukup dihilangkan sedemikian
rupa sehingga mutu yang dikehendaki dapat dicapai$ Setelah kuantitas salut yang
di"a'ibkan dihilangkan, tablet dapat dikeringkan dengan mengguling#gulingkannya dalam
suatu panci salut diba"ah aliran udara panas *<A
A
7+$ -rsedur demikian harus 'elas
di3alidasi guna memastikan bah"a mutu prduk secara menyeluruh tidak dirusak demi
perbaikan mutu 3isual$
%AL&DA
S&
-END&HULU
&N
De"asa ini, knsep 3alidasi telah diakui man!aatnya dalam membantu
men'aminkarakter mutu berbagai glngan prduk bat, bukan hanya untuk prduk
steril$-rsedur 3alidasi telah diterapkan pada bentuk sediaan padat ral, khususnya
tabletkempa$ @alidasi prduk tablet terutama harus dilakukan apabila prses
pembuatandiketahui dapat memengaruhi karakter mutu yang penting, seperti
ketersediaanhayati$ Oleh karena itu, knsep 3alidasi perlu dipertimbangkan apabila prduk
tabletdan metde pembuatan baru didesain atau apabila desain prses pembuatan
tabletdiperbaiki dan die3aluasi, -engakuan bah"a prses yang memadai untuk
pembuatanprduk !armasi adalah prses yang di3alidasi semakin meningkat$
)enurut de!inisi 0D&, prses pembuatan yang di3alidasi adalah prses yang telah
dibuktikan melakukan apa yang diakui atau dinyatakan harus dilakukan$ Selan'utnya, 0D&
memberikan de!inisi sebagai berikut(-rses 3alidasi adalah suatu prgram terdkumentasi
yang menya'ikan tingkat 'aminan mutu yang tinggi agar suatu prses khusus *misalnya,
pembuatan sediaan slid padat !armasetik+ secara knsisten menghasilkan spesi!ikasi dan
acuan mutu yang telah ditetapkan$
/ukti 3alidasi diperleh melalui prses pengumpulan atau e3aluasi data$ /ukti
yang lebih baik akan diperleh apabila prses ini dilakukan mulai dari !ase pengern bangan
dan dilan'utkan hingga !ase prduksi$ )eskipun -D& memberikan de!inisi untuk prses
pembuatan yang di3alidasi, 3alidasi !ase pengembangan dian'urkan ebi1 banyak dilakukan
daripada 3alidase prses prduksi sebenarnya$ Hal ini nemang perlu dilakukan pada
sebagian besar prduk tablet$
Dalam setiap diskusi 3alidasi selalu diasumsikan bah"a prduk yang dilibat#
Gan dalam 3alidasi benar#benar dimengerti dan bah"a parameter desain yang diperlukan
telah dikendalikan$
Oleh karena itu, 3alidasi tidak terlepas dari !rmulasi prduk, Dalam hal ini (idak
cukup hanya memikirkan 3alidasi ketika suatu !rmulasi dikembalikan ke rencana
percnthan (pilot plan) atau kelmpk prduksi$ &pteker pengembang atau
ilmu"an !armasetik perlu memiliki pengetahuan tidak hanya dalam !rmulasi dan !armasi
!isika, tetapi 'uga dalam pemrsesan !armasetik dan pembuatan$ Sebalik#nya, suatu !rmula
percnthan mungkin dikembangkan apabila karakter mutu prduk sangat peka terhadap
kndisi pembuatan dan 3ariabel yang lazim ditemu#kan dalam praktik atau apabila karakter
mutu melibatkan begitu banyak 3ariabel yang berdampak pada berbagai karakter mutu yang
menyebabkan 3alidasi sulit atau tidak mungkin dilakukan$
/erbagai prduk !armasetik yang kini dipasarkan tidak dapat di3alidasi karena
desainnya$ -rduk yang termasuk dalam kelmpk ini adalah beberapa prduk lepas
lambat$ -embuatan prduk lepas lambat melibatkan suatu tahapan$ Serbuk zat akti!
ditaburkan pada butir#butir gula, yang dicampur dengan serbuk hidr!ilik dan hidr!bik lain$
7ampuran serbuk ini kemudian diikat dengan pengikat plimer, lemak, malam, dan
kemungkinan selak dalam pelarut campuran *kadang# kadang termasuk air dan pelarut
rganik+ dan diikuti dengan penambahan salut pelambat yang 'uga menggunakan lemak,
malam, dan plimer dalam tahapan yang berselang antara larutan dan dispersi$ Dalam
sistem seperti ini, pengendalian kecepatan penambahan serbuk, penambahan pengikat cair,
kndisi alat semprt *spray#gun+, gemetri bagian da'am panci salut, atau kndisi
pemrsesan sudah memadai sehingga tidak perlu dilakukan 3alidasi$ &pabila dispersi
pengikat dan pelambat *!aktr !rmulasi+ dalam tiap bets ber3ariasi hingga ke tingkat
hidrasi,sl3asi plimer, lemak, malam dan tidak dapat dikendalikan, tidak ada tahap
pengendalian prses pembuatan yang dapat menghasilkan prduk terkendali$ Selain itu,
apabila 'umlah 3ariabel yang dapat memengaruhi peningkatan mutu prduk bertambah *baik
3ariabel prses maupun !rmulasi+, se'umlah interaksi mampu menghasilkan pengaruh lebih
lan'ut *pengaruh ini sering kali sulit diperkirakan+E pengaruh meningkat secara ekspnensial$
@alidasi sistem seperti ini akan men'adi suatu pengalaman yang mengerikan$
-arameter desain lain yang harus diteliti dalam pengembangan prduk adalah
penetapan spesi!ikasi bahan mentah$ ?ika spesi!ikasi bahan mentah tidak memadai, tidak
ada 3alidasi prses yang dapat men'amin bah"a suatu prduk akan memuas#kan$ Oleh
karena itu, salah satu tanggung 'a"ab penting kelmpk pengembang adalah menetapkan
bah"a spesi!ikasi !isika dan kimia semua zat akti! dan eksipien telah dipenuhi dengan
memadai$ Sebagai cnth, apabila menggunakan plimer,apakah bbt mlekul, dera'at
substitusi gugus kimia, dera'at plimerisasi, dan kemurnian telah ditetapkan secara
memadaiH &pakah karakteristik prduk atau metdepembuatan memerlukan zat akti!
atau eksipien yang memiliki spesi!ikasi khusus misalnya, ukuran partikel atau distribusi
ukuran partikel tertentu untuk zat akti! ang dikempa langsung+H &pakah mempunyai masalah
dislusi atau ketersediaan HayatiH &pakah diperlukan tindakan pencegahan khusus untuk
suatu zat akti! yang H tidak stabil atau sangat reakti! *misalnya, batas kandungan lembap
yang lebih rendah untuk eksipien yang akan dicampur dengan zat akti! yang dapat
terhidrlisis+H -engendalian prses dan 3alidasi tidak akan menghasilkan prduk yang repr#
idusibel, kecuali !rmulasi atau 3ariabel#3ariabel zat akti! terkait *yang tentu sa'a akan
memengaruhi karakter mutu prduk atau memengaruhi melalui interaksi dengan
3ariabel pemrsesan+ telah diidenti!ikasi dan batas spesi!ikasi yahg tepat telah
ditentukan$
Dua pendekatan dapat digunakan untuk penetapan spesi!ikasi bahan mentah secara
memadai setelah keburuhan akan spesi!ikasi kritis diidenti!ikasi$
-endekatan pertama adalah menetapkan spesi!ikasi paling ketat untuk si!at yang
dapat dicapai secara "a'ar$ 1euntungan pendekatan ini adalah langsung, biasanya
sederhanaE dan percbaan yang diperlukan sedikit$ 1eterbatasannya, pendekatan ihi
memakan biaya besar yang tidak perlu atau keterbatasan yang tidak layak dari pemask$
-endekatan kedua melibatkan pelaksanaan eksperimen yang didesain dengan baik
untuk menetapkan spesi!ikasi kritis yang perlu ditentukan$ Tindakan#tindakan yang dapat
dilakukan antara lain mengubah#ubah spesi!ikasi yang dipertimbangkan untuk bahan
mentahE menggunakan nilai yang paling kaku yang dapat dicapai secara "a'ar sebagai
satu spesi!ikasiE mengendurkan spesi!ikasi untuk sampel lain dari bahan itu ke suatu nilai
yang diharapkan dapat men'adi garis batasE dan menggunakan suatu spesi!ikasi intermediet
kemungkinan untuk sampel ketiga dari bahan itu, selain itu, dapat dilakukan pembuatan
prduk dari tiap bahan mentah menggunakan tiap kndisi pembuatan yang diharapkan akan
berdampak menguntungkansetidaknya pada karakter mutu kritis prduk yang sedang
diperiksa$ Data eksperimen dika'i ulang dan ditentukan apakah diperlukan spesi!ikasi yang
paling kaku atau apakah spesi!ikasi intermediet sudah cukup atau apakah spesi!ikasi yang
paling tidak kaku sudah memadai$
-endekatan ini paling berguna 'ika apteker pengembang mempunyai penger#tian
yang$ akurat tentang sistem prduk yang dibicarakan dan metde pembuatan akhir yang
tepat, dapat merancang rentang 3ariabel pemrsesan prduk yang mungkin sesuai dengan
sasaran, dan memahami pengaruh arah 3ariasi prses demi#kian pada karakter mutu yang
dibicarakan$ Idealnya, spesi!ikasi bahan mentah untuk 3alidasi prses ditetapkan secara
tepat sebelum suatu prduk diprduksi$ &pabila standar yang tepat untuk spesi!ikasi bahan
mentah belum ditetapkan, sedangkan 3ariasi spesi!ikasi bahan mentah menun'ukkan
pengaruh sigru!ikaIn pada karaktermutu prduk, upaya mencapai 3alidasi prses melalui
pengendalian pelaksanaan pembuatan akan men'adi peker'aan yang sia#sia$
-ersnel yang berpengalaman dalam bidang pengembangan dan prduksi di
sebagian besar perusahaan !armasi melaprkan studi kasus tentang prduk bar yang
dapatdibuat dengan skala kecil dalam labratrium, tetapi tidak dapat diandal kan dalam
prduksi skala besar$ Tipe kegagalan lain 'uga telah dinyatakan, yaitubergantung pada
lapran yang dibicarakan leh persnel pengembang atau persnel prduksi$ -ersnel
prduksi mempunyai alasan kuat mengenai keputusan mereka atas penerimaan prduk
dan,atau prsedur pembuatan yang kemungkinan her tentangan atau tidak
layak di3alidasi$ 1elmpk riset dan pengembangan dan kelmpk prduksi harus
beker'a sama untuk memperlimbangkan apakah 3alidasi dapat dicapai$
&pabila knsep 3alidasi diterapkan pada prduk !armasetik yang memiliki kerumitan
desain dan manu!aktur yang meningkat, sangat 'elas bah"a 3alidasi harus dimulai pada
tahap sangat dini dalam setiap desain prduk, tidak sa'a pada rientasi prses tradisinal,
tetapi 'uga pada rientasi prduk$ Sesuai dengan !ils!i ini, 3alidasi dapat dide!inisikan
sebagai pendekatan sistematik untuk men'amin mutu prduk, yang dilakukan dengan
mengidenti!ikasi 3ariabel prses yang meme# ngaruhi karakter mutu prduk untuk
menetapkan metde pemrsesan dan pengen#dalian yang diperlukan untuk metde
tersebut, yang apabila diikuti akan men'amin pemenuhan semua spesi!ikasi mutu prduk
dengan menganggap bah"a !rmulasJ bersi!at "a'ar dan spesi!ikasi bahan mentah
memadai$
/erbagai alasan mengapa 3alidasi prduk dan,atau prses penting untuk
dilakukan(
K Sesuai dengan undang#undang, pabrik *industri !armasi+ dipersyaratkan untuk
memenuhi aturan
7.)-,7-
O/
K /isnis yang baik mengharuskan suatu !abrik menghindari kemungkinan penlakan dan
penarikan
bets
K @alidasi membantu memastikan keseragaman, keterulangan, dan mutu
prduk$
P'&('&TAS
%AL&DAS&
Tahap a"al 3alidasi adalah mempertimbangkan prduk yang paling memerlukan 3alidasi
penuh dan prduk yang paling sedikit memerlukan 3alidasi$ Upaya 3alidasi dapat dipusatkan
pada pemrsesan prduk perusahaan yang menghasilkan pen'ualan terbesar dan prduk
yang paling penting secara kmersial$ -riritas 3alidasi yang tinggi sebaiknya diberikan#
pada prduk#prduk berikut( *a+ prduk yang mengandung zat akti! berdsis sangat rendah,
tidak stabil secara kimia, kelarutan rendah, atau memilikisi!at pembasahan yang buruk, yang
dapat menimbulkan masalah keseragaman kandungan, stabilitas, atau ketersediaan hayatiE
(b) prduk yang me#miliki ri"ayat masalah prduksi, yang sering kali hampir tidak dapat
diterima, atau yang terkadang menghasilkan lt yang tidak dapat diterima atau hampir tidak
dapat diterima, tanpa diketahui alasannyaE dan *c+ prduk pelepasan terkendali atau lepas$
lambat yang prsesnya tidak terkendali$ Dengan kata lain, upaya 3alidasi a"al di!kuskan
pada prduk yang akan mendapatkan man!aat terbesar$
-endekatan lain untuk menetapkan priritas 3alidasi adalah mengka'i ulang
dkumentasi dan data mutakhir yang tersedia tentang prduk yang dia'ukan dan mulai
mem3alidasi prduk#
prduk ini$ @alidasi ini dapat dilakukan dengan cara = !ercepat dan termudah$ Sebagai
cnth, prduk yang dapat dengan mudah di3alidasi berdasarkan data ri"ayat adalah
prduk yang mengandung zat akti! berdsis sedang *misalnya, 25 sampai 8<A atau 200 mg+,
sangat larut, stabil, mudah dikempa, tidak memiliki masalah ketersediaan hayati dan
masalah lain, telah dibuat selama bertahun#tahun dengan kempa langsung tanpa ada
ri"ayat bets yang cacat, dan memenuhi semua spesi!ikasi prduk$ -endekatan ini dapat
menguntungkan apabila knsep 3alidasi dipela'ari terlebih dulu dengan menggunakan
rancangan yang lebih sederhana sebelum 3alidasi yang lebih rumit dilakukan$
T&H&-&N
@&LID&SI
@alidasi memiliki beberapa tahapan, yaitu sebagai
berikut$ a$ Tahap pertama
b$ Tahap
kedua c$
Tahap ketiga
d$ Tahap
keempat e$
Tahap kelima
!$ Tahap
keenam
Tahap
Pertama
Tahap pertama adalah mengidenti!ikasi semua karakter mutu dan spesi!ikasi atau
menetapkan mutu dan akseptabilitas prduk 'adi dan menetapkan spes '!ikasi prduk dalam
prses (in-process). 7nth spesi!ikasi prduk dalam prses dan parameter pe#hgendalian
prses dapat dilihat pada Tabel 15.1.
Tu'uan tahap pertama 3alidasi adalah memastikan bah"a spesi!ikasi telah di#
tentukan dengan tepat untuk menetapkan karakter utarrta mutu prduk dan untuk
menetapkan batas akseptabilitas prduk$ Spesi!ikasi dapat ditentukari baik pada pr#duk#
antara maupun pada prduk 'adi$ Sebagai cnth, selain spesi!ikasi yang ditetap#kan untuk
tablet 'adi, beragam spesi!ikasi dapat ditetapkan untuk campuran serbuk atau granulasi$
Da!tar spesi!ikasi harus dipenuhi secara keseluruhan dan lengkap untuk memastikan
# kelengkapan stahdar !armakpe, standar penga'uan bat baru, atau standar perusahaan
!armasi itu sendiri$ Tidak semua spesi!ikasi prduk di3alidasi$ /eberapa spesi!ikasi prduk
mehekankan pada kemurnian prduk dan umumnya tidak dipengaruhi leh
pemrsesanE spesi!ikasi#spesi!ikasi ini
berkaitan dengan mutu dan spesi!ikasi bahan mentah$ 1arakter mutu lain yang tidak peka
terhadap 3ariasi kndisi pemrsesan tidak perlu di3alidasi atau hanya men'adi pertimbangan
kecil dalam 3alidasi$ Sebagai cnth, tablet yang di!rmulasi dengan gaya kempa di ba"ah
rentang beban kempa yang di!encanakan tidak menun'ukkan perubahan signi!ikan pada
"aktu disintegrasi atau la'u
dislusi
$
di sini$
1arakter mutu tablet telah dibicarakan di seluruh bab dalam buku ini da tidak akan
diulang
Identi!ikasi karakter mutu kritis tiap prduk tablet harus diperlakukansebagai suatu
pelaksanaan tersendiri untuk masing#masing prduk$ Tidak ada standar atau pendekatan
induk (master approach). Sebagai cnth, tidak semua prduk tablet mem punyai masalah
kerapuhan *!riabilitas+$ Sebagian besar prduk tablet nyatanya tidak mempunyai masalah
!riabilitas$ 0riabilitas bahkan dapat men'adi karakter mutu yang dapat diabaikan dalam
prgram 3alidasi$ La'u dislusi zat akti! beberapa prduk tablet sangat penting diperhatikan
apabila memengaruhi la'u dan kesern# purnaan ketersediaan hayati dan 'aminan knsistensi
ketersediaan hayati dari lt ke lt$ &kan tetapi, untuk beberapa prduk lain, karakter mutu ini
hanya men'adi per#hatian kecil$
Dislusi kemungkinan layak diberi perhatian besar apabila memengaruhi
ketersediaan hayati, misalnya untuk zat akti! yang bereaksi asam, memiliki kelarutan
sangat kecil, mempunyai dsis sedang sampai besar, dan hanye terabsrbsi dengan
baik pada saluran cerna bagian atas$ Dalam kasus seperti ini, perhatian besar harus
diberikan terhadap !aktr#!aktr berikut( metde pembuatan massa basah, cara me#
nambahkan pengikat dalam prduk, "aktu pembasahan massa, metde granulasi yang
digunakan, kecepatan pengempaan, gaya kempa, knsistensi pengisian granul ke dalam
lubang kempa, ukuran partikel dan pengendalian ukuran partikel, metde penambahan
bahan penghancur, dan !aktr#!aktr lain bergantung pada metde pembuatan tablet$
Sebaliknya, memastikan pencapaian keseragaman kandungan dalam prduk dsis
besar melalui prgram 3alidasi yang ekstensi! kemungkinan, sama sekali tidak diperlukan
atau men'adi perhatian minimal$
-erhatian terhadap mutu prduk yang mengandung zat akti! amin berdsis rendah,
memiliki kelarutan tinggi, dan diabsrbsi disepan'ang saluran cerna sangat berbeda dari
yang di'elaskan sebelumnya$ Dalam kasus ini, 'aminan ketersediaan hayati inelalui 3alidasi
mungkin sama sekali tidak pe!lu dan tidak berarti$ &kan tetapi, apabila dibandingkan dengan
sediaan zat akti! dsis tinggi bereaksi asam yang telah diuraikan terdahulu, keseragaman
kandungan prduk ini dapat men'adi perhatian utama dan di!kuskan pada upaya
3alidasi$ Dalam kasus lain, 3alidasi yang memiliki
sasaran ketersediaan hayati dan keseragaman kandungan kemungkinan #diperlukan$ &kan
tetapi, dalam beberapa situasi lain, tidak satu pun 3alidasi ini diperlukan dan berbagai
karakter mutu ini tidak men'adi perhatian besar karena karakter#karakter tersebut telah
dicapai pada semua permutasi yang masuk akal dan pada kmbinasi kndisi pemrsesan
yang dapat dibayangkan untuk prduk$
Situasi yang diuraikan di atas dimaksudkan untuk menun'ukkan bah"a karakter mutu
kritis harus diidenti!ikasi masing#masing untuk setiap prduk$ 1arakter mutu kritis dapat
bergantung pada si!at !armakkinetik zat akti! *meliputi tempatdan cara zat akti!
diabsrbsi, tetapi tidak hanya terbatas pada hal itu+, si!at !isikkimia zat akti!, dsis zat
akti!, dan stabilitas kimia zat akti!$
Tabel )*+)+ Unit OperasJ dan 1emungkinan U'i -engendalian untuk Tablet 1empa
yang Dibuat dengan 7ara.ranulasi /asah$
@ariabel prses tu'uan -arameter u'i
-enapisan )emastikan
ukuran
partikel bahan mentah
8$ &nalisis mesh
9$ @lume ruah
-encampuran )emperleh
campuran
hmgen
8$ &nalisis mesh
9$ &nalisis
keseragaman kandungan
kimia
:$ Feknsiliasi hasil
7ranulasi )engubah
serbuk
men'adi granul yang
mempunyai si!at aliran
serbuk dan kmpresi
yang baik
8$ /bt per subbagian
9$ ?umlah zat penggranulasi
per subbagian
:$Titikakhirbets
;$ 6aktu pencampuran
<$ Ukuran granul *basah+
-engeringan
*O3en+
)engurangi
kandungan
lembap sampai tingkat
yang tepat untuk
pengempaan
8 $ /bt per penampan
9$ 1etebalan per penampan
:$ 1elembapan relati! udara
;$ 1ecepatan udara
<$ 6aktu
=$ Susut pengeringan
>$ Feknsiliasi hasil
-engecilan
ukuran
)emperkecil ukuran 8$ @lume ruah
9$ &liran
:$ &nalisis mesh
;$ Feknsiliasi hasil
<$ Susut pengeringan
-engempaan )encetak tablet 8$ /bt per 8A tablet
9$ 1ekerasan
:$ 1etebalan
;$ Tampilan
<$ Disintegrasi
=$ Dislusi
>$ 1eseragaman sediaan
a$ keragaman
bbt
b$ keseragaman kandungan
C$
0riabilitas
D$ 7aya
kempa
8A$ Tablet per
menit
88$ Feknsiliasi
hasil
89$1arl0ischer,sus
ut pengeringan
Tahap
Kedua
Tahap kedua adalah mengka'i ulang daya guna prduk terhadap spesi!ikasi yang diusulkan$
Setelah menguraikan karakter mutu yang harus dicapai dalam prduk dan nilai
minimum yang dapat diterima untuk setiap karakter tersebut spesi!ikasi yang
dikembangkan untuk prduk hendaknya dika'i ulang dan disetu'ui setela!c spesi!ikasi
dinyatakan tepat dan "a'ar leh rang yang berpengetahuan dalam risel dan
pengembangan, prduksi dan 'aminan mutu$
Hal lain yang dapat dika'i ulang dalam tahap ini adalah apakah spesi!ikas prduk
yang dibicarakan yang kemungkinan akan men'adi Lb'ek persainganL kritiJ telah ditetapkan
atau belum$ Hampir semua prduk tablet mempunyai b'ek persaingan$ Sebagai cnth,
'ika karakter mutu tablet ditingkatkan pada pembuatan tablet tidak bersalut untuk
memperleh tablet yang keras, tidak rapuh (nonfriabel) dan tidak berdebu karakter mutu
disintegrasi tablet yang cepat dan la'u dislusi pelepasan zat akti! diperkirakan akan
menurun dan bahkan men'adi tidak dapat diterima$
/entuk b'ek persaingan lain terlihat pada antasida yang tidak larut$ Sebagian besar
antasida yang tidak larut terdiri atas serbuk sangat halus yang mempunyai ke#
termampatan yang sangat buruk$ 1ee!ekti!an antasida dihubungkan dengan ukuran partikel
yang halus dan luas permukaan partikel, yang secara langsung berkaitan dengan
kemampuan antasida menetralkan asam lambung$ Setiap langkah yang di#ambil untuk
mempermudah pengempaan dengan meningkatkan knslidasi partikel diperkirakan dapat
mengurangi ker'a antasida$
?adi, prsedur pemrsesan seperti prapengempaan, upaya peningkatan "aktu
huni pns, dan upaya peningkatan tekanan atau prsedur untuk meningkatkan ikatan granul
tidak dapat berman!aat pada kedua karakter mutu secara bersamaan$ Hal ini dikarenakan
pengaruh prsedur pemrsesan tersebut akan menghasilkan e!ek persaingan di antara
kedua rangkaian karakter mutu, bagaimanapun cara pengendalian e!ek pemrsesan$
Secara kebetulan, dengan !rmulasJ yang tepat, b'ek persaingan yang demi#kian
tidak sulit ditangani untuk kebanyakan zat akti!$ &kan tetapi, apabila zat akti! memiliki si!at#
si!at berikut secara bersamaan( dsis besar, kelarutan rendah, pem#basahan buruk,
ketersediaan hayati pada garis batas, dan si!at pengempaan buruk, nyata bah"a b'ek
persaingan tidak dapat diabaikan dan desain prtkl 3alidasi hendaknya dipertimbangkan
secara teliti$
Tahap Ketiga
Tahap ketiga adalah mengidenti!ikasi metdlgi, prses, dan bagian#bagian alat
yang akan digunakan dalam pembuatan prduk$
Setelah standar mutu dan akseptabilitas prduk ditetapkan dalam tahap per#
tama dan kedua, prses pembuatan prduk harus sepenuhnya diidenti!ikasi$ -rses dalam
unit perasJ yang terlibat dalam pembuatan tablet kempa langsung akan sangat berbeda
dari prses yang terlibat dalam granulasi basah$ Selain prses#prses yang berdampak
langsung pada pembuatan prduk, identi!ikasi prses pembuatan harus meliputi sistem#
sistem yang mendukung prses *artinya, tiap !aktr yang mempunyai dampak tidak langsung
pada prses+$ Tabel 8<$9 menun'ukkan beberapa sistem pendukung yang berkaitan dengan
prduksi tablet dan mempunyai dampak pada pertimbangan 3alidasi tablet$M
Tabel )*+,+ Sistem -endukung dalam -embuatan /entuk Sediaan -adat 0armasetik$LI
-emanasan, 3entilasi, pengatur udara *air cnditining+
Sistem pemeliharaan berkala
Sistem air
Sistem gas yang dimampatkan *udara+
Sistem pembersihan
Sistem hampa udara
Listrik
Sistem pembuangan *air+ *Drainage+
-eracikan bahan mentah
Sistem kertas ker'a
-elatihan persnel
-engendalian prses cmputer
Sistem perlindungan lingkungan khusus
Tahap
Keempat
Tahap keempat adalah mengidenti!ikasi 3ariabel prses yang kemungkinan besar rele3an
dan kritis$ Dalam 3alidasi prduk secara menyeluruh, dasar in!rmasi untuk ( tahap ini
adalah da!tar spesi!ikasi dan batas tiap karakter mutu yang telah ditetapkan E untuk prduk,
prses pembuatan dasar, dan !rmulasi, serta spesi!ikasi bahan$ mentah yang
sebelumnya telah ditetapkan$ &pteker yang memiliki pengetahuan pengembangan
prduk biasanya dapat mengka'i spesi!ikasi dan metde pembuatan serta memperkirakan
3ariabel prses dan tahap prses yang paling berptensi merne#! ngaruhi spesi!ikasi tertentu
yang dimiliki prduk$ Tahap pemrsesan dan pengendalian tahap pemrsesan yang
diperkirakan akan berdampak paling langsung pada tu'uan utama prduk, seperti
ketersediaan hayati atau la'u dislusi zat akti!, hendaknya memperleh perhatian terbesar$
7nth 3ariabel prses yang hendaknya dipertimbangkan untuk spesi!ikasi prduk antara
lain knsentrasi pengikat, kepadatan granul, "aktu pencampuran yang ptimal, dan
perlengkapan penggilingan$
Tahap
Kelima
Tahap kelima adalah mengadakan percbaan 3alidasi prses$ Sebelum percbaan E 3alidasi
dapat dilakukan, berbagai bagian peralatan yang digunakan dalam prses di unit perasi
yang berbeda harus diserti!ikasi untuk diperasikan sesuai dengan $desainnya$ Selain itu,
alat bantu instmmen pemantau perasi *misalnya, ammeter, "attmeter, indikat! 1-),
perekam gra!ik, dan penun'uk suhu+ harus berada dalam kndisi ker'a dan telah dikalibrasi$
6alaupun serti!ikasi peralatan merupakan tang#gung 'a"ab bagian teknik perusahaan,
semua rang yang dilibatkan dalam peren# canan 3alidasi harus yakin bah"a serti!ikasi telah
dilakukan untuk men'amin bah"a $peralatan yang digunakan dalam studi 3alidasi ber!ungsi
dan dapat dipercaya$
Tahap berikutnya adalah$ melakukan percbaan yang telah didesain dengan baik dan
terkendali untuk menetapkan pengaruh 3ariabel prses dan gabungan 3ariabel pada
karakter mutu prduk$ /erbagai macam pendekatan dapat dilakukan, inulai dari
pengptimalan metpde matematik atau statistik secara penuh, dengan sistem yang benar#
benar sesuai dengan mdel, sampai ke penetapan yang relati3e sedikit untuk zat akti! yang
tidak mempunyai masalah ketersediaan hayati atau masalah pembuatan$ @alidasi prses
pembuatan secara sederhana melibatkan dku#mentasi
pengendalian prses mutakhir dan pengka'ian ulang ri"ayat dari rekam
an
pengu'ian
penerimaan prduk$
&pabila rancangan 3alidasi semakin rumit atau apabila terdapat b'ek persaingan
atau hubungan sebab#akibat yang tidak 'elas, pendekatan umum berikut sebaiknya dilakukan
dalam mengembangkan suatu prtkl 3alidasi$
8$ Tetapkan batas a"al untuk tiap prsedur pemrsesan yang diperkirakan tidak pernah
sama dalam praktik *batas atas dan batas ba"ah+$ Dalam beberapa kasus, penetapan batas
spesi!ikasi tunggal yang persis untuk prsedur pemrsesan mungkin dilakukanE misalnya,
"aktu pencampuran yang ditetapkan$ &kan tetapi, dalam kasus lain, suatu rentang akan
diperlukan dan hendaknya disebutkan seperti diuraikan sebelumnya$ Fentang hendaknya
digunakan apabila kndisi yang persis tidak dapat dicapaiE misalnya, 3lume zat peng#
granulasi yang digunakan, "aktu pembuatan massa basah, kecepatan mesin tablet dan
panci salut, bbt salut, suhu, atau kecepatan aliran udara$ &pabila kndisi#kndisi
pemrsesan tersebut diperkirakan memengaruhi karakter mutu dan apabila pengendalian
yang saksama tidak mungkin dilakukan, rancangan atau penetapan rentang maksimum yang
mungkin dan "a'ar diha#rapkah ditemukan dalam praktik$ *Ingat, pelaksanaan prduksi yang
akan da#tang harus berada di dalam rentang tersebut atau prduk dikatakan berada "di luar
validasi'"). '
2. -eriksa da! tar batas yang diperleh dari tahap sebelumnya sehubungan dengan
karakter mutu prduk yang paling kritis yang dapat dicapai$ -ilih 3ariabel prses dan
kmbinasi 3ariabel prses beserta batas masing#masing 3ariabel yang diperkirakan akan
memberikan dampak menguntungkan setidaknya pada karakter mutu prduk dan
membuat prduk berada di dalam batas tersebut$ Lakukan pemeriksaan
untukmengetahui apakah ada kndisi pemrsesan atau kmbinasi kndisi pemrsesan yang
ekstrem sehingga menempatkan prduk di luar spesi!ikasi penerimaan untuk setiap
parameter$
Tahap
Keenam
Tahap keenam adalah mengka'i ulang, memantau, dan mem3alidasi ulang
*re3alidasi+ 'ika diperlukan$ Setelah prses di3alidasi, parameter#parameter yang
mengendalikan prses perlu dipantau secara kntinu$ Instrumen yang digunakan harus
dikalibrasi secara rutin$ -eralatan harus dira"at secara berkala agar daya gunanya tidak ber#
ubah$ -erhatian yang saksama 'uga harus diberikan agar tidak ada bagian prses yang
diubah$ -erubahan prses perbaikan atau prses lain harus di3alidasi ulang, -engka'ian
ulang semua spesi!ikasi, prduk, dan prses secara tetap 'uga
penting dilakukan agar spesi!ikasi dapat diketatkan atau diperluas untuk meningkatkan
sistem yang ter3alidasi secara menyeluruh$
-./&S %AL&DAS&
&da 9 'enis 3alidasi yang perlu dilakukan, yaitu 3alidasi bahan mentah dan 3alidasi metde
analisis$ @alidasi /ahan )entah
prses 3alidasi bentuk sediaan slid dimulai dengan mem3alidasi bahan mentah,baik
zat akti!
maupun eksipien
1eberagaman kndisi bahan mentah merupakan salah satu penyebab
utamaperbedaan atau penyimpangan prduk dari spesi!ikasi$ %at akti! dapat
men'adiingredien yang paling tidak dapat dikendalikan dalam skema 3alidasi prduk
atauprses lengkapE misalnya, si!at#si!at !isika penting, seperti ukuran partikel dan luas
permukaan, yang sama sekali tidak dapat ditetapkan secara dini dalam urutan prses$
Sintesis zat akti! yang baru sering tidak dapat ditetapkan sama sekali pada tahap a"al$
-rgram pra!rmulasi yang dimulai di tahap penyelidikan a"al !ase pengembangan
prduk 'arang dianggap sebagai bagian dari 3alidasi, tetapi merupakan salah satu tahap
yang lebih kritis dalam siklus pengembangan$ 1arakteristik tertentu,seperti mr!lgi zat
akti!, ukuran dan luas permukaan partikel, "arna, dan karakteristik !isik atau kimia lain,
penting diperhatikan dalam menilai ketersediaan zal akti! dan reprdusibilitas prses
pembuatan berikutnya$ Sebagai cnth, agar $zal akti! yang tidak larut dalam air memiliki
dislusi cepat dan mencapai ketersediaar in vitro, zat akti! itu biasanya digiling atau
dimikrnisasi untuk mencapai rentang ukuran partikel yang diinginkan$ Ukuran partikel
biasanya berbanding terbalik dengan luas permukaanE 'adi, luas permukaan yang luas
*<AAA#8A$AAA cm9,g+ akan diperleh 'ika dilakukan prses pengurangan ukuran partikel$
Ukuran partikel sal ing berhubungan langsung dengan berbagai 3ariabel pemrsesan
penting$ /eberapa 3ariabel yang paling dipengaruhi adalah aliranE keseragaman campuran,
larutan, atau bahan pengikat granulasi yang digunakanE ketermampatanE dan e!isiensi
lubrikan, Untuk memperleh campuran zat akti! dan ingredien lain dalam !rmula, baik
campuran yang selan'utnya akan$diprses dengan granulasi basah atau kempa langsung,
hal yang sangat penting diperhatikan adalah ukuran partikel, bpbt 'enis, dar bentuk zat akti!
harus kmpatibel dengan ukuran partikel, bbt 'enis, dan bentui ihgredien lain$ Hal ihi
sangat penting karena memungkinkan ingredien terdistribus( acak di dalam campuran
sebelum pengempaan$ ?ika$ prses penggilingan atau
mikrnisasi tidak dikendalikan dan di3alidasi dengan tepat untuk mencapai distribusi ukuran
partikel yang reprdusibel, ketidakteraturan distribusi campuran akar mengakibatkan
masalah keseragaman kandungan pada bentuk sediaan 'adi$
1arakteristik lain dalam pembuatan yang dapat memberikan pengariih negatil apabila
distribusi ukuran partikel zat akti! tidak di3alidasi adalah 3lume larutar atau pengikat
granulasi yang diperlukan untuk menghasilkan massa yang dapai diaglmerasi dengan tepat
@lume zat penggranulasi yang diperlukan untuk mem#basahi massa serbuk yang terdiri
atas partikel#patikel halus lebih besar dibanding#kan 3lume yang diperlukan untuk partikel
zat sama yang lebih kasar$ Dalam beberapa kasus, 'ika perbandingan ukuran partikel
terhadap luas permukaan tidak dikendalikan dan 'umlah khusus larutan penggranulasi
tidak dinyatakan dalam petun'uk pembuatan prduk, massa basah akan le"at basah
sehingga mengakibat#kan karakter pengeringan yang tidak inenentu *ter'adi pengerasan
atau pengeringan prduk yang tidak memadai+$ &pabila ter'adi hal sebaliknya, massa akan
terlalu kering dan tidak dapat membentuk agregat partikel sebagaimana seharusnya
sehingga mengakibatkan aliran granul buruk, ketermampatan tablet buruk, dan masalah
keseragaman kandungan dalam bentuk sediaan 'adi$
1nsep pengendalian dan 3alidasi partikel 'uga sangat penting untuk eksipien
yang digunakan dalam sediaan ral padat$ ?umlah eksipien yang digunakan dalam suatu
!rmula tablet dapat kurang dari 8B, tetapi dapat 'uga mencapai DDB$ @alidasi karakteristik
kritis eksipien sekecil
8B sama pentingnya dengan 3alidasi eksipien yang digunakan dalam kuantitas yang lebih
besar$ -erhatikan cnth berikut$
8$ )agnesium stearat digunakan sebagai lubrikan untuk mengurangi gesekan
ketika bentuk sediaan padat dikeluarkan dari prses pengempaan$ 1er'a magnesium stearat
diketahui sangat bergantung pada ukuran partikel dan kemampuan magnesium stearat
menghilangkan lapis di antara susunan apabila diberi tekananE 'adi, lubrikan menciptakan
ker'a gelincir yang mengurangi tekanan yar3g diberikan$ Selain itu, telah sangat diketahui
bah"a apabila magnesium stearat digunakan berlebihan, karakteristik disintegrasi dan
dislusi prduk 'adi biasanya men'adi buruk karena ingredien !rmula membentuk salut
hidr!bik$ 1er'a salut 'uga dapat diperleh bila menggunakan lubrikan yang memiliki ukuran
partikel kecil atau luas permukaan lebih besar$ &pabila digunakan dalam knsentrasi yang
sama dengan lubrikan yang memiliki luas permukaan lebih kecil, lubrikan demikian akan
lebih e!isien menyalut permukaan partikel sehingga terbentuk partikel#partikel yang lebih
hidr!biE akibatnya, dapat ter'adi masalah pelepasan zat akti!$ @alidasi karakteristik ukuran
partikel atau luas permukaan magnesium stearat yang memiliki mutu$ -emask sangat
penting dilakukan untuk memastikan bah"a keseragaman magnesium stearat lt demi lt
relati! baik$ Selain
itu, apabila mencba meng#gunakan stearat dari sumber pengganti, harus dipastikan bah"a
perbedaan kriteria ukuran partikel atau luas permukaan bahan dari sumber pengganti
dengan bahan dari sumber utama tidak signi!ikan$ ?ika kriteria ini berbeda, lebih banyak
studi mendalam harus dilakukan, kemungkinan menggunakan mesin tablet yang dilengkapi
dengan instrumen yang dapat memastikan dengan tepat bah"a sumber stearat$ -engganti
tidak menyebabkan masa'ah pengempaan dan pengeluaran dari lubang kempa$ Selain itu,
u'i dislusi me#rupakan u'i penyerta yang tepat dan e!ekti! untuk memastikan bah"a stearat
yang baru tidak menimbulkan masalah pelepasan in uitr$
9$ -entingnya 3alidasi bahan mentah dapat ditun'ukkan dalam kasus zat pe"arna yang
digunakan untuk memberi "arna pada tablet$ /ayangkan penggunaan zat pe"arna lak
aluminium yang langsung dicampur kering di dalam suatu !rmulasi tablet$ Untuk mencapai
distribusi "arna yang merata, zat pe"arna harus ditambahkan secara gemetri
*menggunakan metde penambahan gemetris+ atau pendekatan prapencampuran$ ?ika zat
pe"arna yang tersedia sebagai serbuk terbagi halus yang memiliki luas permukaan yang
luas, bebas dari aglmerat, dan mempunyai tekstur yang halus tidak terdistribusi merata
tablet yang dihasilkan akan tampak berbercak atau mempunyai area yang mengandung
pe"arna dalam knsentrasi tinggi sehingga menghasilkar tampilan tablet yang berbintik$
@alidasi bahan mentah zat pe"arna meng gunakan teknik analisis ukuran partikel dan
pengukuran luas permukaar sangat penting dilakukan untuk men'amin bah"a semua
lt zat pe"arna yan' diterima menun'ukkan reprdusibilitas yang berhasil apabila
dimasukkan ke dalam bentuk sediaan !armasetik$
-rgram yang kmprehensi! untuk menetapkan prsedur 3alidasi dan pengen lalian
bahan mentah sangat penting dirniliki 'ika ingin mendapatkan prduk yan' lemenuhi semua
kriteria prduk 'adi bets demi bets$
-erbedaan kndisi bahan mentah merupakan salah satu sumber masalal itama
yang dihadapi leh ilmu"an pengembang !armasetik, penyelia prduksi, atau persnel
pengendalian mutu$ -erbedaan kndisi bahan untuk prduk sama yang berasal dari
pemask yang berbeda bergantung pada metde transprtasi yang di Ipilih, pema'anan
bahan terhadap kndisi yang tidak diinginkan *panas, dingin, ke mbapan, cahaya, dll+,
keterandalan pemask, dan se'auh mana masing# masin lask memenuhi persyaratan
peraturan perundang#undangan tentang !asilita !persnel, prsedur perasinal, dan
pengendalian$ Selain karakteristik !isik yan iting, seperti ukuran partikel, luas permukaan,
dan lain#lain yang telah disebt lahulu, pabrik pembuat tablet hendaknya mengecek prsedur
analisis pemas sebagai bagian dari prgram 3alidasinya$ 1arakteristik kimia yang lain,
seperti kar dungan air, residu pemi'aran, dan residu lgam berat hendaknya 'uga dipantau$
Tahapan 3alidasi bahan mentah atau eksipien sama dengan tahap#tahap yan
Ndicantumkam dalam 7.)-,7-O/, termasuk dkumentasi resmi tertulis dari prc sedur
tersebut )etde yang digunakan adalah sebagai berikutE
8$ Tiap bahan mentah hendaknya di3alidasi dengan melakukan pengecekan pi da
se'umlah bets, lebih baik tiga bets, yang diambil dari pemask utama da 'uga pemask
pengganti$ /ets yang dipilihhendaknya diseleksi untuk me"aki rentang spesi!ikasi yang
dapat diterima, baik batas spesi!ikasi atas maupunba"ah$
9$ Salah satu u'i stabilitas !isik, kimia, atau mikrbiblgi hendaknya dilakukan
bergantung pada kerentanan bahan mentah selama pemrsesan dan penyimpanan$ Hal$ ini
terutama harus#dilakukan pada ingredien cair atau semislidyang berinteraksi dengan
"adah atau apabila permeabilitas "adah terhadapudara dan lembap dapat menyebabkan
bahan mentah rusak$
:$ Setelah memilih sampel bahan mentah yang berada dalam rentang spesi!ikasi dan
stabilitas yang dapat diterima sesuai dengan rentang spesi!ikasi dan stabilitas yang
ditetapkan sebelumnya, bahan mentah tersebut hendaknya digunakan untuk membuat
suatu bets bentuk sediaan 'adi$ Dalam hal ini, cara yang lebih tepat adalah membuat
se'umlah lt prduk 'adi dengan menggunakanbahan mentah yang memiliki spesi!ikasi
dalam rentang batas ba"ah dan batas atas$ -engu'ian demikian berguna apabila diketahui
bah"a prduk kemungkinan rentan terhadap perubahan kecil pada karakteristik eksipien
atau zat akti!$
;$ Tahap akhir 3alidasi bahan mentah hendaknya meliputi inspeksi tempat
pemask untuk mengka'i ulang prsedur perasi dan pengendalian pada pabrik pen'ual$
1eterandalan tiap pen'ual dan seberapa baik masing masing pen'ual memenuhi persyaratan
peraturan perundang undangan 'uga harus ditetapkan$
%alidasi metode
analisis
)etde analisis yang digunakan untuk menganalisis bahan mentah dan prduk ral padat
harus di3alidasi$
D.0&/&S& DA/ P./G./DAL&A/ %A'&AB.L
P'(S.S
@alidasi prses dapat dide!inisikan sebagai tindakan pembuktian yang dilakukan dengan
menantang suatu prses selama pengembangan untuk menetapkan 3ariabel yang harus
dikendalikan agar dapat dipastikan bah"a prses prduksi suatu prduk 'adi atau prduk
intermediate tidak berubah ubah$
@alidasi prses 'uga meliputi cara mengaudit mutu prses secara kntinu selama !ase
pemasaran prduk untuk memastikan bah"a prses memenuhi spesi!ikasi ini$ @alidasi
didasarkan pada knsep bah"a prses yang digunakan telah diptimalkan sehingga data
yang diperleh melalui prgram pengu'ian dapat dipercaya dan die3aluasi dalam hal
knsistensi dan rele3ansi$ 1egiatan 3alidasi dimulai ketika bagian pengembangan !armasetik
memulai peker'aannya$ Data atau in!rmasi terkait dikumpulkan selama tahap pra!rmulasi
dan masukan masukan lain diperleh selama pengembangan dan e3aluasi !rmulasi,
pengembangan prses, dan selama pembuatan skala penuh$ In!rmasi yang dikumpulkan
dalam keempat tahap tersebut die3aluasi untuk menetapkan parameter prses yang
kemungkinan dapat digunakan sebagai alat untuk menun'ukkan bah"a prduk
terkendali$ Setelah hal ini selesai dilakukan, beberapa tahap utama lain dalam
pengembangan prgram 3alidasi diringkas sebagai berikut (
)emperleh data u'i untuk menetapkan tentang numerik parameter, misalnya
menilai kekerasan tablet atas serangkaian bets yang dapat memenuhi persyaratan
!riabilitas, disintegrasi dan dislusi tablet$
)enetapkan batas spesi!ikasi data u'i yang diperleh untuk parameter yang
ditetapkan$ini dilakukan berdasarkan data yang dikumpulkan dengan menggunakan
teknik statistik untuk menetapkan perbedaan yang besar dari kekerasan yang
memenuhi syarat *tinggi dan rendah
+yang memberikan 'aminan D<B bah"a spesi!ikasi !riabilitas, disintegrasi dan
dislusi akan dipenuhi$
)enentukan seberapa baik batas spesi!ikasi memperlihatkan bah"a prses yang
sedang dikendalikan menantang prses dengan membuat prduk yang memiliki
perbedaan besar dari batas spesi!ikasi$ Ini dilakukan untuk memastikan semua
spesi!ikasi prduk telah dipenuhi
)engecek peralatan yang digunakan untuk memperleh data dan mengendalikan
prses$
-astikan bah"a kndisi pengprasian peralatan *misalnya rtasi permenit, suhu
dan penggunaan daya+ berada dalam batas spesi!ikasi "alaupun 'umlah beban
*muatan + prduk berbeda beda$
Setelah ini dilakukan, persnel pengembang dapat meneruskan pengu'ian prduk
sebenarnya menngunakan parameter parameter dan spesi!ikasi tersebut untuk
mem3alidasi bah"a prses akan menghasilkan prduk yang dapat diterima$
Dalam prses 3alidasi, tiap prduk kemungkinan mempunyai keistime"aan
tersendiri yang memerlukan pengu'ian khusus, tetapi semua bentuk sediaan padat
umumnya memerlukan pengu'ian berikut (
8$ 1andungan lembab *ttal bahan menguap+ dalam granulasi kering$ &pakah pelarut
penggranulasi telah dikeluarkan sampai tingkat yang memadai selama
pengeringan *biasanya lembap kurang dari 8B +
9$ 1eseragaman kandungan campuran dan bentuk sediaan 'adi, yaitu 'arak lintas
pencampuran atau prpil sampling bets pada berbagai titik$apakah keseragaman
kandungan memenuhi standar !armakpe atau standar internasinal lainnya$apakah
ter'adi pemisahan campuran selama granul mengalir dari crng ke lubang kempa$
:$ 1ekerasan yaitu hubungan antara kekerasan, ketebalan, !riabilitas, dan
karakteristik pelepasan harus ditetapkan secara 'elas$
;$ Desintegrasi dan dislusi yang sesuai ,yaitu karakteristik pelepasan zat akti!
yang baik
*kesediaan in 3itr + dan keseragaman bets demi bets penting dipastikan
<$ 0riabilitas, yaitu karakteristik penting yang saling berhubungan yang menun'ukkan
apakah tablet akan men'adi sumbing, retak, atau berdebu selama prses
pengemasan
=$ @ariasi bbt disepan'ang pengambilan sampel bets$ Upaya tertentu biasanya
dilakukan untuk memperleh 3ariasi bbt kurang dari <B dari rata#rata$ ?ika nilai ini
tidak dicapai, 3ariasi bbt dicurigai disebabkan leh aliran granul yang buruk dan
terdapat masalah peralatan$
>$ Distribusi ukuran partikel granul$ini merupakan parameter yang sangat penting yang
mempengaruhi letermampatan, kekerasan, ketebalan, disintegrasi, dislusi, 3ariasi
bbt, dan keseragaman kandungan tablet$parameter ini hendaknya dipantau
sepan'ang prses 3alidasi tablet$
1etu'uh parameter u'i kunci ini, merupakan ukuran yang digunakan untuk menge3aluasi
3ariabel prses utama untuk bentuk sediaan padat$ 0aktr tak tetap *3ariabel+ ini 'uga
mencakup "aktu dan kecepatan pencampuran *rpm alat pencampur dan granulatr +,
kecepatan penambahan pelarut dalam granulatr, kndisi, "aktu, suhu dan aliran udara
dalam alat pengering dan alat penyalut,ukuran penapis dan kecepatan pengisian dalam
alat penggiling, kecepatan mesin tablet dan gaya kempa dalam mesin tablet, dan
kecepatan mesin dan 3lume isi dalam enkapsulatr
$pengu'ian dalam 3alidasi prses umumnya dilakukan pada tiga bets pertama dari
prduk yang dibuat dalam alat berukuran prduksi$ -engu'ian dalam 3alidasi ulang hanya
dilakukan apabilabter'adi perubahan yang signi!ikan$ -erubahan yang signi!ikan adalah
perubahan yang akan mengubah spesi!ikasi dalam prses *in prcess+ atau
spesi!ikasi prduk 'adi yang telah
ditetapkan selama prgram 3alidasi atau apabilater'adi perubahan !rmulasi,
prses, atau peralatan$
P.TU/-UK %AL&DAS& P'(S.S B./TUK
S.D&AA/ PADAT
Se'umlah !aktr hendaknya dipertimbangkan ketika mengembangkan dan mem3alidasi
bentuk sediaan padat$ -etun'uk atau da!tar pengecekan berikut dapat dimasukkan dalam
prgram 3alidasi bentuk sediaan padat tablet kempa dan tablet salut$
Komposisi
tablet
/erikan alasan keberadaan tiap ingredien dalam !rmula,
seperi(
8$ &pa si!at nrmal tiap ingrediaentH
9$ &pakah si!at#si!at ini digunakan atau diubah dalam !rmula yang sedang dika'iH
:$ /agaimana karakteristik campuran serbuk a"al, granulasi basah dan, granulasi kering,
dan campuran akhirH
;$ /bt 'enis dalam keadaan 4lnggar *sebelum diketuk#ketuk+5 dan 4dalam
keadaan rapat
*setelah diketuk#ketuk,tappin+5
<$ Distribusi ukuran partikel
=$ Luas permukaan
>$ Si!at aliran, misalnya sudut kntak
C$ 1andungan lembap
D$ 1elarutan zat akti! pada berbagai pH dalam sistem air atau sistem hidralkhl
.1aluasi dan seleksi
proses
8$ -elaksanaan pencampuran
-enetapan "aktu pencampuran yang ptimal didasarkan pada
a$ &pakah pencampuran yang ekstensi! menyebabkan pemisahan ingredien H
b$ -engu'ian dilakukan untuk menilai keseragaman prduk 'adi$
9$ &pakah pencampuran granul dilakukan dengan benar untuk mencapai distribusi zat
akti! yang dikehendaki dalam keseluruhan campuran, misalnya !rmulasi kempa
langsung atau hanya penambahan lubrikan pada tahap akhir$ Tipe alat pencampur
*blender+, lama prses pencampuran akan berbeda bergantung pada tu'uan$
:$ Tetapkan "aktu pemisahan campuran$ Sebagai cnth, "aktu hilangnya
keseragaman campuran serbuk$ Selain itu, pada pencampuran granul dapat
terpisah akibat perbedaan ukuran partikel atau bbt 'enis$ )isalnya, !rmula kempa
langsung yang mengadung zat akti! yang dimikrnisasi *< mikrn + dan eksipien berupa
granul *<AA#8AAA mikrn +
;$ 7ek interaksi yang mungkin ter'adi antara prses dan e!ek interaksi itu pada
pengempaan
tablet *inti+$ Sebagai cnth, rpm panggung mesin tablet akan mempengaruhi "aktu
huni, hal ini pada akhirnya dapat memengaruhi kekerasan, !riabilitas, dislusi, dan lain#
lain$ 6aktu huni adalah "aktu selama massa serbuk berada dalam prses
pengempaan leh pns tablet$ -eningkatan "aktu huni umumnya akibat tablet lebih
keras akan tetapi, 'ika sistem cam mesin tablet tidak memungkinkan pengempaan
bersinambungan, udara kemungkinan akan ter'erat didalam tablet ehingga
mengakibatkan caping$ 7am adalah bagian mesin tablet yang memindahkan gerakan$
<$ 7ek karakteristik campuran(
a$ /bt 'enis
b$ Distribusi ukuran
partikel c$ 1elembaban
=$ &pakah ingredien tertentu dalam !rmulasi memberikan pengaruh lebih besar pada
bbt
'enis campuran akhir daripada satu atau beberapa ingredien lainH ?ika ini ter'adi,
spesi!ikasi bbt 'enis ingredien tersebut perlu benar benar dikendalikan
>$ 1eseragaman "arna$ 6arna campuran serbuk atau tablet kempa dapat berubah
ubah sesuai
dengan tekanan yang diberikan karena tekanan dapat merusak bentuk atau
menyebabkan deagregasi zat akti! atau zat pe"arna dan memengaruhi crak,
intensitas, dan keseragaman "arna$
C$ )engu'i berbagai ukuran muatan alat pencampur, yaitu :AB, <AB, dan >AB dari
3lume ker'a
O 'ika muatan alat pencampur kurang atau lebih, distribusi zat akti! atau lubrikan, tablet
dapat men'adi buruk$
.F&NUL&SI /&S&H
8$ E3aluasi pengikat bergantung pada hal hal berikut (
a+ knsentrasi pengikat aglmerasi partikel partikel memerlukan pengikat yang
cukup untuk memperleh aliran dan kemampatan granul yang baik$
1nsentrasi dan 3lume
pengikat sangat memengaruhi se'umlah karakteristik !rmulasi dan
prses yang digunakan untuk membuat prduk$
b+ 1elarutan dalam larutan penggranulasi, pengikat hendaknya dalam bentuk
larutan untuk memberikan akti3itas aglmerasi yang maksimal$
c+ Si!at pengikat selama tahap pengeringan$
9$ E3aluasi campuran granul
a+ /andingkan bbt 'enis granul basah dan serbuk kering asal$peningkatan 3lume
ruah dapat ter'adi selama !ase granulasi basah sebelum masa itu mulai
menggumpal *aglmerasi+$ Hal ini akan mengakibatkan 3lume ruah granul
melebihi kapasitas 3lume alat pencampur$ -engukuran bbt 'enis dapat
dilakukan dengan mengukur se'umlah tertentu granul yang ditimbang dalam gelas
ukur$
b+ Tetapkan bbt 'enis ptimum serbuk mengalir dan !rmulasi tablet
c+ Tentukan 'umlah larutan penggranulasi yang diperlukan untuk granulasi
ptimum, gunakan instrumentasi penun'uk titik akhir granulasi
d+ Tentukan kmpaktibilitas granul basah $pemadatan selama prses granulasi
basah dikaitkan dengan dera'at agregasi partikel dan saling berkaitan dengan
ukuran partikel granul dan karakteristik aliran$
e+ Tentukan "aktu pencampuran ptimum$ini perlu dilakukan untuk
memperleh distribusi maksimum cairan dan bahan bahan lain
:$ E3aluasi tahap pengeringan dan granulasi kering
a+ Tetapkan kandungan lebab ptimal granul kering$ 1andungan lembab yang tinggi
dapat mengakibatkan, tablet sumbing atau melekat pada permukaan pns tablet
dan stabilitas buruk akibat ter'adi hidrlisis$granulasi yang le"at kering
dapat mengakibatkan kekerasan dan !riabilitas tablet buruk$
b+ E3aluasi distribusi ukuran partikel granul kering$ &liran granul yang
baik dan keseragaman kandungan yang baik dalam tablet yang dihasilkan
sangat penting dipastikan$
c+ E3aluasi bbt 'enis granul kering $bbt 'enis granul kering berhubungan dengan
ketebalan tablet$ /bt 'enis dapat berubah ubah 'ika distribusi ukuran partikel
berubah
d+ Tentukan kndisi alat atau kndisi instrumen yang diperlukan untuk meningkatkan
pengeringan ptimumH
&liran udara$ &liran udara yang sesuai diperlukan untuk menghilangkan
udara lembab dari granul basah
Suhu masuk, suhu udara yang masuk ke alat pengering
merupakan !aktr penting untuk menetapkan e!isien pengeringan
E!isiensi alat pengering$ E!isiensi alat pengering dan pengaruh e!isiensi
alat pada prduk sedang dika'i$ Lihat pen'elasan tentang suhu masuk$
/erat granul yang dikeringkan$ Semakin besar 'umlah yang ingin
dikeringkan, semakin banyak lembab yang akan dihilangkan pada
pengeringan
Suhu keluar
;$ -elaksanaan penggilingan untuk granulasi kering
a+ Distribusi ukuran partikel$ Tipe penggilingan, kecepatan penggilingan dan
penapis alat penggiling merupakan parameter kunci dalam menghasilkan
distribusi ukuran partikel yang dikehendaki$ )etde seperti pisau atau kipas
tubrukan, mesh ka"at atau lempeng penapis padatan, dan kecepatan pengisian
prduk kedalam alat penggiling sangat memengaruhi distribusi ukuran partikel
yang dikehendaki
b+ Dislusi *'ika diperlukan+$ ?ika zat akti! tidak larut dalam air, ukuran partikel yang
besar dapat menyebabkan la'unya dislusi yang diperlama$ La'u dislusi
berbanding lurus dengan luas permukaan partikel terlarut
c+ Disintegrasi granul$ .ranul berukuran lebih besar umumnya terdisentegrasi
dengan kecepatan lebih lambat daripada granul berukuran lebih kecil$
d+ -enyerapan lembab 3ersus pesen kelembaban relati3e selama peride 9; 'am
memengaruhi si!at aliran serbuk$granul yang higrskpis kemungkinan memiliki
aliran granul yang buruk sehingga dapat menimbulkan masalah keseragaman
kandungan dan keseragaman bbt tablet
e+ 1etermampatan tablet tanpa lubrikan dan pengisi lain yang direkmendasikan$
<$ -engempaan tablet *inti +
Selain berbagai karakteristik yang dibicarakan terdahulu ,karakteristik prduk atau
prses berikut hendaknya die3aluasi (
a+ Tampilan
tablet b+ )utu
"arna
c+ Stabilitas
d+ -enyerapan lembab 3ersus persen kelembaban relati! dalam peride 9;
'am dan 8 minggu$ ?ika penyerapan lembab lebih dari 9#<B, e!ek negati! yang
dapat ter'adi antara lain pelunakan tablet, peningkatan !riabilitas, bercak bercak,
mngram terkikis dan dapat berakibat penurunan stabilitas
e+ &liran serbuk dari crng dipengaruhi leh ukuran granul dan kandungan
lembab !+ -emisahan atau keseragaman dalam bingkai pengisi pada mesin
tablet$
g+ Da!tar persyaratan khusus yang
diperlukan h+ 1ecepatan ptimal mesin
tablet
i+ /andingkan pengperasian mesin yang memiliki rtasi berkecepatan tinggi
dengan
mesin yang memiliki rtasi berkecepatan
rendah
=$ 1empa langsung
a+ -elaksanaan pencampuran sama dengan pen'elasan e3aluasi dan seleksi
prses pin 8 b+ 1arakteristik serbuk sama dengan pen'elasan e3aluasi dan
seleksi prses pin <
c+ -engempaan tablet sama dengan pen'elasan pin < diatas
d+ -enyalutan tablet dapat dilihat pada pin > berikut
>$ -enyalutan tablet *'ika diperlukan +
a+ 1a'i ulang prsedur yang direkmendasikan leh grup !rmulasi
b+ Tegaskan apakah prsedur dengan alat skala penuh sudah memadai ,yaitu
penanganan bahan ke dan dari panci penyalutan, muatan panci yang tepat
,kecepatan dan ba!!le *pengaduk+ untuk memperleh agitasi tablet yang baik
c+ E3aluasi prsedur penyalutan setidaknya didalam dua panci yang memiliki
ukuran berbeda, misalnya panci 9; inci dan ;C inci
d+ /andingkan kedua pelaksanaan penyalutan tersebut dan tetapkan apakah
prsedur memadai$apakah rpm panci sudah tepatH
e+ -ikirkan tu'uan penyalutan tablet, apakah untuk menutupi rasa ,meningkatkan
stabilitas, menghasilkan sistem lepas lambat atau identi!ikasi prduk
!+ Tentukan pengaruh laruan salut penutup inti tablet pada kekasaran permukaan
tablet$
?ika salut penutup tidak halus, ketidaksempurnaan akan terba"a terus sampai ke
prduk 'adi
g+ Tentukan keutuhan salut yang dihasilkan leh salut penutup atau impermeabilitas
salut penutup terhadap lembab$keretakan salut penutup akan memungkinkan
penetrasi lembab kedalam inti tablet pada tahap penyalutan berikutnya sehingga
dapat mengakibatkan penurunan stabilitas$
h+ Tetapkan pengaruh larutan subsalut inti yang disalut pada kekasaran permukaan
tabletE
pen'elasan sama dengan pin !$
i+ Tetapkan kecepatan penyalutan bahan subsalut *larutan dan serbuk tabur+$
Hal ini penting untuk memastikan salut yang dihasilkan licin dan merata$
'+ Tentukan 'umlah bahan subsalut ptimum yang diperlukan dalam tiap penyalutan$
k+ Tentukan 'umlah bahan subsalut yang akan berlebihan$ /erapa kali prses
penyalutan perlu dilakukanH
l+ Tentukan kndisi pengeringan yang ptimum$ -engeringan pada suhu
terlalu tinggi dapat menyebabkan kristalisasi ingredien selama tahap subsalut
dan tahap pengkilatan$
m+ U'i "aktu hancur tablet yang tersalut sebagian$ -engu'ian ini dapat ber!ungsi
sebagai salah satu cara cepat menilai keutuhan salut$ ?ika "aktu disintegrasi
atau "aktu hancur tinggi, perlu dipertanyakan apakah terlalu banyak salut
penutup diberikanH
n+ 0riabilitas tablet yang tersalut sebagian$ -emberian subsalut memungkinkan
lembap berpenetrasi ke dalam inti$ Satu e!ek negati! dari keadaan ini
adalah tablet dapat memiliki !riabilitas lebih tinggi daripada yang seharusnya$
Hal ini dapat mengakibatkan tablet men'adi sumbing pada tahap penyalutan
berikutnya$
+ Tentukan kecepatan penyalutan bahan untuk penyelesaian akhir *finishin+$
/agaimana kndisi pengeringan ptimumH
p+ -emlesan tablet
Ukuran tablet
bersalut
Fesidu pelarut
P+ &pabila digunakan salut selaput,
/erapa kecepatan penyalutan, kecepatan pengeringan, kecepatan rtasi
panci, 'umlah agitasi, dan 'umlah agitasi dalam panciH
/erapa banyak residu pelarut dalam tabletH
.1aluasi peralatan
8$ &lat pencampur */lending ePuipment+
a$ /agaimana kapasitas ker'a alatH
b$ &pakah alat berperasi lebih e!isien bila serbuk berbbt 'enis kecil$
c$ /agaimana kisaran beban ker'a, yaitu muatan alat pencampur yang tepat
untuk memastikan keseragaman campuran yang baik$
d$ &pa ciri atau keistime"aan yang dimiliki leh alat#alat yang memudahkan
penanganan serbuk, pengisian, dan pengeluaran tmatis seperti @ac#U#)aQ,
.emc @al3essH
e$ &pakah alat dapat memanaskan campuran serbuk 'ika diperlukan ber!ungsi
sebagai pengering dan sebagai granulatrHapakah metde pemanasan
menggunakan listrik atau uapH
!$ Dapatkah 3akum dipasangkan pada alat ituH
g$ &pakah alat itu mempunyai kapasitas membasahi campuran serbukH
9$ &lat granulasi
a$ /agaimana kapasitas ker'a alatH
b$ /agaimana metde pencampuranHSebagai cnth, apakah dengan metde
planetar!, plo", atau chopperH
c$ &pakah alat itu memadatkan serbuk selama granulasiH&pakah prses
memerlukan alat
yang demikianH
d$ &pakah alat hanya membasahi serbuk dengan menggunakan gaya geser minimal
untuk menyatukan zat penggranulasi dan lapisan serbuk atau apakah alat itu
mempunyai gaya geser yang tinggi untuk 4menambahkan5 larutan granulasi ke
dalam campuran serbukH
e$ &pakah alat itu dapat mengeringkan granul setelah prses granulasi selesaiH
/agaimana e!isiensi pengeringan dibandingkan teknik yang lebih kn3ensinal
*teknik penampan, teknik lapisan mengalir *fluid bed)H
:$ &lat tablet
a$ /erapa banyak tablet yang dibuat untuk memenuhi perkiraan pen'ualan *sales
forecast+H
b$ /erapa 'umlah stasiun kempa yang diperlukan untuk menghasilkan kuantitas
tablet yang dikehendakiH
c$ /erapa kisaran gaya kempa alatH/eberapa prduk, terutama tablet besar atau
bngkah
*slu+, memerlukan gaya kempa yang signi!ikan *lebih besar dari <#
9<kg+$ d$ /erapa lama peralatan
e$ /erapa lama "aktu tak ker'a
!$ &pakah alat#alat itu
g$ &pakah alat itu
memerlukan h$ &pakah alat
dapat melakukan
i$ &pakah 'enis kemampuan pengisian serbuk yang dimiliki alatHDapatkah
kemampuan ini diubah atau diaturH)isalnya, bingkai pengisian terbuka *open
feed frame+, pemberian gaya diba"ah alat pengisi *force belo" feeder+$
;$ -enyalutan tablet
a$ /erapakah kisaran kapasitas beban ker'a panciH
b$ &pakah panci salut mempunyai kapasitas penggerak yang berubah#ubah
*variabel drive+$
Ini kemungkinan diperlukan untuk memperleh penyalutan tablet yang baik dalam
panci sehingga menghasilkan lapisan larutan salut yang seragam pada semua
tablet$
c$ &pakah sudut kemiringan *pitch+ panci dapat diubah#ubahH
d$ /agaimana kndisi udara masuk *3lume dan suhu+ dan 3akum yang diperlukan
untuk mengperasikan panci salut secara ptimumH-ersyaratan untuk kebutuhan
ini dapat melebihi kapasitas yang tersedia dalam pabrik$
e$ /agaimana bentuk panci salutH&pakah 3al, cenda"an atau bulatH1arakteristik
bentuk panci akan mempengaruhi tingkat agitasi dan arah aliran tablet dalam
panci$ Susunan atau bentuk pipa semprt harus didesain sedemikian rupa untuk
memastikan cakupan semprtan yang memadai pada lapisan tablet$
!$ &pakah alat salut untuk penyalutan gula dapat digunakan 'uga untuk
penyalutan
selaputH'ika alat bisa digunakan untuk kedua prses ini, pengeluaran mdal
tentu sa'a akan berkurang$
g$ &pakah mungkin memdi!ikasi panci dengan memasang pelat penahan
*buffle+Hpelat penahan pasti diperlukan untuk memastikan tablet teragitasi dengan
baik di dalam panci$ ?ika panci tidak dapat dipasangi pelat penahan, desain yang
lain harus dipertimbangkan$
P(K(K2P(K(K P./T&/G %AL&DAS& P'(S.S
K(/S.P DASA' P'(S.S
%AL&DAS&
)enurut 0D& *0d and Drug &dministrasin+ &merika Serikat, 'aminan muti diperleh
dari perhatian *dan sistemik+ yang teliti pada se'umlah !actr penting, termasuk pemilihan
kmpnen dan bahan bermutu, desain prduk dan prses yang memadai, serta
pengendalian prses secara statistic melalui pengu'ian selama prses dan pengu'ian prduk
'adi$ ?adi ,system prses dan pengendalian pada desain dan 3alidasi diteliti agar dera'at
kepercayaan yang tinggi dapat ditetapkan sehingga semua unit yang dibuat secara
indi3idual dari suatu bets atau bets berturut#turut memenuhi spesi!ikasi yang dapat
diterima$
)enurut praktik pembuatan yang baik dan mutakhir dari 0D& *#$%&s 'urrent (ood
)anufacturin *rctices+ bah"a prsedur pengendalian harus ditetapkan untuk memantau
keluaran dan untuk mem3alidasi daya guna dari prses pembuatan yang mungkin
bertanggung 'a"ab
terhadap perubahan#perubahan *3ariabilitas+ dalam karakteristik bahan dan prduk
*sediaan+ bat
dalam prses$
sesua
i
-rsedur pengendalian harus mencakup, tetapi tidak terbatas leh hal#hal berikut,
apabila
8$ 1eragaman bbt tablet atau kapsul
9$ 6aktu desintegrasi
:$ 1ecukupan pencampuran untuk memastikan keseragaman dan hmgenitas
;$ La'u dan "aktu dislusi
<$ 1e'ernihan, kesempurnaan atau pH larutan
Empat butir pertama di atas secara langsung dihubungkan pada pembuatan dan 3alidasi
bentuk sediaan slid$ /utir *i+ dan *iii+ biasanya dikaitkan dengn perubahan 3ariabilitas dalam
prses pembuatan, sedangkan butir *ii+ dan *i@+biasanya dipengaruhi leh pemilihan seleksi
bahan dalam !rmulasi prduk$ /erkenaan dngan keseragaman kandungan dan
pengendalian ptensi unit *butir iii+, kecukupan pencampuran untuk men'amin keseragaman
dan hmgenitas dianggap merupakan pertimbangan perhatian priritas tinggi$
-rsedur pengendalian mutu kn3ensinal untuk pengu'ian prduk 'adi meliputi
tiga tahap dasar$
8$ -enetapan karakteristik spesi!ikasi dan karakteristik daya guna$
9$ -emilihan metdlgi, peralatan dan instrumental yang sesuai, untuk
memastikan agar pengu'ian prduk memenuhi spesi!ikasi$
:$ -engu'ian sediaan bat 'adi meggunakan metde analisis dan pengu'an yang
di3alidasi untuk
men'amin bah"a sediaan bat 'adi memenuhi
spesi!ikasi$
Dengan munculnya knsep 3alidasi prses !armasetik, empat tahap tambahan berikut ini
telah dimasukan$
;$ 1uali!ikasi dan 3alidasi !asilitas pemrsesan dan peralatannya$
<$ 1ualitikasi dan 3alidasi prses pembuatan melalui cara yang tepat$
=$ )engaudit, memantau, mengambil sampel atau menantang tahap penting dalam
prses untuk kesesuaian dengan spesi!ikasi$
>$ Fekuali!ikasi dan re3alidasi 'ika terdapat suatu perubahan yang signi!ikan dalam
sediaan atau prses pmbuatan$
P./D.KATA/ T(TAL %AL&DAS& P'(S.S
0A'MAS.T&K
Dasar khusus untuk mensyaratkan suatu kumpulan pedman 3alidasi prses yang terpisah
belum tersedian karena dasar 3alidasi prses telah di"u'udkan didalam tu'uan dan lingkup
7.)-$ Seluruh sub bagian / sampai sub bagian ) dkumen 7.)- dapat dianggap sebgai
suatu kumpulan prinsip yang dapat diterapkan kepada prses pembuatan secara
keseluruhan, yaitu bentuk sediaan slid atau prduk *sediaan+ bat lain sehingga dapat
men'adi sasaran subbagian terhadap subbagian lain pada penerapan prinsip kuali!ikasi,
3alidasi, pengendalian dan 'uga rekuali!ikasi dan re3alidasi$ 6alaupun bukan suatu
persyaratan khusus dari peraturan mutakhir, pendekatan 3alidasi yang kmprehensi!
berkenaan dengan tiap subbagian dkumen 7.)- telah diadpsi leh banyak perusahaan
!armasi$
Suatu da!tar pengecekan 3alidasi dan dkumentasi pengendalian dan berkenaan
dengan 7.)- disa'ikan dalam tabel$ Selain subbagian ) *sterilisasi+, subbagian lain dari
dalam 7.)- dapat diterapkan secara langsung pada pembuatan bentuk sediaan slid$
Tabel )+ Da!tar -engecekan @alidasi dan dkumentasi
-engendalian
Subbagian Seksi dari 7.)- Dkumentasi @&lidasi dan -engendalian
& -endahuluan 1etetapan !ugsi#!ungsi 'aminan dan
3alidasi
prses
/ Organisasi dan persnel 1etetapan dan !asilitas instalasi
dan
kuali!ikasi
7 .edung dan !asilitas Instalasi pabrik, instalasi
!asilitas,
kuali!ikasi
-emeliharaan dan sanitasi
-engendalian mikrba dan hama
D -eralatan )etde instalasi kuali!ikasi pembersihan
E -engendalian bahan mentah,
bahan ,
prduk selama prses
1mpnen yang masuk
-embuatan prduk nnsteril
0 -engendalian prduksi dan prses System pengendalian prses
*instrumentasi
dan cmputer+
. -engendalian pengemasan
dan
pelabelan
Depirgenasi, kemasan steril, pengisian
dan
penutupan
H -enyimpanan *penahanan+
dan
distribusi
0asilitas
I -engendalian labratrium )etde analitik
? 7atatan dan lapran System cmputer
1 Sediaan bat yang dikembalikan
dan
diselamatkan
-emrsesan ulang bets
L )utu udara dan air System perlakuan air dan uap,
penanganan
udara, panas, dan 3akum
) Sterilisasi
L-@S
Otkla! dan prses
-arametric
0asilitas aseptic
-eralatan
0ilter sterilisasi
Tabel ,+ )atriks @alidasi -rses dan Da!tar -engecekan 1egiatan untuk Dipertimbangkan
1uali!ikas
i
Instalasi
1alibrasi
Serti!ikas
i
@alidasi
pembuktian
-engendalian
)nitr
Sampel
&udit
-engu'ia
n
Fekuali!ikasi
dan
Fe3alidasi
-ers nel
*tenaga
ker'a+ *system
manusia+
/agia
n
*kmpnen
dalam prses,
prduk 'adi+
- r ses
*mesin,
gedung, !asilitas,
peralatan,
system
pendukung+
-rsedur
*metde+
*pembuatan
dan
pengendalian
dkumentasi
, catatan+
7.)- 'uga dapat dipandang terdiri dari empat unsure pkk,
meliputi(
8$ -ersnel
System manusia dan tenaga ker'a yang diperlukan untuk melaksanakan
berbagai tugas dalam !ungsi pembuatan dan pengendalian$
9$ /agian
/ahan mentah dan kmpnen yang digunakan berhubungan dengan pembuatan dan
pengemasan prduk sediaan bat, dan 'uga bahan yang digunakan berkaitan dengan
pengendaliannya$
:$ -rses
.edung, !asilitas, peralatan, instrumentasi dan system pendukung *panas, udara,
3akum, air, penerangan+ yang digukan berkaitan dengan prses pembuatan dan
pengendaliannya$
;$ -rsedur
Lembar ker'a, dkumentasi, dan catatan yng berkaitan dengan pembuatan dan
pengendaliannya$
?adi, empat usur 7.)- yag tertera di atas dapat dikmbinasikan dengan empat
unsure 3alidasi prses !arasetik *yaitu kuali!ikasi, 3alidasi, pengendalian, dan re3alidasi+ ke
bentuk suatu matriks ;Q; berkenaan dengan semua kegiatan yang dapat
dianggapberkaitan dengan pembuatan dan pengendalian tiap sediaan bat$ 7nth
matriks 3alidasi prses tersebut menya'ikan suatu da!tar pengecekan kegiatan sederhana
untuk dipertimbangkan berkaitan dengan prinsip umum 3alidasi prses$
P./G('GA/&SAS&A/
%AL&DAS&
)isi 'aminan mutu dalam kebanyakan perusahaan !armasi de"asa ini telah tumbuh secara
cepat dengan munculnya 3alidasi prses$ 1nsep 3alidasi prses, yang berasal dari kata
benda *3alidasi+ pada tahun 8D>A, telah berubah me'adi kata ker'atindakan (action verb)
*mem!alidasi+ leh !ungsi 'aminan mutu dari banyak perusahaan !armasi$ ?aminan mutu
pada a"alnya dirganisasikan sebagai tanggapan yang lgis pada kebutuhan untuk
men'amin agar 7.)- dipenuhi$ Oleh karena itu, tidak mengherankan bah"a 3alidasi prses
men'adi suatu cara untuk 'aminan mutu terkini dalam melaksanakan tanggung 'a"abnya
pada 7.)-$
1nsep pemisahan tanggung 'a"ab 3alidasi dapat digunakan untuk membangun
suatu peta "aktu kema'uan 3alidasi *tabel :+$ -ea tersebut mampu memeriksa urutan lgis
ke'adian utama atau ke'adian penting *keduanya pararel dan serangkaian+ yang ter'adi
sepan'ang "aktu pengenalan prduk baru$ -eta ini sama dengan peta .antt yang disusun
leh 7hapman$
Dalam tabel ;, !asilitas dan peralatan merupakan tanggung 'a"ab !ungsi
pengembangan
prduk dan prsesung 'a"ab !ungsi pengembangan prduk dan prses$ agian
teknik dan pembuatan, sedangkan prses dan prduk merupakan tang 0ungsi teknik dan
pengembangannya bersama dengan 'aminan mutu digunakan untuk penyiapan prtcl
3alidasi selama tahap kuali!ikasi pengembangan prduk dan prses$
Tabel 3+ Tanggung ?a"ab 1husus )asing#masing Struktur Organisasi di dalam Fuang
Lingkup @alidasi
-rse
s
Teknik
-engembanga
n
-embuatan
?aminan mutu
Instalasi, menguali!ikasi dan mengecek pabrik, !asilitas, peralatan, dan
system pendukung$
Desain, menptimasi, dan mengkuali!ikasi prses pembuatan di dalam
desain, spesi!ikasi, dan,atau persyaratan$ Dengan kata lain, penetapan
in!rmasi kemampuan prses$
)engperasikan dan memelihara pabik, !asilitas, peralatan, system
pendukung dan prsess pembuatan khusus di dalam desainnya,
menetapkan spesi!ikasi, dan, atau persyaratan$
)enetapkan penetapan prtcl 3alidasi yang disetu'ui dan
melaksanakan 3alidasi prses dengan pemantauan, pengambilan sampel,
pengu'ian, menantang dan,atau mengaudit prses pembuatan khusus,
untuk kesesuaian dengan batas
desain, spesi!ikasi dan,atau
persyaratan$
Suatu industri !armasi dalam pelasanakan 3alidasi prses kadang#kadang
mengangkat atau menun'uk(
8$ 1nsultan
Indi3idu atau kelmpk rang yang diga'i leh perusahaan !armasi berbasis
kntraktual
Tugas knsultan antara lain(
a$ )ampu segera mengka'i ulang prses dan menga'ukan prtcl untuk 3alidasi$
b$ )enerapkan pengalaman mereka yang diperlehnya dari perusahaan lain dan
bidang# bidang prmasalahan yang tidak diantisipasi leh industri itu sendiri$
9$ Satuan tugas
Satuan tugas terdiri dari persnel perusahaan !armasi itu sendiri, yang ditugasi dalam
upaya 3alidasi$ Indi3idu ini ditun'uk , diambil dari berbagai di3isi dan dalam
perusahaan itu sendiri$ &pabila peker'aan 3alidasi dilakukan leh kelmpk persnel,
kelmpk tersebut berlaku sebagai kmite yang terdiri dari anggta tiap prduksi,
teknik, 'aminan mutu serta bagian penelitian dan pengembangan$
?adi, suatu pemikiran luas dapat dikumulkan berkenaan dengan persyaratan
3alidasi dan keberterimaan data yang diperleh leh ketua kmite bertugas
mendelegasikan peker'aan kepada anggta kmite lainnya,
1euntungan dengan adanya satuan tugas, antara
lain(
a$ &nggta satuan tugas memba"a pengalaman dari suatu 'a'aran rentang bagia
atau departemen yang menetapkan tpik yang berkaitan$ Dengan cara ini,
keperluan mengka'i serang pr!esinal purna"aktu yang hanya untuk peker'aan
3alidasi dapat dihindari$ ?ika peker'aan mereka telah selesai, mereka dapat
kembali ke peker'aan semula$
b$ &nggta satuan tugas dapat diganti tergantung pada peker'aan yang
dilakukan$ Hal ini
penting, 'ika misalnya prduk parenteral dan bentuk sediaan slid diin3estigasi
leh satuan tugas yang sama$ -ada umumnya, persyaratan untuk 3alidasi
prduk steril secara signi!ikan berbeda dari persyarayan 3alidasi untuk prduk
nnsteril$
:$ 1elmpk pengabdi *+he $edicated (roup+
1elmpk ini terdiri dari serangkaian rang yang tugas pkkny adalah 3alidai$
/agian atau di3isi 3alidasimerupakan subkelmpk di dalam departemen lain yang
lebih besar, tetapi biasanya subkelmpk ini bersi!at tnm$ 1euntungan tipe
rganisasi ini adalah bah"a persnel dalam kelmpk tersebut benar#benar
mengabdi pada 3alidasi dan bertanggung 'a"ab terhadap upaya 3alidasi tersebut$
Hal ini berpengaruh untuk menghasilkan cara yang baik untuk mengka'i ulang system
pembuatan dan pengembangan prduk pada permulaan upaya 3alidasi$
-erencanaan *pen'ad"alan+ interaksi dengan prduksi dan 'aminan mutu sangat
penting dan men'adi bahan pertimbangan$ -enggunaan kelmpk pengabdi
inimemberi kesempatan untuk suatu ka'i ulang situasi yang lebih baik dan
mengeliminasi system pelapran ganda yang dapat menimbulkan kepentingan yang
berla"anan$
%AL&DAS& P'(S.S2U'UTA/ P'&('&TAS
1arena keterbatasan sumber, 3alidasi seluruh 'alur prduk perusahaan secara serentaak
tidak selalu mungkin dilakukan$ Dengan perkecualian yang 'elas, prduk perusahaan yang
paling menguntungkan harus diberikan priritas yang lebih tinggi dan dian'urkan menyusun
suatu da!tar kategri prduk yang akan di3alidasi$
/erikut ini rekmendasi urutan kepentingan atau priritas yang berkenaan dengan
3alidasi$
8$ -rduk steril dan prsesnya
a$ -arenteral 3lume besar *-@/+
b$ -arenteral 3lume kecil *-@1+
c$ -rduk untuk mata dan prduk steril lainnya *termasuk slid+
9$ -rduk nnsteril dan prsesnya
a$ Sediaan ral slid *tablet dan kapsul+ berdsis rendah atau
berptensi tinggi b$ %at akti! dengan masalah stabilitas
c$ Tablet dan kapsul
lain d$ 7airan ral dan
tpical
Dalam beberapa sediaan !armasi, peker'aan 3alidasi meliputi semua segi
!asilitas pembuatan$ Hal ini tercakup dalam tabel <
Tabel *+ Lingkup -eker'aan
@alidasi
-eker'aan 3alidasi Diu'i untuk
-ersnel
.edung
Ser3is
-eralatan
/ahan mentah dan
kmpnen
-rsedur
1uali!ikasi, tanggung
'a"ab
Desain,
knstruksi
&ir Nkta *-&)+, air,deinisasi, suling, air untuk in'eksi,
penerangan, pemanasan,pendinginan pembersihan,
pembuangan sampah, sanitasiR$
Desain, ukuran, lkasi, bahan knstruksi, gambar pabrik,
penggantian suku cadang, pemelihaaan, parameter
perasinal, pemberishan
-engendalian, pengu'ian, penyimpan, audit
pen'ual
sampel, perhitungan hasil, pembuatan "aktu
pemrsesan,
kntaminasi ukuran mikrba, pemrsesan ulang
1emasan, pemberian
label .udang,distribusi
-engendalian
labratrium
7atatan dan lapran
/ahan, penerbitan,pemberian label, tanggal
kadaluarsa
-rsedur
umum
-engu'ian, pelepasan, u'i stabilitas, pengu'ian khusus, sampel
cadangan, dll
-embersihan dan penggunaan peralatan, "adah kmpnen,
tutup, label, pengendalian prduksi bets dan bets induk,
ka'i ulang catatan prduksi, labratrium, catatan distribusi
dari keluhan,
pengembalian
prduk$
P.'4(BAA/ P&L(T!5 P./&/GKATA/ SKALA S4AL.2UP!5 dan %AL&DAS& P'(S.S
-elaksanaan ini biasanya dilakukan leh !ungsi pengembangan sebelum pembuatan
betsprduksi percbaan pertama$ &kti3itas kegiatannya antara lain
8$ Desain, seleksi, dan ptimasi !rmulasi
9$ -embuatan bets percbaan labratrium pertama
:$ -elaksanaan pengu'ian a"al stabilitas yang dipercepat
;$ ?ika !rmulasi dianggap stabil, pembuata bets percbaan labratrium
tambahan dari sediaan bat untuk penggunaan nnklinis dan,atau klinis yang
diperluasS
-rgram percbaan dide!inisikan sbagai pelaksanaan peningkatan skala yang
dilakukan selan'utnya pada prduk dan prsesny, menunda pengembangan di labratrium
dan sebelum penerimaannya lh unit pembuatan prduksi penuh$
&gar prgram percbaan berhasil, unsure#unsur 3alidasi prses, yaitu studi kuali!ikasi
prses
dan prduk, harus dicakup dan dislesaikan selama !ase pengembangan atau !ase
peker'aan percbaan labratrium$
?adi, prses, peningkatan skala prdukdan 3alidasi prsesdarus diteruskan dalam
tahap#thap terbagi *graduated step+ dengan unssur#unsur 3alidasi prses *seprti kuali!ikasi+
dimasukan pada tiap tahapprgram percbaan, antara lain
8$ /ets labratrium
Tahap pertamadalam prses peningkatan skala adalah seleksi !rmula pendahuluan
yang sesuai untuk studi dan pengu'ian yang lebih kritis didasarkan pada
criteria dsain, persyaratan, dan,atau spesi!ikasi a"al tertentu yang telah disetu'ui$
-eker'aan dilakukan dalam labratrium pengembangan$ 0rmula yang diseleksi
ditandai dengan bets labratrium *satu kali+ biasanya :#< kg slid atau semislid, :#
< liter cairan atau :AAA#<AAA unit tablet atau kapsul$
9$ /ets percbaan labratrium
Setelah bets labratrium *satu kali+ diketahui stabil secara !isik dan secara
kimia, didasarkan pada pengu'ian dicepat, suhu ditinggikan *yaitu 8 bulanpada ;<

7
atau : bulan pada :C

7 atau CA B lembap relati3e+, tahap berikutnya dalam prses

peningkatan skala adalah pembuatan bets percbaan labratrium *sepuluh kali+$
/ets percbaan labratrium *sepuluh kali+ merupakan peningkatan skala
penggandaan pertama *!irs replicated+ dari !rmula yang telah ditetapkan$ Ukuran
beerts percbaan biasanya :A#<A kg, :A#<A liter atau
:A$AAA#<A$AAA
unit$
-eralatan percbaan biasanya dibuat dalam ukuran kecil pada suatu area
labratrium pengembangan sesuai 7.)-$ ?umlah dan ukuran bets percbaan
labratrium yang sebenarnya dapat beragam berhubungan dengan satu atau lebih
!actr berikut ini
a$ 1etersediaan peralatan
b$ 1etersediaan zat akti!
bat c$ /iaya bahan
mentah
d$ -ersyaratan in3entaris untuk studi klinis dan nnklinis
Studi kuali!ikasi prses atau kemampuan prses biasanya dimulai dalam tahap
kedua prgram percbaan yang penting ini$ Studi kuali!ikasi atau studi kemampuan
tersebut terdiri dari lingkup prses, karakteriasi prses, dan ptimalisasi prses
sebagai suatu prasyarat untuk prgram 3alidasi yang lebih !rmal dan kemudian
menyusul dalam urutan percbaan$
:$ -rduksi percbaan
0ase prduksi percbaan dapat dilakukan dengan baik sebagai suatu tanggung
'a"ab bersama antara labratrium pengembangan dan rekan se'a"at pembuatan
yang sesuai atau sebagi suatu pembuktian prses dari pabrik percbaan atau !ungsi
pengembangan prses terpisah yang ditetapkan$ Dua pilihan rganisasi
percbaan ditun'ukkan terpisah dalam gambar berikut(
Labratrium
pengembanga
n
-abrik
percbaan
-rduksi
*a+
-ermintaan
bets
percbaan
Laratrium
pengembanga
n
Lapran
penyelesaian
bets
percbaa
n
-rduksi
*b+
.ambar( -ilihan percbaan utama$ *a+ 1nsep teknik pada !ungsipabrik percbaan terpisah dan *b+ -laksanaan
percbaan bersama *,oint pilot operation+$
-embentukan pabrik percbaan terpisah atau unit pengembangan prses
terpisah lebih dipilih dalam tahun#tahun terakhir ini karena sangat cck untuk melakukan
kuali!ikasi prses dan,atau tugas 3alidsi dalam "aktu yang tepat$ Dipihak lain, pemeliharaan
pelaksanaan percbaan bersama mengadakan kmunikasi langsung antara labratrium
pengembangan dan prduksi !armasetik$
Tu'uan berts percbaan prduksi adalah untuk meningkatkan skala prduk dan
prses berdasarkan urutan besaran yang lain *seratus kali+, sampai, misalnya dalam
ukuran :AA#<AA kg,
:AA#<AA liter, atau :A$AAA#<AA$AAA unit berbentuk sediaan *tablet atau kapsul+$ Untuk
kebanyak
prduk sediaan bat, hal ini menun'ukkan suatu bets prduksi penuh dalam peralatan
prduksi standar$ Studi 3alidasi tambahan akan diperlukan 'ika dibutuhkan prduksi
!armasetik yang mampu meningkatkan prduk dan prses sampai ukurah bets yang lebih
besar atau prduk memerlukan keluaran prduksi yang luas atau ukuran bets berubah
secara signi!kan *misalnya limaratus aau seribu kali+$
-eningkatan skala prduksi besar biasanya dilakukan hanya setelah pengenalah
prduk$ Tambahan lagi, ukuran bets percbaan prduksi *seratus kali+ yang sebenarnya
dapat berubah#ubah
dikarenakan ketersediaan peralatan dan bahan mentah$ &khirnya, penambahan bets
percbaan prduksi yang diperlukan tergantung pada keberhasilan penyelesaian, bets
percbaan pertama dan prgram 3alidasi prsesnya$ Tiga bets percbaan prduksi yang
berhasilbiasanya dipersyaratkan untuk tu'uan 3alidasi$
Sebagai rigkasan, staudi kemampuan prses dimulai ndalam labratrium
pengembangan dan,atau selama pengembangan prduk dan prses berlan'ut dalam tahap#
tahap yang benar#benar ditetapkan sampai prses di3alidasi dalam pabrik perbbaan
dan,atau prduksi !armasetik$
Suatu perkiraan 'ad"al "aktu untuk pengembangan prduk barudan prgram
percbaan peningkatan skalanya disarankan dalam tabel berikut
Tabel $ -erkiraan ?ad"al 6aktu Untuk -engembangan -rduk /aru Dan -ercbaan
-eningkatan
Skal
a
-eristi"a /ulan kaalender
Seleksi dan pengembanga !rmula
-engembangan metde analisis dan ptimasi !rmula
-emeriksaan stabilitas dalam kemasan standar : bulan
*satu kali ukuran+
/ets labratrium percbaan *sepuluh kali ukuran+
-embuatan dan pelepasan suplai klinis *sepuluh kali
ukuran+ dan penetapan kuali!ikasi prses
U'i stabilitas tambahan dalam kemasan yang disetu'ui(
=#C bulan periksa *satu kali ukuran+
: bulan periksa *sepuluh kalai ukuran+
-rtkl 3alidasi dan permintaan bets percban
/ets prduksi percbaan *seratus kali ukuran+
U'i stabilitas pecbaan dalam kemasan yang disetu'ui
D#89 bulan periksa *satu kali ukuran+
=#C bulan periksa *sepuluh kali ukuran+
: bulan periksa *seratus kali ukuran+
-anduan *manual+ teknis prduk sementara yang disetu'ui
dengan perkiraan stabilitas 89 bulan *satu kali ukuran+
9#;
9#;
:#;
8#:
8#;
:#;
8#:
8#:
:#;
8#:
Ttal 8C#:=
D.SA&/ DA/ P./GU-&A/ K.MAMPUA/
P'(S.S
U'i cba 3alidasi prses tidak pernah didesain untu gagal$ &kan tetapi, kegagaln 3alidasi
prses sering disebabkan leh gambaran yang tidak lengkap dari prses pembuatan yang
die3aluasi$ -ada pemeriksaan masalah yang lebih teliti, kegagalan sering muncul secara
langsung berkaitan dengan pengertian yang tidak lengkappada kemampuan prses u'i cba
kulai!ikasi prses tidak secara tepat dide!inisikn untuk peker'aan yang dilakukan$
1emampuan prses dide!inisikan sebagai studi yang dilakukan untuk menetapkan
parameter prses yang kritis atau perubahan#perubahan *3ariabel+ pelaksanaan yang
mempengaruhi keluaran prses dan ruang lingkup data numrik untuk tiap parameter prses
yang kritis yang mengakibatkan keluaran prses yang dapat diterima$
?adi, tu'uan desain dan pengu'ian kemampua prses adalah sebagai berikut(
8$ Untuk menetapkan 'umlah dan kepentingan relati! parameter kritis dalam suatu
prses yag mempengaruhi mutu keluaran prses$
9$ Untuk menun'ukan bah"a data numerik yang dhasilkan untuk tiap parameter kritis
berada didalam paling sedikit pada batas kendali mutu secara statistik *T: simpangan
baku dan tidak ad penyimpangan atau penyebab 3ariasi yang dapat diusut
*assinable cause+dalam data prses+
?ika kemampuan suatu prses digambaran dengan benar,tepa, prses harus
secara
knsisten di dalam batas yang ditetapkan dari parameter prses kritis dan karakteristik
prduk$
Dipihak lain, kuali!ikasi prses menun'ukan studi atau u'i cba yang sebenarnya
dilakukan untuk menun'ukkan bah"a semua system, subsistem atau perasi unit prses
pembuatan berlaku seperti myang dimaksudkan$ Lagipula, semua parameter prses kritis
yang berperasi berada di dalam batas kendali yang ditetapkan dan studi dan u'i cba
tersebut, yang membentuk dasar desain dan pengu'ian kemampuan prses, dapat
dibuktikan dan dapat dipertanggung 'a"abkan kebenarannya melalui dkumentasi yang
benar$ 1uali!ikasi prses sering dihubungkan dengan kuali!ikasi perasinal atau kuali!ikasi
kiner'a$
-rses pembuatan secara singkat dide!inisikan sebagai 'alan dan cara yang
digunakan untuk mengubah bahan mentah men'adi prduk 'adi$ ?alan dan pembuatan
meliputi persnel, peralatan, !asilitas, dan system pendukung yang diperlukan agar
mengperasikan prses dalam suatu cara yang direncanakan dan dikella secara e!ekti!$
Oleh karena itu, semua persnel, peralatan dan !asilitas dan system pndukung diperlukan
untuk melaksanakan u'i cba kuali!ikasi prses leh mereka sendiri yang sebelumnya telah
memenuhi syarat dan di3alidasi$
Tahapan dan uruutan peristi"a yang diperlukan untuk melaksanakan desain dan
pengu'ian kemampuan prses ditun'ukkan dalam tabel 8=$>$ penggunaan prss dasar untuk
pembuatan bentuk
sediaan tablet sederhana akan menyrti beberapa unsur penting dari kemampuan
prses dan urutan kuali!ikasi, antara lain(
8$ In!rmasi dasar diperleh dari ukuran bets labratrium *satu kali+
a$ 0rmula kuantitati! diskalakan sampai bets ukuran sepuluh kali dan alas
an untuk mengadakan seleksi bhan yang inert$
b$ Spesi!ikasi kritis, metde u'i dan kriteria pemerimaan untuk tiap bahan
mentah yang digunakan dalam !rmula yang ditetapkan$
c$ Da!tar spesi!ikasi, metde u'i dan criteria penerimaan yang diusulkan untuk
bentuk sediaan 'adi dibuat$
d$ Lapran stablitas sementara tentang bets labratrium ukuran *satu kali+
dibuat$ e$ Instruksi perasinal rinci untuk pembuatan bers ukuran *sepuluh
kali+ dibuat$
9$ -embuatan diagram alur prses sederhana harus ada$ Diagram alur
yang baik menun'ukkan semua unit *unit peratin+ dalam suatu urutan yang
lgis, bagian utama alat yang digunakan, dan tahap#tahap pelaksanaan ketika
berbagai bahan ditambahkan$ Diagram alur yang ditun'ukka dalam gambar 8=$9,
memberikan garis besar urutan unit perasi yang digunakan untuk membuat
suatu bentuk sediaan tablet khas dengan metde granulasi basah$
:$ -ada alur *gambar 8=$9+ digunakan sebagai petun'uk suatu da!tar prses atau
3ariabel
berkendali, kemudian disusun untuk tiap perasi unit aau langkah dalam prses$
Suatu parameter u'i atau respns diukur secara b'ekti!, kemudian ditentukan
pada tiap 3ariabel prses$ -arameter kendali *yakni 3ariabel prses ditambah
parameter u'i+ untuk membuat tablet kempa dengan metde granulasi basah
ditun'ukkan dalam tabel 8=$C$ menurut data yang ditun'ukkan dalam tabel 8=$C,
ada enam unit perasi atau tahap# tahap pemrsesan$ @ariabel prses 9#< untuk
tiap unit perasi memiliki satu parameter u'i utama untuk tiap pemrsesan,
terkecuali pengempaan tablet *analisis tablet 'adi+$ Hal yang harus diperhatikan
dalam unit perasi pertama adalah penimbangan zat akti! dan bahan inert yang
tidak tertera dalam tabel 8=$C$ -elaksanaan penimbangan adalah pertimbangan
umum dalam semua prses pembuatan$ Timbangan dan alat ukur harus
memenuhi syarat, dikalibrasi terpisah secara rutin seperti dipersyaratkan
pedman 7.)-$
Tabel )6+7+ -rtkl untuk Desain dan pengu'ian 1emampuan -rses
-rtkl 1eteranga
n
Tu'uan prgram percbaan Desain dan pengu'ian kemampuan prses
Tipe prses /ets, selang#seling, kntinu
-rses khas 1imia, !armasetik, pengisian, pengemasan
De!inisi prses Diagram aliran, peralatan atau bahan selama prses,
prduk
'adi
De!inisi keluaran prses -arameter, ptensi, hasil, !isik
De!inisi metde pengu'ian )etde, peralatan, ketelusuran kalibrasi, presisi akurasi
&nalisis prses De!inisi 3ariabel prses, matriks yang berpengaruh,
analisis
!actrial !raksinal
1a'i ulang dan analisis data -lt data *plt U#V, histgram, peta kendali+, urutan
"aktu,
sumber 3ariasi
U'i cba bets percbaan -enetapan pelaksanaan yang stabil, diperpan'ang,
penetapan
sampel dan pengu'ian, penghilangan sumber 3ariasi
Feplikasi bets percbaan -ergeseran ker'a *shi!t+ dan hari yang berbda, bahan
yang
berbeda, !asilitas dan peralatan yang berbeda
1ebutuhan untuk
rede!inisi
kemampuan prses
&nalisis data, mdi!ikasi matriks yang berpengaruh
reklasi!ikasi
3ariabel
1emampuan prses dari
prses
yang die3aluasi
Stabilitas keluaran prses, kesesuaiaan terhadap
spesi!ikasi
yang ditetapkan, batas eknmi dan prses
Lapran akhir dan rekmendasi -rsedur perasinal baku yang direkmendasikan, batas
pada
penyesuaian prses, spesi!ikasi yang direkmendasikan
Tabel )6+8+ -arameter -engendali untuk -embuatan /entuk Sediaan Tablet )etde .ranulasi
/asah
Unit perasi @ariabel prses -arameter u'i
Serbuk
prabaur
*pencampuran+
6aktu pencampuran
1ecepatan pencampuran
Ukuran beban
&nalisis untuk
keseragaman
campuran
-embaur granulat 6aktu granulasi
1ecepatan granulasi
Ukuran beban
1ecepatan penambahan cairan
?umlah cairan
Titik akhir 4"att meter5
.ranulasi kering Lama pengeringan
Suhu masuk *inlet
temperature+
1andungan lembab
Ukuran beban
-enghalusan granulasi 1ecepatan pemberian
masukan
*kecepatan pemasukan
granul kasar+
1ecepatan menggiling
Ukuran kaca pengayak
Distribusi ukuran granul
-encampuran *blend miQ+ Lama pembauran
1ecepatan blender *mesi
baur+ Ukuran beban
&nalisis keseragaman
bauran
*blend+
-engempaan tablet .aya kmpresi
1ecepatan tekanan
6aktu dislusi
1eseragaman dsis
1eseragaman
bbt 6aktu
dislusi 6aktu
hancur 1ekerasan
Timbangan zat akti! W
pengisi dalam drum
Fm
:
Serbuk prabaur *preblend+ dalam
mesin pencampur 3ertical Fm
8A
/auran granulasi dengan
miQer#
granulatr
Fm
=
Tambahkan cairan
dalam tangki Sm
-engeringan Fm
C
dengan
pengering lapis mengalir
Fm
C
-enghalusan granul
dengan
kminutr
Fm
C
-encampurbauran
dengan blender O @
Fm
<
Tambahkan lubrikan
di dalam drum
Tablet kempa dengan
mesin
rtary Fm
;
.ambar 8=$9$ Diagram alur prses untuk pembuatn bentuk sediaan tablet dengan metde
granulasi basah
Hasil parameter yang dicatat harus dibandingkan dengan angka,bilangan (fiures)
yang telah dinyatakan dalam prtkl pengu'ian dan in!rmasi yang tersedia dari peker'aan
peningkatan skala$ Selan'utnya, penerimaan (acceptabilit!) hasil harus ditetapkan$ Dengan
kata lain, hasil dibandingkan dengan ukuran yang telah dinyatakan sebelum pengu'ian
dimulai$ ?ika perlu, peralatan, metde
pernbuatan dan tek#nik pengukuran dapat diubah untuk mengikuti tu'uan yang dimaksud,
dan latar belakang alasan perubahan harus didkumentasikan$
DO1U)ENT&SI
Dkumentasi yang diperlukan selama pengrganisasian 3alidasi merupakan bagianpkk
peker'aan$ /erbagai tipe dkumentasi diperlukan, cnthnya(
1. Lapran ke pabrik percbaan *pilt plant+ *F--+ mencakup pengalaman
riset dan pengembangan dari departemen !rmulasi
2. Lapran teknis umum *.TF+ meliputi pengalaman pabrik percbaan selama peningkatan
skala$
-. Lapran untuk spesi!ikasi prduk *F-S+$
.. -etun'uk pernbuatan yang digunakan leh departemen prduksi$
5. Lapran teknis umum *.TF+ memerinci peker'aan 3alidasi selama peningkatan skala$
/. Lapran teknis umum *.TF+ meliputi prduksi bets a"al dan peker'aan 3alidasi yang
dilakukan pada skala penuh
0. -rsedur perasinal baku *SO-+$
1. Fe3isi lapran untuk spesi!ikasi *F-S+ prduk, 'ika perlu$
@&LID&SI -FOSES
&da tiga kemungkinan melakukan tiga tipe prgram 3alidasi yang berbeda$ 1etiga tipe
tersebut dide!inisikan secara singkat di ba"ah ini(
8$ @alidasi -rses
-rspekti!
@alidasi ini dilakukan 'ika suatu rencana eksperimental meminta prtkl 3alidasi
dilaksanakan *mengikuti penyelesaian u'i cba kuali!ikasi+ sebelum prses diba"a ke
penggunaan kmersial$ 1ebanyakan upaya 3alidasi memerlukan beberapa tingkat
eksperimentasi prspekti! untuk menghasilkan data pendukung 3alidasi$
9$ @alidasi -rses 1nkuren
@alidasi ini menetapkan bukti terdkumentasi bah"a prses berada dalam suatu
keadaan terkendaliselama penerapan prses sebenarnya$ Hal ini biasanya
dilakukanlehpelaksanaan pengu'ianselamaprsesdan,ataupemantauan
pelaksanaan kritis selama pembuatan tiap bets prduksi$
:$ @alidasi -rses Fetrspekti!
Data ri"ayat yang digunakan diambil dari 7atalan bets prduksi yang telah selesai
untuk mengadakan bukti terdkumentasi$ Hal ini menun'ukkan bah"a prses telah
berada dalam suatu keadaan terkendali sebelum permintaan untuk bukti tersebut$
STF&TE.I UNTU1 @&LID&SI
-FOSES
Strategi yang dipilih untuk @alidasi prses harus sederhana dan 'elas$ /erikut inilima strategi
yang dia'ukan pada 3alidasi#prses untuk dipertimbangkan
8$ -enggunaan bahan mentah dari lt berbeda harus dicakup, yaitu zat akti! bat dan
eksipien$
9$ /ets#bets harus dibuat dalam urutan dan pada hari yang berbeda dan peng#gantian
peker'a
*kndisi terakhir 'ika mungkin+$
:$ /est#bets harus dibuat dalam peralatan dan !asilitas yang diperuntukkan bagi
prduksi kmersial akhir$
;$ @ariabel prses kritis harus berada dalam lingkup perasinalnya dan tidak bleh
mele"ati batas kendali atas dan ba"ah selama pelaksanaan prses$ Fes#pns
keluaran harus benar# benar berada dalam spesi!ikasi prduk 'adi$
<$ 1egagalan dalam memenuhi persyaratan prtkl 3alidasi berkenaan dengan
pengendalian prses$ )asukan dan keluaran harus mengalami rekuali!ikasi
prses dan re3alidasi berikutnya mengikuti suatu analisis yang teliti dari data
prses dan diskusi !rmal leh tim 3alidasi$
@alidasi -rses
-rspekti!
@alidasi prses tipe khusus ini biasanya dilakukan dalam hubungari dengan penge#nalan
prduk bat baru dan prses pembuatannya$ -rgram 3alidasi prses yang di!rmalkan
tidak bleh dilakukan, kecuali sampai perasinal dan prsedur berikutnya Itelah
diselesaikan dengan memuaskan$ @alidasi ini meliputi(
8$ 0asilitas dan peralatan memenuhi persyaran 7.)- *penyelesaian dari kuali!ikasi
instalasi+
ketika 3alidasi prses dilakukan$
9$ -ersnel peratr dan penyelia, yang akan melaksanakan bets 3alidasi, mema#hami
tentang prses dan persyaratannya$
:$ Desain, seleksi, dan ptimalisasi !rmula telah dilengkapi,diselesaikan$
;$ U'i cba kuali!ikasi yang menggunakan bets percbaan labratrium *sepuluh kali
ukuran+ telah diselesaikan, dan tahap#tahap pemrsesan kritis dan 3aria#bel
prses telah diidenti!ikasi dan batas kendali perasinal sementara untuk tiap
parameter u'i yang kritis telah diadakan$
<$ In!rmasi teknik yang memerinci tentang prduk dan prses pembuatan telah
diadakan, termasuk bukti terdkumentasi statilitas prduk$
=$ &khimya, paling sedikit satu u'i cba kuali!ikasi dari bets prduksi percbaan
*seratus kali
ukuran+ pada peningkatan skala telah dibuat dan menun'ukkan bah"a
tidak ada penyimpangan signi!ikan pada daya guna prses yang di#harapkan$
Tahap#tahap dan urutan peristi"a yang diperlukan dalam melakukan tugas 3alidasi
prses, tertera sebagai garis besar dalam Tabel 8=$D$
Tabel 8=$D$ .aris /esar -rgram @alidasi -rses$
.aris besar 1eteranga
n
Tu'uan prgram Suatu bukti atau peragaan memperlihatkan bah"a prses beker'a
Tipe 3alidasi -rspekti!, knkuren, retrspekti!
-rses khas 1imia, !armasetik, !abrikasi, pengemasan, sterilisasi
De!inisi prses Diagram alur, peralatan,bahan dalam prses, prduk 'adi
De!inisi keluaran prses -arameter, ptensi, hasil, !isik
De!inisi metde u'i )etde, peralatan, kalibrasi, ketertelusuran presisi, dan akurasi
&nalisis prses )dul dan 3ariabel kritis ditetapkan leh prgram desain dan
pengu'ian,
kemampuan prses
/atas kendali
dari
3ariabel kritis
Ditetapkan leh kemampuan prses desain dan prgram pengu'ian
-embuatan
prtkl
3alidasi
0asilitas, peralatan, prses, u'i cba 3alidasi dari se'umlah prduk
dan tipe
!rekuensi pengambilan sampel, tipe pengu'ian pengambilan sampel,
tipe pengu'ian ukuran yang dilakukan, metde,Ide!inisi kriteria 3alidasi
yang berhasil$
-engrganisasian
untuk
u'i cba 3alidasi
Tanggung 'a"ab, tricas
)erencanakan u'i
cba
3alidasi
'ad"al "aktu dan peta -EFT, ketersediaan, tambahan
bahan, dan
pembuangan
U'i cba 3alidasi -enyeliaan,administrasi, dkumentasi prses
Temuan 3alidasi Fingkasan data, analisis data, kesimpulan
Lapran akhir
dan
rekmendasi
-rses yang di3alidasi, u'i cba lan'utan memerlukan lebih banyak
desain
dan pengu'ian kemampuan prses
Tu'uh prsedur yang pertama serupa dengan yang dikembangkan untuk desain
dan pengu'ian kemampuan prses yang telah ditu'ukkan dalam Tabel 8=$> sebeluntnya$
Tu'uan 3alidasi prspekti! adalah untuk membuktikan atau memperlihatkan bah"a prses
akan beker'a sesuai dengan prtkl 3alidasi yang disiapkan untuk u'i cba prduksi
percbaan *seratus kali ukuran+$
Dalam praktik, biasanya dua atau tiga bets percbaan prduksi *seratus kali ukuran+
dibuat untuk tu'uan 3alidasi$ /ets pertama yang dicakup dalan urutan muhgkin telah dapat
disimpulkan secara berhasil dalam u'i cba kuali!ikasi pertama pada seratus kali ukuran,
yang disiapkan di ba"ah petun'uk !ungsi rganisasi yang secara langsung bertanggung
'a"ab untuk akti3itas percbaan
peningkatan skala$ Selan'utnya, pembuatan bets replikat dapat dilakukan leh !ungsi
prduksi !armasetik$
@alidasi
1nkuren
-emantauan selama prses tahap pemrsesan kritis dan pengu'ian prduk 'adi yang
diprduksi mutakhir dapat memberikan bukti terdkumentasi untuk menun'ukkan bah"a
prses pembuatan berada dalam keadaan terkendali$ Dkumentasi 3alidasi ini dapat
disiapkan dari data parameter pengu'ian dan sumber#sumber data dalam Tabel 8=$8A$
Tabel 8=$8A$ -arameter -engu'ian dart Sumber
Data$
-arameter
u'i
Sumber
data
-tensi unit rata#rata -engu'an prduk 'adi
1eseragaman kandungan -engu'ian prduk 'adi
6aktu dislusi -engu'ian prduk 'adi
1eseragaman campuran serbuk -engu'ian selama prses
1andungan lembap -engu'ian selama prses
Distribusi partikel atau distribusi ukuran
partikel
-engu'ian selama prses
1eragaman bbt unit -engu'ian selama prses
1ekerasan tablet -engu'ian selama prses
6aktu hancur *disintegrasi+ -engu'ian selama prses
Tidak semua pengu'ian selama prses yang disebut satu per satu di atas di#
persyaratkan untuk menun'ukkan bah"a prses berada dalam keadaan terkendali$
-emilihan pengu'ian harus dibuat berdasarkan pada 3ariabel pemrsesan kritis untuk
die3aluasi$
7nth berikut ini diambil dari suatu penelitian dalam pencampurbauran slid
dan digunakan untuk menggambarkan suatu metde dalam memperleh data 3alidasi
knkuren$ In3estigatr dari regulatr *misalriya di Indnesia /adan -O)+ selama inspeksi
pabrik !armasi akan sering meminta untuk melihat in!rmasi 3alidasi berkenaan dengan
perasinal pencampurbanaran slid dan perasinal pen#campuran yang berhubungan
dengan pembuatan bentuk sediaan slid$Suatu prtkl 3alidasi sederhana yang didesain di
sini guna menyuplai dkumentasi 3alidasi untuk campuran ;AB serbuk penisilin . dan
pengencer *pengisi+ =AB laktsa dalam 2 suatu alat pencampurbaur prduksi bentuk @ <A
!t
:
$ -rtkl 3alidasi untuk pencam#!e purbauran slid diberikan dalam Tabel 8=$88$ ?ika
pencampurbauran penisilin . dan ? laktsa ditetapkan sebagai suatu tahap pemrsesan
kritis dalam pembuatan kapsul ! keras penisilin, prtkpl yang disa'ikan
dalam Tabel 8=$88 dapat digunakan untuk memantau keseragaman pembauran
berdasarkan salah satu secara tetap atau berselang#seling$ Dalam salah satu kasus
metde pengu'ian selama prses yarig dibuat dari prtkl tersebut dapat dianggap men'adi
suatu cnth 3alidasi knkuren$
Tabel 8=$88$ -rtkl untuk @alidasi 1nkuren dari Suatu -elaksanaan -encampuran
dalam Suatu
3lender /entuk @ <A
!t$
Tindaka
n
K/agian Fasi zat
akti!,pengencer
;AB akti! *dianalisis berdasarkan ptensi
8AAB pada label
K -rses
Si!atserbuk
-ilihan
prapencampurbaura
n
Tipe blender
Ukuran blender
Ukuran beban
1ecepatan
pencampurbaura
n
-la pemuatan
*lading pattern+
-enguat *intensi!ier+
6aktu campurbaur
(blend time+
E3aluasi lt zat akti! dan zat pengencer
yang
berbeda
Tidak diperlukan untuk zat akti!
/entuk @
<A !tIsetara dengan 8;AA liter kapasitas
ker'a
1apasitas =<B setara dengan ;<A kg
campuran serbuk *bbt 'enis ruah
sama dengan A,= g,cm
:
+
C rpm
Dilapis *melalui lubang keluar yang dibalik+
&gitasi tambahan tidak diperlukan
U'i cba kuali!ikasi ditun'ukkan bah"a
campuran terkait dari serbuk#serbuk
dicapai
-rsdur )etde analisis
/bt sampel
untuk dianalisis
?umlah sampel
untuk analisis
-engambilan sampel
7ara pengambilan
sampel
171T untuk kandungan penisilin
:<A mg, sama untuk kapsul 'adi
:A
Setelah serbuk dituang ke dalam drum < Q
DA
1g
= sampel diambil dari tiap drum untuk
analisis
*bagian atas, tengah, dan dasar+
1riteria
penerimaa
n bets
-ersyaratan dipenuhi 'ika ptensi dan semua :A sampel berada dalam batas
><,AB
sampai 8 9<B dari ptensi yang tertera pada label dan analisis *assay+ tidak
kurang dari
9> sampel berada dalam batas C<,AB sampai 8 8<,AB dari ptensi yang
tertera pada label$
@alidasi
Fetrspekti!
@alidasi retrspekti! dipilih untuk prduk yang telah mapan, yang prses pembuat#annya
dianggap stabil *misalnya, pelaksanaan keadaan terkendali sudah merupakan ri"ayat yang
lama+ dan 'ika pertimbangan didasarkan pada eknmi dan keterbatasan sumber sa'a,
kuali!ikasi prspekti! dan eksperimentasi 3alidasi tidak dapat dibenar#kan$ Sebelpm
melakukan 3alidasi retrspekti! ketika nilai dalam prses dan,atau data pengu'ian dari bets
prduksi histris men'adi target analisis statistik, penggu#naan peralatan, !asilitas, dan
subsistem yang berkaitan dengan prses pembuatan harus memenuhi persyaratan dan
di3alidasi untuk memenuhi persyaratan 7.)-$
1nsep penggunaan prduk 'adi yang terakumulasi (accumulated), dan 'uga data
pengu'ian
numerik angka dalam prses dan catatan bets untuk menya'ikan bukti terdkumentasi
prduk dan,atau 3alidasi prses pada a"alnya dia'ukan leh )eyers dan Simms dari Eli Lilly
and 7mpany pada tahun 8DCA$ 1nsep tersebut 'uga telah diakui dalam L-D&IS (uideline
4n (eneral *rinciple of *rocess 5alidation".
Dengan menggunakan data berdasarkan sis tern kmputer atau metde manual,
3alidasi retrspekti! dapat dilakukan dengan cara berikut(
8$ -engumpulan nilai numerik dari catatan bets yang sudah lengkap *selesai+
danmencakup nilai analisis hasil pengu'ian prduk 'adi, dan data dalam prses$
9$ Data ini dirganisasi dalam urutan krnlgis, sesuai dengan data pembuatan bets
menggunakan suatu !rmat lembaran#sebar$
:$ Data dikumpulkan dari paling sedikit 9A#:A bets yang dibuat terakhir untuk analisis$
?ika 'umlah bets yang dibuat kurang dari 9A, semua bets yang dibuat dalam analisis
dapat tercakup$
;$ -emtngandatadenganmengeliminasihasilpengu'ian dari tahap pemrsesan yang
hnkritis dan penghilangan semua in!rmasi numerik yang tidak beralasan
<$ -emeriksaan data yang dihasilkan dari analisis dan e3aluasi statistik$
=$ -enarikan kesimpulan tentang keadaan kendali dari prses pembuatan
didasarkan pada analisis data 3alidasi retrspekti!$
-enerbitan lapran umum *bukti
terdkumentasi+$
Data keluaran berikut *respns yang diukur+ dari prses pembuatan biasanya diseleksi
un!uk analisis statistik$
8$ Hasil analisis indi3idual dari pengu'ian keseragaman
kandungan
9$ Nilai kekerasan tiap
tablet
:$ 6aktu dislusi
pada
)etde statistik yang dapat digunakan untuk menganalisis data keluaran
numerik dari prses pembuatan dida!tarkan sebagai berikut(
8$ Statistik dasar *pukul rata, simpangah baku dan batas tleransi+ (basic statistic) (mean,
standar deviation and tolerance limit) $
9$ &nalisis 3arian *&NO@&+ (anal!sis of
variance)
:$ &nalisis regresi (reression
anal!sis)
;$ &nalisis 'umlah kumulati! ((usum) ('umulative 6um
%nal!sis)
5. &nalisis perbedaan kumulati! ('umulative difference
anal!sis)
/. -eta kendali *rata#rata dan lingkup X averaes and
rane)
-eta kendali, dengan perkecualian analisis statistik dasar, merupakan teknik
statistik yang paling berguna untuk analisis data retrspekti! dan data prses knkuren$
TE1NI1
O-TI)IS&SI
Teknik ptimisasi digunakan untuk menemukan !rmula kuantitati! yang paling mungkin baik
untuk suatu prduk atau kndisi serangkaian eksperimental !an mungkin paling baik
*nilai $masukan+ yang diperlukan untuk melaksanakan prses$ Teknik ptimisasi dapat
dilakukan dalam labratrium untuk mengembangkan !rmula yang paling stabil,
kepekaan paling kecil, atau dalam tahap kuali!ikasi dan 3alidasi peningkatan skala untuk
mengembangkan 3ariabel prses yang paling stabil dan paling sedikit, di dalam lingkup
pelaksanaan yang terbukti dapat diterima$
Teknik ptimisasi dapat diglngkan sebagai )etde Statistik -arametrik dan )etde
-enyelusuran
*penelitian+ Nnparametrik$ Dalam bab ini hanya diuraikan )etde Statistik
-arametrik$
)etde Statistik
-arametrik
)etde Statistik -arametrik, yang biasanya digunakan untuk mengptimisasi, adalah desain
!aktrial penuh, desain setengah !aktrial, desain sederhana, dan analisis "7aranian
multiple-reression
anal!sis". )etde -arametrik paling cck untuk mengptimisasi !rmula dalam tahap a"al
pengembangan prduk$ -enerapan analisis hambatan (constraint anal!sis) yang telah
diuraikan terdahulu digunakan untuk me#nyederhanakan prtkl pengu'ian dan analisis
hasil eksperimental$
Tahap#tahap yang dicakup dalam prsedur ptimisasi parametrik untuk sistem
!armasetik telah secara lengkap diuraikan leh Sch"artz$ Teknik ptimisasi terdiri dari
perasinal *pelaksanaan+ dasar berikut ini(
8$ Seleksi desain eksperimental yang
sesuai$
9$ Seleksi 3ariabel *tidak tergantung pada U
!
dan tergantung pada V?
untuk diu'i$
:$ Serangkaian per!rma eksperimen yang didesain secara Statistik *yakni !aktrial 9
:
atau :
9
+$
;$ -engukuran respns *3ariabel tidak bebas8dependent
variables).
<$ -engembangan prediktr, persamaan plinmial didasarkan pada analisis Statistik
dan analisis regresi dari data eksperimental yang dihasilkan$
=$ -engembangan dari suatu rangkaian persyaratan yang diptimisasi untuk
!rmula yang didasarkan pada analisis matematik dan analisis gra!ik dari data
yang dihasikan$
)enurut /ltn, )etde Statistik -arametrik adalah satu metde yang paling berguna
untuk menetapkan bagian yang ptimal dari karakteristik !rmulasi yang didasarkan
pada penerapan desain matrik sederhana (simple9 matri9 desin). )isalnya, !rmulasJ
dapat diknstruksi dengan menggunakan analisis hambatan (constraint anal!sis) sehingga
'umlah ttal eksipien *U? yang ditambahkan pada campuran serbuk tidak bleh lebih dari
>< mg dari bbt tablet ttal :AA mg$ .aris besar singkat mengenai teknik sederhana,
yang digunakan berkaitan dengan cnth ini ditun'ukkan pada Tabel 8=$89$
Tabel 8=$89( ( Hasil Desain Sederhana Tiga 1mpnen untuk
Tablet$
-elaksanaa
n
nmr
1mpnen Eksipien -rprsi yang
Diubah
1ekerasan tablet
rata#rata *S7U+ U
8
U
9
U
:
U
8
U
9
U
:
8 << 8A 8A 8 A A =,8
9 8A << 8A A 8 A >,<
: 8A 8A 8A A A 8 <,:
; :9,< :9,< 8A A,< A,< A =,=
< :9,< 8A :9,< A,< A A,< =,;
= 8A :9,< :9,< A A,< A,< =,D
> 9< 9< 9< A,:: A,:: A,9< >,:
C :9,< 98,9< 98,< A,< A,9< A,9< >,9
Dalam perubahan yang ditun'ukkan dalam Tabel 8=$89, knsentrasi eksipien tertinggi << mg,
dan ditetapkan suatu nilai knsentrasi eksipien terendah 8A mg, menyamai nl ditetapkan
sebagai satu nilai nL 1e!isien untuk U,, U
9
, dan U, dalam persamaan plinmial berikut
adalah nilai kekerasan dari nilai pelaksanaan 8,9, dan :$ -ersamaan yang sederhana
untuk menghitung ke!isien untuk istilah berikut( U,U', U,U
8
U'U', dan U,U'U' terdapat dalam
buku acuan dari /ltn *-harmaceutical Statistics, -ractical and 7linical &pplicatin, 9
nd
Editin$ )arcel Dekker, 8DDA+$
Dengan
(
V X =,8 U
8
W >,< U
9
W <,: U
:
# A,C U
8
U
9
W 9,C U
8
U
:
W9,AU
9
U
:
W
8< U
8
U
9
U
:
7nth pelaksanaan
nmr C
V X =,8 *A,<+ W >,< *A,9<+ W <,: *A,9<+ # A,C *A,89<+ W 9,C *A,89<+ W 9 *A,A=9<+ W8<
*A,A:89<+ V X :,A<
W8,C>< W 8,:9< # A,8 W A,:< W A,89< W A,;> X >,8
1ekerasan tablet terbaik *nilai >,; S7U+ mengandung semua ketiga eksipien
diperleh pada( U
8
X A,9<, U
9
X A,< dan U: X A,9<
Denga
n
U
8
X 8C,>< mg, U
9
X :>,< mg dan U
:
X
>C,>< mg
1ESI)-UL
&N
@alidasi prses merupakan suatu knsep teknik penting yang lebih mendasar$ Tahap akhir
yang lebih luas disebut Lpengendalian mutu prsesL atau pengendalian mutu secara
Statistik$ @alidasi prses !armasetik untuk prduk bat steril atau nnsteril *cairan,
semislid, atau slid+ tidak pernah berhasil secara keseluruhan kecuali se#belum tahap#
tahap dalam pengembangan prduk dan prses 'uga telah berhasil$ Sehubungan ini, teknik
dan 'uga prinsip dan Ipraktis secara Statistik digunakan dengan 'e!ekti! supaya merhperleh
$hasil yang diinginkan$
1eberhasilan pada tahap$ dasar atau kunci atau tahap suatu prgram pengembangan
prduk
dan prses disa'ikan dalam Tabel 8=$8: di ba"ah ini$ Sesuai dengan tahap#tahap kunci atau
tahap# tahap dalam pengembangan prduk atau prses, yang ditun'ukkan dalam Tabel
8=$8: di ba"ah ini, 3alidasi prses !armasetik hanya dilaku#kan pada akhir urutan ini sebagai
bukti dan prsedur terdkumentasi sederhana untuk menun'ukkan prses pembuatan
beberapa bat, yaitu prses secara knsisten memprduksi suatu prduk yang
mempunyai karakteristik yang berada dalam batas yang telah ditetapkan dan dapat
diterima$
1arena 3alidasi prses merupakan persyaratan peraturan 7.)- untuk prduk 'adi
dan alat
medis, kesesuaian dengan 7.)- 'uga dapat digunakan untuk menetapkan kesesuaian
dengan persyaratan 3alidasi prses$
?ika suatu pabrik dipastikan bah"a prduk dan prsesnya berada di ba"ah
pengendalian secara Statistik dan memenuhi peraturan 7.)-, hal tersebut merupakan
suatu persalan yang relati! sederhana untuk menetapkan bukti terdkumentasidari 3alidasi
prses melalui peitggunaan salah satu percbaan prspekti!, knkuren atau retrspekti!
dan,atau ia!annasi mutu dan data prduksi$ -ilihan prsedur dan metde yang digunakan
untu!t menetapkan dkumentasi 3alidasi diserahkan pada pabrik$
Dasar#dasar 3alidasi prses ditulis secara sederhana untuk membantu pem#buatan
bentuk sediaan slid !annasetik berkenaan dengan seleksi prsedur dan pen#dekatan yang
dapat digunakam agar mencapai suatu "outcome" yang berhasil sehu#bungan dengan daya
guna dan 3alidasi prses prduk$
Tabel 8=,8:$ Tahap 1unci datem -engembangan -rduk dan -rses$
Tahap pengembangan 0ase peningkatan skala percbaan *pilt
scale-
phase)
Desain prduk
1arakteristik
prduk Seleksi
prduk Desain
prduk
Satu kali
ukuran
Optimasi prduk
&raktrisasi prses
Optimasi prses
Sepuluh kali ukuran
1uali!ikasi prses
@alidasi prses
Serti!ikasi prduk
Seratus kali ukuran
?&)IN&N )UTU SEDI&&N
T&/LET
P./DA9ULU
A/
-engendalian mutu ttal merupakan upaya yang terrganisasi dan menyeluruh
dari suatu perusahaan untuk men'amin mutu yang ditetapkan dalam tiap lt sediaan bat
yang dibuat$
)utu merupakan ketentuan knsumen, bukan ketentuan prdusen atau pemask$ )utu
harus didasarkan pada pengalaman nyata knsumen dengan suatu prduk dan layanan,
diukur dan diadakan menurut persyaratan knsumen, dinyatakan atau tidak dinyatakan,
sadar atau hanya dirasakan, perasinal secara teknis atau menurut pandangan sendiri
*sub'ekti!+ secara keseluruhan leh knsumen, dan selalu menya'ikan suatu sasaran atau
target yang terus bergerak di dalam pasar yang bersaing$
Hal tersebut 'uga berlaku untuk sediaan bat$ /ahkan, persyaratan mutu sediaan bat diatur
leh badan penga"as$ Sebagai cnth, penerapan standar mutu "a'ib, pelaksanaan 7-O/
*7ara -embuatan Obat yang /aik+, dan pelaksanaan .)- *.d )anu!acturing -ractice+$
)utu bentuk sediaan slid ral *'uga setiap bentuk sediaan bat+ harus dibangun mulai dari
knstruksi pabrik, penelitian dan pengembangan prduk, pembelian bahan, prduksi,
pengu'ian, inspeksi, pemberian label, penyimpanan, sampai distribusi$ Hal ini berarti bah"a
pengu'ian sediaan 'adi sa'a tidak dapat memastikan mutu sediaan$
Hampir semua zat akti! yang di!rmulasi dalam bentuk sediaan slid ral bersi!at
stabil dalam kndisi nrmal$ )utu dasar suatu tablet kempa yang baik dikarakterisasi leh
se'umlah spesi!ikasi, yang mencakup tampilan, ukuran, bentuk, ketebalan, bbt,
hmgenitas, stabilitas, kekerasan, "aktu dislusi, dan "aktu disintegrasi$ Tampilan,
ukuran, bentuk, dan ketebalan umumnya digunakan untuk membedakan dan
mengidenti!ikasi zat akti! yang terkandung dalam tablet$ Spesi!ikasi yang lain yang belum
disebut di sini digunakan untuk memastikan bah"a tablet tidak berubah dari batas yang
diperblehkan di dalam lt yang sama atau dari satu lt ke lt yang lain dalam satu prduksi$
Semua mutu tersebut didesain untuk memastikan suatu bentuk sediaan slid ral yang
aman dan e!ekti! secara terapi$
Definisi
Mutu
)utu adalah keseluruhan ciri dan karakteristik suatu prduk atau layanan yang mendukung
kemampuan prduk atau layanan itu untuk memuaskan kebutuhan yang dinyatakan atau
kebutuhan yang tersirat$
Kata2kata
Kun"i
Untuk mengerti de!inisi mutu, anda harus mengerti kata#kata kunci seperti prduk *sediaan+,
ciri prduk, kebutuhan knsumen, dan kepuasan prduk yang terkandung dalam de!inisi
tersebut$
Produk
Sediaan!
-rduk adalah hasil dari berbagai kegiatan atau prses$ -rduk dapat berupa
barang nyata
*tangible+, barang tidak nyata atau tidak dapat diraba *intangible+, atau keduanya$ Untuk
tu'uan
praktis, prduk diglngkan dalam ; kategri umum( perangkat keras, perangkat lunak,
layanan, dan bahan yang diprses *sediaan bat+$
Perangkat
Keras
-rduk perangkat keras adalah bahan atau barang !isik, seperti mbil, atau
prduk bat$
Layana
n
Layanan adalah peker'aan yang dilakukan leh seserang atau perusahaan layanan untuk
diberikan pada knsumen, lembaga, atau keduanya$ Sebagai cnth, knsultasi teknis$
Bahan yang
Diproses
/ahan yang diprses adalah prduk *sediaan+ yang dibuat dengan mengubah bentuk,
terdiri atas slid, cairan, gas, atau kmbinasi$ Sebagai cnth, sediaan bat dan prduk
makanan$
4iri atau Keunggulan
Produk
1eunggulan prduk adalah si!at khusus yang dimiliki leh prduk dan dimaksudkan untuk
memenuhi kebutuhan tertentu dari knsumen$
Kebutuhan
Konsumen
Semua knsumen mempunyai kebutuhan yang harus dipenuhi dan ciri prduk hendaknya
tanggap pada kebutuhan itu$
Kepuasan
Produk
7iri#ciri prduk yang tanggap terhadap kebutuhan knsumen disebut kepuasan prdukE ini
menentukan daya 'ual prduk$ Semua hal yang telah diuraikan berlaku untuk semua sediaan
bat termasuk sediaan tablet$
Konsume
n
1nsumen adalah seserang yang dipengaruhi leh prduk, baik knsumen eksternal milik
perusahaan luar ataupun knsumen internal milik perusahaan itu sendiri$ Untuk
knsumen eksternal, tanggapan pada kebutuhan menentukan kepuasan prdukE ini
dibuktikan leh daya 'ual prduk$ Untuk knsumen internal, tanggapan pada kebutuhan
menentukan persaingan perusahaan dalam prdukti3itas, mutu, dan lain#lain$
P.'B.DAA/ -AM&/A/ MUTU DA/
P./G./DAL&A/ MUTU
1edua !rasa ini sering
membingungkan$
*enendalian mutu adalah suatu !ungsi analisis yang mengendalikan prduk, ingredien, dan
bahan pengemas dengan metde !isik, kimia, dan metda lain$ Hal ini mencakup
pengendalian kertas ker'a dan memastikan kesesuaian dengan standar yang telah
ditetapkan$
-engendalian mutu mempunyai peranan sebagai
berikut(
-eranan 3eri!ikasi$ 7ampur tangan umumnya dilakukan setelah suatu peristi"a
ter'adi$
-engendalian mutu tidak mencegah kesalahan atau cara pembuatan yang buruk$
-engendalian mutu dapat dan harus menghentikan suatu bets yang salah 'ika dapat
ditemukannya$ &rtinya, pengendalian mutu mencegah barang yang rusak diluluskan
keluar dari pabrik$
-eranan penilaian ketika semua bukti berdasarkan suatu bets diperiksa atau diu'i$
-eranan pembuatan keputusan untuk suatu bets *ingredien atau bahan
pengemas+, yaitu apakah meluluskan bets itu atau tidak$
?adi, pada dasarnya, akti3itas atau teknik ini digunakan untuk mencapai dan
memelihara mutu prduk, prses, atau layanan$ Selain mencakup pemantauan, akti3itas ini
'uga berkaitan dengan penyelidikan dan penghilangan penyebab masalah mutu yang
dilakukan secara terus menerus$
:aminan mutu mempunyai peran pencegahan dan semua peran yang lebih luas$
1ebingungan yang muncul dikarenakan kedua !ungsi ini secara rganisasi ditanggung'a"abi
leh satu pimpinan !ungsinal$
?aminan mutu mempunyai peran sebagai
berikut (
-eranan knseptual$
-eranan pemantauan$
-eranan pendidikan$
-eranan mti3asi$
Sebagai besar akti3itas 'aminan mutu melibatkan administrasi
audit$
?adi, pengendalian mutu bertu'uan untuk memastikan bah"a prduk atau prses memenuhi
spesi!ikasi atau persyaratan yang telah ditetapkan, sedangkan 'aminan mutu bertu'uan
memberi semangat, penyegar, dan stimulatr dalam menciptakan mutu dan mengaudit
kriteria kiner'a mutu *;ualit! performance+$ &kan tetapi, 'aminan mutu meliputi
pengendalian mutu dalam cara yang sama dengan !ungsi pembuatan atau penyimpanan$
?aminan mutu menyetu'ui dan mengamati metde dan standar, serta mengamati bah"a
-raktik Labratrium yang /aik *.L-+ telah dilaksanakan$
-AM&/A/
MUTU Definisi
?aminan mutu adalah semua tindakan yang sistematik dan terencana yang
diperlukan untuk
memberikan kepercayaan yang memadai bah"a suatu prduk atau layanan memenuhi
persyaratan mutu yang ditetapkan$
Dengan kata lain, 'aminan mutu adalah pencegahan masalah mutu secara luas melalui
akti3itas sistematik yang direncanakan *termasuk dkumentasi+$ &kti3itas ini mencakup
pengadaan sistem mana'emen mutu yang baik dan penilaian kecukupan sistem tersebut,
pengauditan perasi sistem, dan pengka'ian ulang sistem itu sendiri$
Dalam pembuatan sediaan !armasetik, kegiatan 'aminan mutu
meliputi (
-embelian bahan a"al atau bahan baku$
-enyimpanan atau pergudangan$
-embuatan, penglahan, atau prduksi$
-engemasan$
-engendalian mutu$
-engiriman$
-rsedur$
-elatihan$
1uali!ikasi$
Dkumentasi$
1a'i ulang mana'emen$
-engendalian dan pengendalian selama prses$
@alidasi$
-eralatan, mesin, dan kalibrasi$
&udit$
Semua kegiatan ini harus dilaksanakan secara sistematis$ Sistem diuraikan secara terperinci
dan dipantau selama dan setelah kegiatan$ Dengan demikian, ada dua tingkat$
-ertama, pemastian bah"a prduk, ingredien, label, dan penyimpanannya telah memenuhi
peraturan yang disistematiskan$ 1edua, pemantauan untuk memastikan bah"a sistem
memenuhi persyaratan atau tetap mutakhir dan bah"a semua mdi!ikasi prses, metde,
dan prsedur telah disistematiskan dan disetu'ui sesuai dengan aturan yang ditetapkan$
Hal ini memastikan bah"a catatan tentang apa yang sedang diker'akan dan apa yang telah
dilakukan merupakan re!leksi yang benar dari realitas dan memberikan pemastian yang
sama untuk catatan yang akan datang$ Dengan kata lain, 'aminan mutu adalah 'aminan,
pembuktian, dan penentu,pemberi kepercayaan$
1arena pembuatan merupakan prses yang memprduksi tablet,bagian prduksi di
pabrik bat hendaknya mempunyai tanggung 'a"ab utama menghasilkan prduk yang
bermutu$ -emindahan tanggung 'a"ab pembuatan prduk yang bermutu mengakibatkan
mutu prduk yang dihasilkan suram$ Oleh karena itu, 'aminan mutu harus menetapkan titik#
titik pengendalian untuk memantau mutu prduk selama prses dan prduk 'adi$
/erdasarkan pengalaman, titik#titik pengendalian ini ditetapkan pada titik kritis dalam aliran
prses$ Hal ini mencakup pemantauan bahan baku, pengendalian selama prses,
penglahan secara keseluruhan, 'alur pengemasan, prduk 'adi, dan pemantauan stabilitas$
Sistem 'aminan mutu digambarkan secara skematis pada gambar berikut$ Sistem ini dapat
memiliki perincian yang beragam, tetapi menganut prinsip yang mirip dari satu industri
!armasi ke industri !armasi yang lain$ -rinsip bergantung pada si!at dan ukuran !asilitas serta
tipe bentuk sediaan slid ral yang prduksi$
-embelian atau
pembuatan bahan
baku
sesuai
spesi!ikasi
Lab analisa

-enyimpanan bahan baku
dalam
daerah
karantina
-emindahan bahan baku
ke
daerah
pelulusan
-erhitungan kuantitas dan
bbt bahan mentah yang
diperlukan
untuk
pembuatan
-engecekan prsedur !rmula
ker'a
dan dkumen
bets
Lab analisa

-engendalian selama prses

-engecekan
peralatan
dan
ingredien
Lab analisa

-enyelesaian penglahan

&udit prsedur
!rmula ker'a
-engemasan

-engecekan
peralatan, prduk
'adi, label, dan
"adah
-rduk 'adi dalam
Lab$ &nalisis

daerah karantina
&udit bets
Lab$ analisis untuk

pemantauan stabilitas
-enyimpanan prduk 'adi
dalam daerah pelulusan

prduk 'adi
-emasaran
Model untuk Peranan -aminan Mutu
Umum
Persetu:uan Prosedur (perasional Baku
-ersetu'uan ini diperlukan untuk prses#prses berikut (
a$
-embuatan$ b$
-engemasan$ c$
Distribusi$
d$ -engendalian analisis$
e$ -engendalian selama
prses$ !$ -embersihan dan
kebersihan$
?uga, semua dkumen yang berhubungan dengan kegiatan#kegiatan tersebut, terutama
lembar ker'a
*"or< sheet+$
Audit
a$ -erencanaan dan penetapan !rekuensi dan
metde$ b$ -artisipasi dalam inspeksi diri dan
peker'aan audit$
c$ Tindak lan'ut$
&nspeksi 'esmi
Secara rganisasi, bertanggung 'a"ab atas pengadaan inspeksi resmi$ )isalnya, badan
-O) dan lain#lain$
Dokumentasi
)enyetu'ui *atau memahami+ dan memastikan bah"a semua dkumentasi berikut
memenuhi persyaratan .)-,7-O/$
a$ Spesi!ikasi
pembelian$ b$
-esanan pembelian$
c$ -enerimaan barang$
d$ -emindahan
barang$ e$ Lembar
ker'a$
!$ Lembar hasil analisis$
g$ -engendalian selama
prses$ h$ -enentuan
prses$
Selain itu, memastikan bah"a semua dkumen selalu mutakhir, digunakan
dengan baik, ditandatangani, dan disahkan leh Unit ?aminan )utu *mana'er mutu+ dan
diarsip$
Dokumen Pengendalian Bets
)em3eri!ikasi bah"a semua dkumen yang berkaitan dengan tiap bets prduk telah
lengkap dan ditandatangani *disahkan leh mana'er mutu+$
4atata
n
)emastikan bah"a semua catatan prduksi dan pengendalian diarsip dan disimpan dengan
baik selama "aktu yang dipersyaratkan dan dapat diakses leh petugas yang ber"enang
*ditelusuri dengan cepat+$
Penarika
n
a$ )emastikan bah"a pabrik memiliki prsedur penarikan
prduk$ b$ /ertanggung 'a"ab untuk mengakti!kan penarikan
prduk$
Peranan Pengendalian
Mutu
Departermen Pengendalian
Mutu
)emastikan bah"a Departemen -engendalian )utu beker'a sesuai dengan .)- atau
7-O/ dan praktik Sistem )ana'emen )utu Labratrium -engu'ian yang /aik$
Agen -aminan
Mutu
)engrganisasikan dan melakukan penyeliaan *super3isi+ sta! 'aminan mutu
*'ika ada+$
Standa
r
a$ )emastikan bah"a standar dipenuhi *misalnya standar analisis, standar selama
prses, dan lain#lain+$
b$ /erpartisipasi dalam merumuskan Standar Internal$
Penilaian
Mutu
)emastikan bah"a prsedur pelulusan diadakan dan
ditaati$
Pelulusa
n
)emastikan bah"a prsedur pelulusan diadakan dan
ditaati$
Ka:i Ulang
Mutu
)emastikan bah"a prgram ka'i ulang diadakan dan dilaksanakan leh pimpinan pabrik$
)ana'er utama, mana'er mutu, mana'er teknis, dan persnel yang terkait harus
berpartisipasi dalam ka'i ulang yang sebenarnya$
Stabilita
s
)emprakarsai prgram stabilitas apabila diperlukan dan memastikan ketaatan pada
prgram itu$
Keluha
n
a$ )emastikan bah"a perusahaan memiliki prsedur penanganan
keluhan$ b$ )engka'i ulang dan menyelesaikan semua keluhan$
9ubungan dengan Penyimpanan dan Pergudangan
Distribusi
)emastikan bah"a prsedur distribusi memenuhi .)-,7-O/, terutama bah"a
catatan bets disimpan dan dapat ditelusuri$
Penerimaan dan Pergudangan
)emastikan bah"a prsedur penerimaan ditaati dan bah"a penyimpanan dan kndisi
gudang memenuhi .)-,7-O/$
Pengambilan Sampel
a$ )emastikan bah"a prsedur pengambilan sampel telah ditetapkan, disetu'ui, dan
ditaati$
b$ )emastikan bah"a pabrik memiliki suatu sistem sampel pertinggal *retention
sample+ yang memadat$
Karantina
)emastikan bah"a pabrik memiliki sistem karantina yang sangat mudah dan aman,
baik !isik maupun administrati!$
Pengembalian Produk+
)emastikan bah"a pabrik memiliki prsedur yang berkaitan dengan prduk yang
dikembalikan$
Pembelian
Dalam pembelian, 'aminan mutu berperan untuk (
a$ )enyetu'ui pemask dan spesi!ikasi
pembelian$ b$ )engaudit pemask$
Titik Temu Produksi
Pengendalian Selama Proses
)emastikan bah"a pengendalian selama prses diadakan dan diikuti$
Pemantauan Lingkungan
a$ /erpartisipasi dalam mengadakan prsedur kuali!ikasi untuk tempat dan
peralatan baru$ b$ )emastikan bah"a prsedur kuali!ikasi tersebut diikuti$
%alidasi
a$ /erpartisipasi dalam melaksanakan prsedur 3alidasi$
b$ )enyetu'ui dan mem3eri!ikasi pelaksanaan prsedur
3alidasi$ c$ /erpartisipasi dalam menetapkan prgram
re3alidasi$
Titik Temu Lain
Bahan
)enentukan dan memperbarui spesi!ikasi$
Teknik
a$ -rsedur teknik$ /erpartisipasi dalam penetapan prsedur teknik yang
berhubungan langsung dan tidak langsung dengan mutu$
b$ -emeliharaan dan pencegahan$
c$ -embersihan$
d$ Fancangan
mesin$ e$ Instalasi
mesin$
!$ -erencanaan atau penyusunan$
&nstrumentasi
a$ )emastikan pemilihan instrumen dan kalibrasi instrumen$
b$ )emastikan prsedur pengendalian instrumen secara sistematik$
Peralatan
/erpartisipasi dalam penentuan spesi!ikasi dan pelaksanaan pembelian peralatan$
Peren"anaan Produksi
)emastikan bah"a prsedur perencanaan prduksi memenuhi .)-,7-O/$
Sistem Komputer
a$ )em3alidasi semua sistem kmputer$
b$ )emastikan bah"a semua sistem terkmputerisasi sesuai dengan
.)-,7-O/$ c$ )em3eri!ikasi semua database dan kesesuaian data
dengan spesi!ikasi$
Personel
Penetapan Staf
a$ )em3eri!ikasi tingkat dan kuali!ikasi sta!$
b$ )enentukan kriteria perekrutan sta! dan menaati kriteria itu$
Pelatian
a$ )enetapkan dan,atau menyetu'ui prgram
pelatihan$ b$ /erpartisipasi dalam pelatihan$
Moti1asi Staf
a$ )emti3asi semua sta! baik secara langsung maupun tidak langsung, mulai dari
persnel kebersihan sampai direktur, yaitu setiap rang yang bersentuhan dengan
'aminan mutu$
b$ )ti3asi sta! selama berada dalam lingkungan 'aminan mutu$ Hal ini mencakup(
8$ -enetapan kndisi peker'aan (
?am$
1eamanan$
Higiene$
9$ -engrganisasian$
:$ -engangkatan atau perekrutan sta!$
;$ -emberian upah,ga'i$
<$ -rmsi$
Teknis
)enilai semua, dan dalam banyak kasus, mengambil keputusan teknis dengan
mempertimbangkan !inansial dan mutu$ Ini berarti keterlibatan dalam setiap keputusan
in3estasi penting$
Struktur dan Koordinasi
a$ )enentukan struktur !ungsi yang berbeda untuk menghasilkan e!isiensi dan mutu$
b$ )emastikan krdinasi antara labratrium teknik, prduksi,
pergudangan, dan perencanaan prduksi$
Kebi:akan
)enetapkan kebi'akan mutu tentang pembelian, prduksi, perencanaan, pengaturan
sta!, dan peralatan$
Pengendalian Anggaran Belan:a dan Biaya
a$ )emantau anggaran semua sektr tempat mutu dibuat dan diu'i$
b$ )emantau tingkat kehilangan dan e!isiensi penggunaan bahan, serta
tindakan untuk menangani akibat kedua !aktr ini$
Peranan Lain
&ndeks Mutu
)enetapkan indeks mutu$
Biaya dan Anggaran Mutu
)enetapkan dan mengendalikan biaya dan anggaran mutu$
&nformasi
)engatur aliran in!rmasi internal dan eksternal perusahaan tentang mutu dan
penyebaran in!rmasi di dalam perusahaan$
Pelaporan
)enulis lapran mutu, tindak lan'ut, dan indeks mutu, serta memantau perkembangan$
Kontak Luar
a$ )engikuti perkembangan masalah mutu eksternal, perundang#undangan, dan
pemikiran baru$
b$ /erpartisipasi dalam kn!erensi, kuliah, dan lain#lain$
Masalah Khusus
)enghadapi setiap masalah mutu khusus yang timbul, yang berarti menganalisis dan
menyelesaikan masalah *trubleshting+$
Lingkaran Mutu
/erpartisipasi dalam lingkaran mutu atau mengakti!kan lingkaran mutu 'ika ada$
4ara Pembuatan (bat yang Baik
a$ Sebagian besar pemerintahan menyebarluaskan peraturan tentang pembuatan,
penglahan, pengemasan, dan distribusi bat 'adi$ 6rld Health Organizatin *6HO+
'uga telah menerbitkan standar internasinal$ &kan tetapi, tiap negara lebih
menginginkan penyebarluasan peraturan yang sesuai dengan kebutuhan sendiri$
b$ Indnesia, melalui Departemen 1esehatan FI, pertama kali menerbitkan -edman
7ara -embuatan Obat yang /aik *7-O/+ pada tahun 8DCC$ 7-O/ harus
dipatuhi leh seluruh pabrik bat di Indnesia$ /erdasarkan 7-O/, Departemen
1esehatan FI bersikeras bah"a semua pabrik bat harus membuat bat dengan
cara yang baik$ -ersyaratan dalam 7-O/ diperluas ke dalam area persnalia,
bangunan, peralatan, sanitasi dan higiene, prduksi, pengendalian mutu, inspeksi
diri, penanganan, keluhan terhadap bat, dan penarikan kembali bat dan bat
kembalian, serta dkumentasi$
/erikut dikutip sebagian isi 7-O/ yang rele3an (
a$ 1etentuan umum$
b$ Labratrium
pengu'ian$ c$
-engendalian lingkungan$
d$ -engendalian selama prses$
e$ -engendalian pada pengemasan$
!$ -engu'ian ulang bahan atau prduk yang telah
disetu'ui$ g$ -enelitian stabilitas$
Dokumentasi
a$ 1etentuan umum$
b$ Dkumen spesi!ikasi$
c$ Dkumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan$
Penimbangan dan Persyaratan
Pengolahan
a$ /ahan dan prduk kering$
b$ -encampuran dan
granulasi$ c$ -encetakan
tablet$
d$ -enyalutan$
e$ -emberian tanda tablet bersalut$
P./G./DAL&A/
MUTU
-engendalian mutu merupakan bagian yang esensial dari cara pembuatan bat yang baik$
-engendalian mutu perlu dilakukan agar tiap bat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu
yang sesuai dengan tu'uan penggunaan bat$ Fasa keterikatan dan tanggung 'a"ab semua
unsur yang terlibat dalam rangkaian pembuatan bersi!at mutlak untuk menghasilkan bat
yang bermutu, mulai dari bat dibuat sampai bat 'adi didistribusikan$ Untuk keperluan
tersebut, bagian pengendalian mutu yang berdiri sendiri harus ada$
Ketentuan
Umum
8$ Sistem pengendalian mutu hendaklah dirancang dengan tepat untuk men'amin
bah"a tiap bat mengandung bahan yang benar dan memiliki mutu dan 'umlah
yang sesuai dengan yang telah ditetapkan, dan dibuat pada kndisi yang tepat dan
mengikuti prsedur standar$ Dengan demikian, bat tersebut senantiasa
memenuhi spesi!ikasi yang telah ditetapkan mengenai identitas, kadar, kemurnian,
mutu, dan keamanan$
9$ -engendalian mutu meliputi semua !ungsi analisis yang dilakukan di labratrium
termasuk pengambilan cnth, pemeriksaan dan pengu'ian bahan a"al, prduk
antara, prduk ruahan, dan bat 'adi$ -engendalian mutu 'uga meliputi prgram u'i
stabilitas, pemantauan lingkungan ker'a, 3alidasi, dkumentasi bets, prgram
penyimpanan cnth, serta penyusunan dan penyimpanan spesi!ikasi yang berlaku
untuk tiap bahan dan prduk, termasuk metde pengu'ian tiap bahan dan prduk$
:$ Sistem dkumentasi dan prsedur pelulusan leh bagian pengendalian mutu
hendaklah men'amin bah"a pemeriksaan dan pengu'ian yang diperlukan telah
dilaksanakan dengan tepat dan bah"a bahan a"al, prduk antara, dan prduk
ruahan tidak digunakan dan bat 'adi tidak didistribusikan atau di'ual sebelum hasil
pemeriksaan dan pengu'ian mutu dinilai telah memenuhi spesi!ikasi yang
ditetapkan$ Sistem ini hendaklah 'uga men'amin pelaksanaan hal#hal lain yang
memerlukan persetu'uan bagian pengendalian mutu$
;$ /agian pengendalian mutu melaksanakan tugas#tugas pkk
berikut$ a+ )enyusun dan mere3isi prsedur pengendalian
dan spesi!ikasi$
b+ )enyiapkan instruksi tertulis yang terperinci untuk tiap pemeriksaan dan
pengu'ian $
c+ )enyusun rencana dan prsedur tertulis mengenai pengambilan cnth untuk
pemeriksaan$
d+ )enyimpan cnth pertanggal untuk ru'ukan di masa mendatang$
e+ )eluluskan atau menlak tiap bets bahan a"al, prduk antara, prduk
ruahan, dan bat 'adi serta hal#hal lain yang telah ditentukan$
!+ )eneliti catatan yang berhubungan dengan pengellaan, pengemasan, dan
pengu'ian suatu bets bat 'adi sebelum meluluskan bets tersebut untuk
didistribusikan$
g+ )enge3aluasi stabilitas semua bat 'adi secara berlan'ut *'uga bahan a"al
'ika diperlukan+ dan menyiapkan instruksi tentang cara penyimpanan bahan a"al
dan bat 'adi di pabrik berdasarkan data stabilitas yang ada$
h+ )enetapkan tanggal kadalu"arsa dan batas "aktu penggunaan bahan a"al
dan bat 'adi berdasarkan data stabilitas dan kndisi penyimpanan$
i+ )enge3aluasi dan menyetu'ui prsedur pengellaan ulang suatu prduk$
'+ )enyetu'ui penun'ukkan pemask bahan baku dan bahan pengemas yang
diketahui dan dipercayai mampu atau dapat diandalkan untuk memask bahan
a"al yang memenuhi spesi!ikasi mutu yang telah ditetapkan$
k+ )engambil bagian atau memberikan bantuan dalam pelaksanaan prgram
3alidasi$
l+ )enge3aluasi semua keluhan yang diterima atau kekurangan yang ditemukan
mengenai suatu bets$ /ila diperlukan, beker'asama dengan bagian lain dan
mengambil tindakan yang dibutuhkan$
m+ )enyediakan baku pembanding sekunder sesuai spesi!ikasi yang terdapat
pada prsedur pengu'ian yang berlaku dan menyimpan baku pembading ini
pada kndisi yang tepat$
n+ )enyimpan catatan pemeriksaan dan pengu'ian semua cnth yang diambil$
+ )enge3aluasi bat yang dikembalikan dan menetapkan apakah bat tersebut
dapat digunakan langsung atau diprses ulang atau harus dimusnahkan$
p+ Ikut serta dalam prgram inspeksi#diri bersama bagian lain dalam perusahaan$
P+ )emberikan rekmendasi tentang pembuatan bat leh pihak lain atas dasar
kntrak setelah kntraktr yang bersangkutan die3aluasi dan dinilai mampu
membuat bat yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan$
Laboratorium Pengu:ian
8$ Labratrium pengu'ian hendaknya memenuhi persyaratan umum kmpetensi
labratrium pengu'ian berdasarkan persyaratan internasinal ISO,IE7 8>A9<(9AAA
9$ System )ana'emen Labratrium -engu'ian yang /aik hendaknya diterapkan
didalam
labratrium pengu'ian$
:$ -enyempurnaan atau peningkatan berkelan'utan, baik dalam hal rganisasi,
kmpetensi mana'emen mutu, maupun kmpetensi ilmiah, terutama dalam
ilmu dan teknlgi pengu'ian labratrium, hendaknya dilakukan$
;$ Sta! labratrium pengu'ian hendaknya diberikan pelatihan secara teratur dan tetap$
Pengendalian Lingkungan
-engendalian lingkungan ker'a yang dilakukan dilakukan adalah sebagai berikut$
8$ -emantauan rutin mutu air yang digunakan dalam penglahan bat secara kimia dan
mikrbilgi, terutama air yang akan langsung digunakan dari tempat keluar air$
?umlah cnth dan metde pengendalian hendaklah mampu mendeteksi adanya
rganisme penun'uk dalam knsentrasi kecil *misaln!a *seudomonas+$
9$ -emantauan lingkungan prduksi secara mikrbilgi dan berkala$
:$ -engu'ian berkala terhadap lingkungan sekitar ruang prduksi untuk mendeteksi
adanya bat lain yang akan mencemarkan prduk yang sedang dilah$
;$ -engendalian pencemaran yang ter'adi diudara sekitar$
Pengendalian Selama Proses
8$ Untuk men'amin keseragaman bets dan keutuhan bat 'adi, prsedur tertulis
mengenai pengambilan sampel, pengendalian dan pengu'ian atau pemeriksaan
terhadap prduk selama prses dari tiap bets hendaklah ditetapkan dan diikuti$
-rsedur pengendalian ditetapkan untuk memantau hasil prduksi dan melakukan
3alidasi terhadap kemampuan prses prduksi yang mungkin men'adi penyebab
ketidakseragaman si!at prduk dalam prses$
9$ Spesi!ikasi pengendalian selama prses hendklah knsisten dengan spesi!ikasi
bat 'adi$
Spesi!ikasi ini hendaklah di'abarkan berdasarkan rata#rata prses yang diterima
sebelumnya dan, bila ditetapkan dengan metde statistic yang tepat 'ika diperlukan$
:$ -rduk selama prses hendaklah diu'i identitas, kekuatan, kualitas, dan
kemurniannya pada tahap yang tepat dan dinyatakan diluluskan atau ditlak leh
bagian pengendalian mutu selama prses prduksi$
Pengendalian pada Pengemasan
8$ ?alur pengemasan hendaklah diperiksa leh bagian pengendalian mutu sebelum
kegiatan pengemasan ber'alan$
9$ Selama pengemasan berlangsung, cnth prduk yang dikemas pada a"al,
pertengahan, dan akhir pengemasan hendaklah diambil$
:$ -rduk akhir yang sudah dikemas hendaklah dikarantina sampai diluluskan
leh bagian
pengendalian mutu$
Pengu:ian Ulang Bahan atau Produk yang Telah Disetu:ui
8$ /atas "aktu penyimpanan yang sesuai untuk setiap bahan a"al, prduk antara,
prduk ruahan, dan prduk 'adi hendaklah ditetapkan$ Setelah batas "aktu ini, bahan
atau prduk tersebut harus diu'i ulang leh bagian pengendalian mutu, yaitu
identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian bahan prduk itu$ /erdasarkan hasil u'i
ulang tersebut, bahan atau prduk dinyatakan diluluskan kembali untuk dipakai atau
ditlak$
9$ /ila suatu bahan disimpan pada kndisi yang tidak tepat, bahan tersebut
hendaklah diu'i
ulang dan disetu'ui leh bagian pengendalian mutu sebelum digunakan$
Penelitian Stabilitas
8$ -rgram pengu'ian hendaklah dirancang untuk mengetahui si!at stabilitas prduk
'adi dan menentukan tanggal kadalu"arsa dan kndisi penyimpanan yang cck$
9$ -rgram pengu'ian stabilitas hendaklah dipatuhi dan mencakup(
a$ ?umlah cnth dan 'ad"al pengu'ian berdasarkan criteria statistic tiap si!at yang
diu'i$
Hal ini diperlukan untuk men'amin kebenaran perkiraan
stabilitas$ b$ 1ndisi penyimpanan$
c$ )etde pengu'ian yang spesi!ik, dapat diandalkan, dan telah di3alidasi penuh$
d$ -engu'ian bat dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan$
e$ -engu'ian stabilitas bat 'adi untuk reknstitusi dilakukan sebelum dan
sesudah reknstitusi$
:$ -enelitian stabilitas hendaklah dilakukan untuk prduk
berikut$ a$ -rduk baru *umumnya dilakukan pada bets
percbaan+$
b$ -rduk yang dikemas dalam kemasan baru yang berbeda dengan standar
yang telah ditetapkan$
c$ -rduk yang mengalami perubahan !mula, metde penglahan, atau sumber
bahan
baku$
d$ -rduk yang berasal dari bets yang diluluskan dengan pengecualian, yaitu
bets yang memiliki si!at yang berbeda dengan standar atau bets yang dilah
ulang$
Dkumentasi
Dkumentasi pembuatan bat merupakan bagian dari mana'emen sistem in!rmasi yang
meliputi spesi!ikasi, prsedur, metde dan instruksi, catatan dan lapran, serta 'enis
dkumentasi lain yang diperlukan dalam perencanaan, pelaksanaan, pengendalian, dan
e3aluasi seluruh rangkaian kegiatan pembuatan bat$
Dkumentasi sangat penting untuk memastikan bah"a setiap petugas mendapat
instruksi yang terperinci dan 'elas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan
sehingga memperkecil resik salah paham dan kekeliruan yang sering timbul karena hanya
mengandalkan kmunikasi lisan$
Sistem dkumentasi hendaklah menggambarkan ri"ayat lengkap setiap bets ata lt
prduk sehingga memungkinkan penyelidikan dan penelusuran bets atau lt prduk yang
bersangkutan$
Sistem dkumentasi 'uga digunakan untuk memantau dan mengendalikan
kndisi lingkungan, perlengkapan, dan persnalia$
Ketentuan Umum
8$ Dkumen hendaklah dirancang dan dibuat dengan teliti agar dapat digunakan
dengan mudah, benar , dan e!ekti!$
9$ Dkumen hendaklah memuat kegiatan dibidang prduksi, pengendalian mutu,
pemeliharaan peralatan, pergudangan, distribusi, dan hal#hal spesi!ik lain yang
berkaitan dengan 7-O/$
:$ Dkumen hendaklah mencakup semua data penting, tetapi tidak perlu berlebihan
dan di'aga agar selalu actual$ Setiap perubahan hendaklah disahkan secara resmi$
-enin'auan berkala dan perbaikan bila diperlukan hendaklah dimungkinkan$
;$ Suatu system yang akan mencegah penggunaan dkumen yag sudah
tidak berlaku hendaklah dibuang$
<$ &pabila ter'adi atau ditemukan suatu kekeliruan pada dkumen, kekeliruan itu
hendaklah dikreksi dengan cara yang tepat sehingga tulisan atau catatan semula
tidak hilang dan kreksi ditulis atau dicantumkan disamping tulisan semula,
kemudian di para! dan diberi tanggal$
=$ ?ika memuat instruksi, dkumen hendaklah ditulis dalam nada perintah dan disusun
sebagai langkah#langkah yang diberi nmr urut$ Instruksi hendaklah 'elas, tepat,
tidak bermakna ganda, dan ditulis dalam bahasa yang dapat dimengerti leh
pemakai$
>$ Setiap dkumen prduksi hendaklah diberi tanggal, ditandatangani, dan
disahka leh mana'er prduksi dan mana'er pengendalian mutu$ /agian atau
rang yang menerima turunan dkumen hendaklah dituliskan setidak#tidaknya
pada dkumen asli$
C$ Dkumentasi hendaklah tersedia bagi semua pihak yang terlibat$
D$ Dkumen dan catatan yang berkaitan dengan suatu bets, sebagaimana cnth
ru'ukan bat 'adi dan baha a"al, hendaklah disimpan leh perusahaan untuk 'agka
"aktu tertentu sesuai dengan keperluan dan atau dalam 'angka "aktu yang
ditentukan leh departemen kesehatan$
Dokumen Spesifikasi
Dkumen spesi!ikasi meliputi bahan baku, bahan pengemas, prduk antara, prduk
ruahan, dan bat 'adi$
6pesifi<aasi 3ahan 3a<u
Spesi!ikasi bahan baku hendaklah memuat(
8$ Nama dan kde prduk yang ditentukan dan digunakan leh perusahaan
9$ Nama dank de prduk yang diberikan leh pemask
:$ -emerian, karakteristik !isika dan kimia, serta standar mikrbilgi 'ika ada
;$ Fu'ukan mngra! atau metde pengu'ian yang digunakan untuk
pemeriksaan dan pengu'ian spesi!ikasi atau !armakpe yang digunakan
<$ 0rekuensi pengu'ian ulang untuk bahan yang disimpan 'ika diperlukan
=$ ?enis pengu'ian spesi!ik yang diperlukan dalam penilaian ulang bahan
yang sudah kadalu"arsa untuk menentukan kemungkinan perpan'angan
masa kadalu"arsa
>$ 1ndisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan
C$ )asa pakai 'ika diperlukan
D$ Nama pemask yang disetu'ui
8A$ Tanggal spesi!ikasi diterbitkan
Spesi!ikasi bahan baku dapat terpisah atau termasuk dalam Dkumen -rduksi Induk
6pesifi<asi 3ahan *enemas
Spesi!ikasi bahan pengemas hendaklah memuat(
8$ Nama dan kde prduk yang ditentukan dan digunakan leh perusahaan
9$ Nama dan kde prduk yang diberikan pemask
:$ -emerian, antara lain 'enis bahan, ketebalan, dimensi, "arna, kekuatan, dan teks
;$ .ambar teknis bila diperlukan
<$ Fu'ukan mngra! atau metde pengu'ian yang digunakan untu pemeriksaan da
pengu'ian yang digunakan untuk pemeriksaan dan pegu'ian spesi!ik atau !armakpe
yang digunakan
=$ 0rekuensi pemeriksaan ulang untuk bahan yang disimpan 'ika diperlukan
>$ 1ndisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan
C$ )asa pakai 'ika diperlukan
D$ Nama pemask yang disetu'ui
8A$ Tanggal spesi!ikasi diterbitkan
Spesi!ikasi bahan pengemas dapat terpisah atau termasuk dalam Dkumen -rduksi
Induk$
6pesifi<asi *rodu< %ntara, *rodu< =uahan, dan 4bat :adi
Sesuai dengan bentuk sediaan dan tahap pembuatan, spesi!ikasi prduk antara, prduk
ruahan, atau bat 'adi hendaklah memuat(
8$ Nama dan kde prduk yang digunakan
perusahaan
9$ /entuk dan kekuatan
sediaan
:$ -emerian, karakteristik !isika dan kimia, serta standar mikrbilgi
'ika ada
;$ Fu'ukan mngra! atau metde pengu'ian yang digunakan untuk
pemeriksaan dan pengu'ian spesi!ikasi atau !armakpe yang digunakan
<$ Si!at !isika, seperti bbt standar atau 3lume pengisian *termasuk nilai batas+,
pH, kekentalan, densitas, kekerasan, keregasan, "aktu hancur, dan keman!aatan
hayati in-vitro bila diperlukan
=$ Spesi!ikasi bat 'adi hendaklah 'uga mencakup 'enis dan spesi!ikasi bahan
pengemas yang digunakan
>$ )asa pakai atau batas
kadalu"arsa
C$ 1ndisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang
diperlukan
D$ Spesi!ikasi kemasan dan
label
Spesi!ikasi prduk antara, prduk ruahan, atau bat 'adi dapat terpisah atau
termasuk dalam
Dkumen -rduksi
Induk$
Dokumen Pemeliharaan5 Pembersihan5 dan Pengendalian 'uangan dan
Peralatan
Dkumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan yang
terpenting adalah prsedur dan catatan pemeliharaan dan pembersihan peralatan
pembersiha ruang prduksi, pembasmian hama, dan pemantauan partikel diudara sekitar
dan 'asad renik$
Prosedur dan Catatan Pemeliharaan dan Pembersihan
Peralatan
8$ -rsedur pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dibuat untuk tiap peralatan, yang
mencakup 'enis peker'aan yang harus dilakukan dan 'ad"al pemeliharaan$
-elaksanaan pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dicatat, termasuk perbaikan
atau penggantian suku cadang$
9$ -rsedur pembersihan peralatan yang digunakan dalam prses prduksi
hendaklah dibuat,
yaitu yang men'elaskan cara pembersihan pada tiap pergantian prduk atau
pergantian bets$ -rsedur pembersihan hendaklah mencakup metde, peralatan,
dan bahan pembersih yang digunakan$ -elaksanaan pembersihan hendaklah dicatat
dan dilampirkan pada catatan bets yang bersangkutan$
Prosedur dan Catatan Pembersihan Ruangan
Produksi
-rsedur pembersihan untuk tiap ruangan prduksi hendaklah dibuat, yang mencakup
ruangan yang harus dibersihkan, cara pembersihan, perkakas dan bahan pembersih
yang digunakan, serta "aktu dan 'ad"al pembersihan$ -elaksanaan pembersihan
hendaklah dicatat$
Prosedur dan Catatan Pembasmian
Hama
-rsedur pembasmian hama hendaklah dibuat, yang meliputi 'angkauan dan
'ad"al pembasmian, daerah yang harus dicakup, metde, peralatan, dan bahan
yang digunakan,
tindakan pengamanan, dan bagian atau rang yang terlibat dalam pelaksanaan
pembasmian hama$ -elaksanaan pembamian hama hendaklah dicatat$
Prosedur dan Catatan Pemantauan Partikel di Udara Sekitar dan
Jasad Renik
-rsedur pemantauan partikel udara dan 'asad renik didaerah tertentu hendaklah dibuat,
yang mencakup metde pemantauan dan daerah yang dipantau, spesi!ikasi, termasuk
tingkat siaga dan tingkat pengambilan tindakan$ Hasil pemantauan hendaklah dicatat$
P./&MBAGA/ DA/
P./;.'A9A/
8$ -enimbangan, atau penghitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas,
prduk antara, dan prduk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus prduksi dn
memerlukan dkumentasi dan reknsiliasi yang lengkap$ -engendalian pengeluaran
bahan dan prduk# prduk tersebut diprduksi sangat penting$
9$ )etde penanganan, penimbangan, penghitungan, dan penyerahan bahan baku,
bahan pengemas, prduk antara, prduk ruahan hendaklah tercakup dalam prsedur
tertulis$
:$ Semua pengeluaran bahan baku, bahan pengemas, prduk antara, dan
prduk ruahan,
termasuk bahan di luar yang telah diserahkan semula, hendaklah didkumentasikan$
;$ /ahan baku, bahan pengemas, prduk antara, dan prduk ruahan yang bleh
diserahkan hanya yang telah diluluskan leh bagian pengendalian mutu$
<$ /ahan baku, prduk antara, dan prduk ruahan yang bleh ditempatkan dalam
daerah penyerahan hanyalah yang diperlukan untuk suatu bets tertentu$ Hal ini
dilakukan untuk menghindari pencampurbauran, pencemaran silang, dan kehilangan
identitas$ Setelah penimbangan, penyerahan, dan penandaan, bahan baku,
prduk ruahan, prduk antara hendaklah diangkut dan disimpan secara tepat agar
keutuhannya tetap ter'aga sampai tahap penglahan berikutnya$
=$ Untuk menghindari pencampurbauran, hanya satu 'enis cetakan yang
diperblehkan ditempat penandaan pada saat yang sama$ Sekat pemisah yang
memadai hendaklah dibuat diantara tempat#tempat penandaan$
>$ Sebelum dilakukan penimbangan, pemeriksaan kebenaran penandaan bahan
baku, termasuk label pelulusan dari bagian pengendalian mutu, hendaklah dilakukan$
C$ 1apasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang dan alat ukur yang digunakan
hendaklah
sesuai dengan 'umlah baha yang ditimbang atau diukur$
D$ Untuk setiap penimbangan atau pengukuran, pembuktian kebenaran dan
ketepatan identitas dan 'umlah bahan yang ditimbang dan diukur hendaklah
dilakukan leh dua petugas secara terpisah$
8A$ 1ebersihan tempat penimbangan dan penyerahan hendaklah di'aga$ /ahan
baku steril hendaklah ditimbang dan diserahkan dalam keadaan steril$
88$ -enimbangan dan penyerahan hendaklah menggunakan peralatan yang cck
dan bersih$
89$ /ahan baku, prduk antara, dan prduk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa
ulang kebenarannya dan ditandatangani leh super3isr prduksi sebelum
diserahkan ke bagian prduksi$
P./G(LA9A/
8$ Semua bahan yang dipakai dalam penglahan hendaklah diperiksa lebih dahulu
sebelum digunakan$
9$ 1ndisi daerah penglahan hendaklah dipantau dan dikendalikan sampai
tingkat yang
dipersyaratkan untuk kegiatan yang dilakukan$ Sebelum penglahan dimulai,
hendaklah dilakukan langkah#langkah yang men'amin bah"a daerah penglahan dan
peralatan bebas dari bahan, prduk atau dkumen yag tidak diperlukan
untuk penglahan yang bersangkutan$
:$ Semua peralatan yang digunakan hendaklah diperiksa sebelum digunakan$
-eralatan hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan$
;$ Semua kegiatan penglahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prsedur tertulis
yang telah ditentukan$ Tiap penyimpangan hendaklah dilaprkan dengan
menyertakan alasan dan pen'elasan$
<$ 6adah dan penutup yang dipakai untuk bahan yang akan dilah *untuk prduk
antara dan
prduk ruahan+ hendaklah bersih dan memiliki si!at dan 'enis yang tepat untuk
melindungi prduk dan bahan terhadap pencemaran atau kerusakan$
=$ Semua "adah dan peralatan yang berisi prduk antara hendaklah diberi label
yang tepat
yang menyatakan tahap penglahan prduk antara itu$ Sebelum label ini dipasang,
seluruh label atau penanda sebelumnya yang tidak sesuai hendaklah disingkirkan
atau dihapus dengan sempurna$
>$ Semua prduk antara atau prduk ruahan harus diberi label yang tepat dan
dikarantina sampai diluluskan leh bagian pengendalian mutu$
C$ Seluruh pengendalian selama prses, seperti yang dipersyaratkan, harus dicatat
dengan teliti
pada saat penglahan
dilakukan$
D$ Hasil nyata dan hasil antara setiap bets yang dibuat hendaklah dicatat dan
dicckkan terhadap hasil teritis bets tersebut$ /ila ter'adi penyimpangan yang
berarti, hendaklah dilakukan tindakan untuk mencegah pelulusan atau penglahan
lan'utan bets tersebut sampai diperleh pen'elasan memadai yang dapat
mengizinkan pelulusan penglahan selan'utnya$
8A$ Dalam seluruh tahap penglahan, perhatian utama hendaklah diberikan pada
masalah pencemaran silang$
Bahan dan Produk Kering
8$ -enanganan bahan dan prduk kering menimbulkan masalah pengendalian debu dan
pencemaran silang$ Untuk mengatasi masalah ini, diperlukan perhatian khusus pada
rancangan bangunan, pemeliharaan, dan penggunaan sarana dan peralatan$ Suatu
system pembuatan tertutup yang mencegah penyebaran debu atau metde lain
yang sesuai sedapat mungkin diterapkan untuk bahan yang berdebu$
9$ System penghisap udara yang e!ekti! hendaklah dipasang dengan letak lubang
pembuangan
yang tepat untuk mencegah pencemaran terhadap prduk atau prses lain$ System
penyaringan atau system lain yang sesuai hendaklah dipasang untuk menahan debu$
-emakaian alat penghilang debu pada tablet dan kapsul sangat dian'urkan$
:$ -erhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi prduk terhadap
pencemaran leh serpihan lgam, gelas, atau kayu$ -emakaian peralatan gelas
sedapat mungkin dihindarkan$
1eausan dan kerusakan ayakan, saringan, alu, dan lesung tablet hendaklah
diperiksa sebelum dan setelah pemakaian$
;$ Hendaklah diperhatikan 'angan sampai ada tablet atau kapsul yang tertinggal
didalam
peralatan, alat penghitung, atau "adah prduk
ruahan$
Pen"ampuran dan Granulasi
8$ )esin pencampur, pengayak, dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan
system pengendalian debu, kecuali bila beker'a dengan system tertutup$
9$ -arameter perasinal yang kritis *misalnya, "aktu, kecepatan dan suhu+
untuk setiap
prses, baik pencampuran, pengadukan, maupun pengeringan, hendaklah
dicantumkan dalam Dkumen -rduksi Induk, dipantau selama prses berlangsung,
dan dicatat dalam catatan bets$
:$ 1antng penyaringan yang dipasang pada mesin pengering pusar#beliung tidak
bleh dipakai untuk prduk yang berlainan tanpa pencucian terlebih dahulu$ -ada
beberapa prduk yang berisik tinggi atau prduk yang dapat menimbulkan
kepekaan, kantng penyaring khusus hendaklah digunakan untuk masing#masing
prduk$ Udara yang masuk kedalam alat pengering hendaklah disaring$ Tindaka
pengamanan hendaklah dilakukan untuk mencegah pencemaran silang leh debu
yang keluar dari alat pengering$
;$ -embuatan dan penggunaan larutan suspensi hendaklah dilaksanakan
sedemikian rupa
sehingga risik pencemaran atau pertumbuhan 'asad renik dapat
dicegah$
Pen"etakan Tablet
8$ )esin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan !asilitas pengendalian debu
yang e!ekti! dan ditempatkan sedemikian rupa untukmenghindari campur aduk
antarprduk$ Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam ruangan ruangan terpisah
kecuali apabila mesin tersebut membuat prduk yang sama$ )esin yang
dilengkapi dengan system pengendalian udara yang tertutup bleh ditempatkan
dalam ruangan tanpa pemisah$
9$ Untuk mencegah ter'adinya campur aduk antargranul maupun antar tablet,
suatu
pengendalian mutu perlu dilakukan baik secara !isik, prcedural, maupun
penandaan$
:$ &lat timbang yang teliti dan telah ditera hendaklah selalu tersedia untuk dipakai
dalam pemantauan berat tablet yang sedang dalam prses$
;$ Tablet yang telah diambil dari ruang pencetakan tablet untuk keperluan pengu'ian
atau keperluan lain tidak bleh dikembalikan ke dalam bets yang bersangkutan$
<$ Tablet yang ditlak atau disingkirkan hendaklah ditempatkan didalam "adah yang
diberi
tanda yang 'elas mengenai status dan 'umlah tablet serta dicatat pada 7atatan
-englahan
/ets
$
=$ &danya keausan dan kesesuaian semua alu dan lesung tablet terhadap spesi!ikasi
harus diperiksa setiap kali sebelum dipakai$ 7atatan mengenai pemakaian alu dan
lesung tablet hendaklah disimpan$
Penyalutan
8$ Udara yang dialirkan kedalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah disaring
da memiliki mutu yang tepat$
9$ Larutan penyalut dibuat dan digunakan dengan cara yang dapat menekan
seminimal mungkin risik pertumbuhan 'asad renik$ Dkumentasi mengenai
pembuatan dan pemakaian larutan penyalut hendaklah dibuat $
Pemberian Tanda Tablet
Bersalut
8$ Tindakan khusus hendaklah diberikan untuk menghindari campur#baur prduk
selama prses pemberian tanda pada tablet bersalut$ &pabila pada saat yang sama
dilakukan pemberian tanda prduk yang berbeda atau pada bets yang berbeda,
penger'aannya hendaklah dipisahkan$
9$ Tinta yang digunakan hendaklah tinta yang memenuhi persyaratan untuk bahan
makanan$
:$ -erhatia khusus hendaklah diberikan untuk menghindarkan ter'adi campur#baur
selama prses pemeriksaan, pemilahan, dan pengkilapan tablet bersalut$
P.'S;A'ATA/ 0A'MAK(P.
&/D(/.S&A
Semua bahan a"al, bahan baku, baha pengemas, bahan akti!, dan bat 'adi harus
memenuhi standar atau mngra!i yang tertera dalam 0armakpe Indnesia *yang berlaku
sekarang adalah 0I$ Ed$ I@+ atau persaratan lain yang ditetapkan leh regulatr
*pemerintah+$ Hal ini 'uga berlaku untuk sediaan tablet$
-arameter mutu sediaan tablet yang perlu diu'i menurut 0I$ Ed$ I@$
8$ U'i kebenaran identitas zat akti! yang dikandung sediaan tablet
9$ U'i dislusi zat akti! dari sediaan tablet
:$ U'i keseragaman sediaan
1eseragaman kandungan
1eseragaman bbt
;$ &nalisis kadar zat akti! dalam sediaan tablet
<$ U'i "aktu hancur tablet 'ika tertera dalam mngra!i
U:i Disolusi <at Aktif dari Sediaan
Tablet
U'i ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan dislusi yang tertera
dalam masing#masing mngra!i untuk sediaan tablet, kecuali pada etiket dinyatakan bah"a
tablet harus dikunyah$ /ila pada etiket dinyatakan bah"a sediaan bersalut enterik,
sedangkan dalam masing# masing mngra!i, u'i dislusi atau u'i "aktu hancur tidak secara
khusus dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, digunakan cara pengu'ian untuk sediaan
lepas lambat seperti yang tertera dalam 0$I Ed$ I@ tentang u'i pelepasan bat GD=8Y
halaman 8A9;$
0OF)UL&
SI
Tablet &nti 4ore!
@itamin 7 8AA mg zat akti!
&3icel pH 8A9 P$s pengisi dan
penghancur
)altdekstrin <B pengikat
)g stearat 8B lubrikan
Talkum 9B antiadheren
Perhitungan bobot per tablet
Dibuat tablet dengan bbt 89<
mg @itamin 7 X 8AA mg
)altdekstrin X <B Q 89< mg X =,9<
mg )g stearat X 8B Q 89< mg X
8,9< mg Talkum X 9B Q 89<
mg X 9,< mg
&3icel X 89< mg O *8AAW=,9<W8,9<W9,<+ mg X 8< mg
4ara ker:a
Semua bahan dicampur dalam sigma miQer, dengan bbt akhir 89< mg yang dicetak
dengan menggunakan tableting machine$
Sigma Mi=er
Salient 0eatures>
-lanetary miQers are used !r dry miQing and dugh miQing$
The hmgenus miQing at 3arius ingredients ! di!!erent
densities in di!!erent prprtins !r slid,slid, liPuid,slid and
liPuid,liPuid is achie3ed e!!ecti3ely by the use ! planetary miQer$
&ll cntact parts are made !rm S$S$ :A;,:8= steel$
Technical
Speci!icatins(
Ma"hine Type SB2M&/&2)? B SB2M&/&28 D SB2M&/&2)? D
Number ! Statins 8A C 8A
Type ! Tling / D D
)del .-)9AA .-):<A .-)<AA
.rss 7apacity Ltrs 99A :CA <9A
/"l ID mm ><A DAA 8A<A
/"l Ht mm <AA =AA =AA
)ain )tr H- >$< 8A$< 8<$<
Li!t )tr H- 8$A 8$< 9$A
Emulsi!ier # # #
O3erall Dimensins mm 88AA Q 8DAA Q 98AA 88AA Q 99AA Q 9;<A
8;AA Q 9><A
Q
9<AA
Net 6t$ 1gs 8<AA 8CAA 9=AA
.rss 6t$ 1gs 98AA 9;AA :9AA
'otary Tablet Press Ma"hine5 Tableting ma"hine
6e ha3e "ith us an assrtment ! mini tablet
presses, that are speci!ically designed !r
pharmaceutical applicatin and are ideal !r small
scale prductins$ Engineered "ith precisin, these
machines are ackn"ledged !r truble !ree
peratin, easy maintenance and l" nise$
&3ailable in di!!erent technical speci!icatins, these
are als stringently tested as per the internatinal
industrial standards$
Te"hni"al Spe"ifi"ations
Output # Tablets,Hr$ =,AAA TO 8C,AAA ;,CAA TO 8;,AAA =,AAA TO 8C,AAA
Turet F-) *)in$ , )aQ+ 8A,:A,AD 8A,:A,AD 8A,:A,AD
)aQ$ Operating -ressure = Tns$ = Tns$ = Tns$
)aQ$ Tablet Dia$ 8= mm 99 mm 99 mm
)aQimum Depth ! !ill 8>$< mm 9A$< mm 9A$< mm
Upper -unch -enetratin 9 t = mm 9 t = mm 9 t = mm
Dia$ ! Die mm :A$8 mm :C$8 mm :C$8 mm
Length ! Die mm 99$99 mm 9:$>8 mm 9:$>8 mm
Dia ! -unch mm 8C$DD mm 9<$:;D mm 9<$:;D mm
Length ! -unch mm 8::$=< mm 8::$= mm 8::$= mm
-"er 9$A H- U 8;;A F-) U ;8< @$ U <A Hz
O3erall H U 6 U D *cm+ ;C Q => Q 8A<
H
Net 6eight *&pprQ+ :<A kgs
.1aluasi tablet inti
1eseragaman bbt dengan electrnic balance
1erapuhan dengan !riabilatr
0riability tester
-rduct Name(
0T#9/ 0riability tester
)del N$( 0T#9/
-lace ! Origin( /ei'ing,7hina *)ainland+
/rand
Name(
snagletec
h
0riability tester( Tablet
0riability tester !riability test(
Drug 0riability tester
Supply 7apacity(
0riability tester is n the basis ! GY, used t test physical prperty such as mechanical
stability, abrasin resistance and crash"rthiness in the prcess ! prducing, split
charging and strage ! cating tablet$ It als uses t test !riability cnditin ! cating tablet
and capsule, is "idely used n the area ! pharmaceutical !actry, drug testing department
and hspital$ This !riability tester is strictly accrding t ?/,T9A8A<$
0T23 0T2,B
Single barrel, synchrnus peratin,
autstp
Duble barrel, synchrnus peratin,
autstp
-resetting circle number parameter, time#share display preset 3alue and real time
Intelligent cntrl drum rtatin speed, rtatin circle
L7D display
)del 0T23 0T2,B
/arrel number 8 pc 9pcs
Ftatin speed 9<F,) 9<F,)
Ftatin accuracy T8F,) T8F,)
7unting methd 8A#8AAcircle setting !reely 8A#DAAcircle setting !reely
/arrel inner diameter 9C=mm 9C=mm
/arrel depth :Dmm :Dmm
Slide height 8<=mm 8<=mm
-"er supply 99A@,<AH% 99A@,<AH%
-"er ;A6 ;A6
Dimensin ;AAmmZ;:AmmZ;8Amm ;DAmmZ;:AmmZ;8Amm
.rss 6eight 8:1. 8D1.
1ekerasan dengan Hardness tester
ST2@ Tablet 9ardness Tester
-rduct Name( ST#; Tablet Hardness Tester
)del N$( ST#;
-lace ! Origin( /ei'ing,7hina
*)ainland+ /rand Name(
snagletech
7hina tablet
Hardness
Tester(
tablet Hardness Tester
Supply 7apacity(
Testing )ethd( 7nstant speed autmatic lading
Testing Fange( 9#
9AAN Feslutin(
A$8N &ccuracy(
TA$<B
Tablet diameter( 9#
;Amm Fepeatability
errr( T8B Each grup(
[8AA -cs Linear
)dule( N, 1g
8$ High accurate sensr t make sure the test accuracy and repeatability
9$ High de!initin L7D !r cm!rtable peratin$
:$ Testing methd( )anual lading,&utmatic lading
;$ &dpting singlechip cmputer cntrl technlgy "ith autmatic display, autmatic
lck and sa3e, autmatic reset, autmatic lp test, autmatic linearity errr calibratin,
autmatic truble diagnsis$
<$ EQcellent data#handling capacity is able t analyze, calculate and print each grup test
result, displaying the )aQimum, )inimum, &3erage data and standard de3iatin and testing
reprt !r each grup ! specimen$
=$ &utmatic calculate testing tra3el and sa3e testing time$
>$ 6ith linear#mdule ne key cn3ersin *N#1g+
C$ 6ith delect !unctin key
D$ &3ailable t calibrate it cn3eniently using "eights at !iQed perid
6aktu hancur dengan disintegratin time
h tt p ( ,, sn ag le tech$e n $h is upp lier$c m, p r du c t #C: C < ;> #Tab le t #D isi n te g rat i n#
T e st e r$h tm l
Tablet Disintegration Tester
-rduct Name( Tablet Disintegratin Tester
)del N$( DT#;
-lace ! Origin( /ei'ing,7hina *)ainland+
/rand Name( snagletech
Tablet hardness tester( disslutin
tester !riability tester(
disintegratin tester
Disintegratin Tester is basis ! GY t test time limit ! tablet, capsule and pill in the prcess !
disintegratin$ It cmplys "ith US-#9:, /-#8DCC and ?-#88 that rule disintegratin time
limit, als accrds t VVA8:9 GY$
)del DT#8 DT#9 DT#;
Temperature presetting range
Fm temperature#;<
Temperature cntrl accuracy
TA$< TA$: TA$<
Timing range 8min#DDDmin
Time cntrl accuracy TA$<
Number ! up and d"n basket 8 set 9 sets ;sets
Up and d"n !rePuency ! basket *:A#:8+times,min
Up and d"n distance ! basket *<<T8+mm
)inimum distance bet"een
mesh and the bttm ! cup
*9<T9+mm
)esh size 9mm*standard cn!iguratin+E A$;9<mm and 8mm
*ptinal cn!iguratin+
-"er supply 99A@,<AH
%
-"er CAA6 <AA6 CAA6
Dimensin ;CAZ:CAZ<;Amm ;CAZ:CAZ<;Amm ><AZ:CAZ<;Amm
.rss "eight 8<1. 8D1. 9=1.
)del 7-#9;
Lading capacity 9<
Dri3e )tr H- : -H <A 7 S ;8< @ &7 line A$<
F-) ! -an *empty+ 89,9;,AD
Ht air bl"er mtr H- : -H <A 7,S ;8<
@ &7
line
A$<
/l"er capacity )aQimum 70) 8AA
Heater 1$6 8$< 1$6
Tahapan Penyalutan
)+ Penyegelan Sealing!
Tu'uan ( untuk menghalangi penetrasi air ke dlm cre, memisahkan ingredien
tablet *terutama zat akti!+ dan air *yang merupakan knsisten utama dari !rmulasi
penyalut+ untuk memastikan stabilitas prduk yang baik$ 0ungsi penyegelan yang
kedua adalah memperkuat isi tablet$ Tebal lapisan yg diperlukan berkisar 9#= lapis
&lat ( &lat penyemprt$ 7rak penyemprt dipilih untuk memberikan suatu pita
kntinu
melintasi permukaan tumpukan
tablet$
4oating Pan
7ating pan "ith ht air bl"er F \ D unit, that are
!abricated using graded ra" material such as
stainless steel r mild steel t ensure crrsin
resistance and lng li!e$ Suitable !r cating tablets,
these are "idely demanded in pharmaceutical
industry !r their e!!iciency and ptimum
per!rmance$ &3ailable in 3arius sizes and
dimensins, ur range can als be custmized t
suit the speci!ic rePuirements ! clients$
Technical Speci!icatins(
@ariabel#3ariabel yang perlu dikendalikan dalam prses penyalutan lapisan tipis
menggunakan cara panci penyemprt adalah(
8$ @ariabel -anci
# rancangan panci,pengaturan pergerakan cairan,
# kecepatan,
# muatan panci$
9$ Udara -rses
# kualitas udara,
# temperature,
# kecepatan aliran udara,3lume,keseimbangan$
:$ @ariabel -enyemprt
# la'u penyemprtan,
# dera'at atmisasi,
# pla penyemprtan,
# 'arak mulut pipa penyemprt ke permukaan tumpukan
tablet$ *Lachman, et$al$, 8DD;+$
/ahan ( Selulsa !talat asetat *7&-+ A,<#D,A B dari berat tablet inti, etanl D<B, aPuades
7ara ( 7&- dilarutkan dalam etanl D<B dan aPuades sampai 3isksitas meningkat,
dicampur dengan Fhemeter Hakke dengan dialiri udara panas ;A
A
7$
,+ Penyalutan dasar Sub "oating!
yaitu prses pemberian larutan dasar dan pemberian serbuk salut apabila
sebagian tablet kering
Tu'uan ( /er!ungsi untuk menutup permukaan sisi tablet sehingga berbentuk elips,
membuatkan pinggiran tablet dan menambah bbt inti$ Salut dasar 'uga membuat
pndasi untuk prses salut gula yang masih akan dilakukan$
&lat ( 0luidized /ed , rtating cating
pans
0luid Bed Dryer )
!luid bed dryers, "hich are electrically heated and
"ell# suited t dry < 1gs ! "et material at a time "ith
cntact parts in S$S$ :8= \ nn cntact parts in S$S$
:A; in single piece "elded$ These stainless steel
!luid bed dryers are als used !r cnducting 3arius
research acti3ities in the pharmaceutical industries$
Fecmmended Spares (
K EQtra -rduct cntainer made !rm S$S$:A;
"ith
per!rated bttm \ intermediate dutch "ea3e "ith
S$S$
:A; Trlley "ith !iber
"heels
K -rduct cntainer made ut ! S$S$ :8= alng "ith
S$S$
:A;
Trlley
K 0ilter bags made !rm special -- clth *9
ns+
Highlighting
0eatures(
8+ -rcess
Unit
K The prcess unit is single pieces "elded design made !rm stainless steel ! SS$
&ll prcess
cntact parts are manu!actured !rm SS#
:8=$
K The !inish emplyed eQternally "ill be all "elds grund back \ plished int the
surrunding materials$
K &ll ! the eQternal sur!aces ! the Dryer \ all nn cntact,sight parts "ill be prepared
"ith a
uni!rm !ine teQture )att
!inish$
K The entire prduct cntact sur!ace is mirrr
!inished
K & central drain is pr3ided in the base t release "ash
"ater
K )eticulus attentin is paid t reduce any surce ! material Entrapment by mirrr
plishing
!lush all "elds t create cre3ice !ree pr!iles bth internally \
eQternally$
K The eQpansin chamber cntaining the !ilter !inger bags \ dished end are made !
single piece cnstructin !rm SS :8= Puality steel$ /el" that is the retarding
chamber made ut ! S$S$
:8= Fetarding chamber is lcked "ith the eQplsin chamber by means ! clamps$ The
length ! retarding chamber is designed t pr3ide eQtra large heat eQchange, "hich
eQpses each and e3ery particle r the charged batch in the 0luidized air resulting in
instant drying
K Specially designed base is pr3ided !r air 3rteQ e!!ect and !r gi3ing added
strength
9+ /"l, -rduct
7ntainer
K 7nical shaped b"l, prduct cntainer is made !rm SS#:8= grade stainless steel
ha3ing stainless steel mesh supprt alng "ith !ine !inish air mesh$
K The batch lading capacity is al"ays higher in case ! /hag"ati 0luid /ed dryer
"ing t
better !luidizatin by 3arying !rePuent shaking ! !inger bags$ Shaking perid 3ary
depending n the nature ! prducts
K -rduct cntainer Trlley is a3ailable in tubular cnstructin made !rm SS#:A; pipe
munted n plyprpylene caster "heel
:+ Fubber
.asket
K & slid ]D^ shaped !d type silicn rubber gasket is incrprated in the gr3e !
!langed 'int bet"een the prduct cntainer \ retarding chamber t pre3ent any leakage
! air "ith !ines during prcessing
;+ &ir Handling
Unit
K /l"er \ !ilter "ith heating arrangement are hused in the rear chamber$ They can
als be
hused the ser3ices zne t a3id sund pllutin and inter!erence ! maintenance
peple in the prductin zne$
/ahan
(
Serbuk tabur( kalsium karbnat 9AB, talk bebas asbes 89B, titanium
diksida 8B Larutan penyalut( sukrsa ;AB, aPuades 9<B, gm acacia
9B
7ara , Sistem penambahan bahan
penyalutan(
a$ Ditambahkan dlm bentuk suspensi
penyalut
b$ Sukrsa dilarutkan dalam aPuades yang panas, kemudian ditambahkan gm acacia,
campurkan ad hmgen$ Setelah itu, serbuk tabur didispersikan dalam larutan berbasis gm
acacia$ -enambahan dirasa cukup apabila sisi tablet sudah tidak kelihatan menyudut$
-enambahan 3lume bahan penyalut yang berlebih akan menyebabkan tablet saling
menempel$ -engatasan dilakukan secara manual$
3+ Pembesaran
Grossing!
@+ Peli"inan
Smoothing!
yaitu prses pembasahan bergantian dengan sirp pelicin dan pengeringan dari
salut tablet men'adi bulat dan licin$
Tu'uan ( /er!ungsi untuk menghaluskan permukaan tablet setelah subcating$
/ertu'uan untuk memudahkan pemerataan "arna disaat clring
/ahan ( Sirp sukrsa >AB ditambahkan titanium diksida 8#<B sebagai
suatu bahan pemburam *paci!ier+
7ara ( -enambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu, penguapan
air pada temperatur kamar
*+ Penyalutan #arna 4olor "oating!
dilakukan dengan memberi zat "arna yang dicampurkan pada sirp pelicin$
Tu'uan ( /er!ungsi untuk me"arnai permukaan tablet dengan bahan pe"arna yang
terpilih
/ahan ( Salut pigmen
7ara ( -rses penyalutan "arna secara menyeluruh dipersingkat sebagai
akibat dari 'umlah kali tahap pemberian "arna yang dikurangi dalam "aktu pengeringan
yang dipersingkat$
6+ Pengeringan 0inishing!
yaitu prses pengeringan salut sirp yang terakhir dengan cara perlahan#lahan
sehingga memperleh hasil akhir yang licin$
7+ Pemolesan
Polishing!
&lat ( -lishing
pan
dilakukan dengan menggunakan lapis tipis lilin yang
licin
Tu'uan ( /er!ungsi untuk mengkilapkan permukaan tablet
setelah clring$ -enambahan bahan pengkilap bisa dalam
bentuk serbuk halus atau dalam bentuk larutan atau suspensi
/ahan ( Larutan 7era carnauba dalam asetn
7ara ( -enambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu,
penguapan sl3en pada temperatur kamar
8+ Pen"etakan "ap Printing!
Tablet yang disalut gula selan'utnya diberi identitas dengan suatu nama prduk,
kekuatan dsis atau lg perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu prses
penstempelan$ Secara khas, penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap
!armaseutik pada permukaan tablet yang disalut
&lat ( !!set
rtggra3ure$
7ara ( -enstempelan sebelum pemlesan memungkinkan tinta dapat melekat
lebih kuat pada permukaan tablet, tetapi tulisan dapat hilang karena karena
sentuhan atau gesekan pelarut rganik selma prses pemlesan$ -enstempelan
setelah pemlesan dapat dihindari masalah penggskan cap selama pemlesan,
tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik pada permukaan tablet yang dilapisi malam$
&dhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan penerapan larutan dasar pencetak dari
selak yang di mdi!ikasi sebelum penstempelan$
.1aluasi tablet salut
permeabilitas Uap air
tes Adhesi dengan tester strength-tesile
diametral kekuatan tablet salut: suhu dan kelembaban juga dapat
menyebabkan cacat Film,kuantifikasi kekasaran permukaan film dan
keseragaman warna, massa varians dari tablet dilapisi
&n pro"ess 4ontrol
1eseragaman bbt dengan Single pan electrnic
balance h tt p ( ,, " " " $" e igh in g#
scal e $n e t, p r du c ts ,"a terp r !_ b al an ce s $h tm
Aaterproof S"aless ?+) g 2 6? kg!
)anu!acturers, Suppliers and EQprters
&3ailable in tabletp and plat!rm type$
Optinal I- => , I-=C SS Ladcell$
Optinal I- => indicatr$
SS 9A9, Stainless steel cnstructin
Optinal SS :A; \ SS :8= materials
7mplete scale "ashable$
Electrnics and ladcell ttally prtected !rm ingress ! "ater$
Ideal !r super market, !isheries, meat, etc$
)dels 7T#8AA8 7T#=18 7T#8<1< 7-#:A1< 7-#=A18A
7apacity 8kg =kg 8<kg :Akg =Akg
Feadability A$8g 8g <g <g 8Ag
Linearity *W,#+ A$9g 9g <g 8Ag 8Ag
-lat!rm Size 99Amm Q
9CAmm
99<mm Q
9CAmm
99Amm Q
9CAmm
;AAmm Q
;AAmm
;AAmmQ;AAmm
Taring Fange ( Up t !ull capacity
Fespnse time ( : secs
-"er FeP ( DA#9<A@, <A,=AHz, 8A 6att
Operating Temperature ( 8A t ;< deg 7
1erapuhan dengan
!riabilatr
1etebalan tablet O tablet yang sangat tebal akan berpengaruh pada pengemasan
kedalam blister 6aktu hancur dengan disintegratin time
Tablet disimpan pada suhu :A
A
7 dengan kelembapan relati! >AB
D&0T&F
-UST&1&
7harles ?$- Siregar$ 9A8A$ Teknlgi 0armasi Sediaan Tablet Dasar#dasar -raktis$
?akarta( E.7 Fima El!itra$ 9AAD$ Lapran -raktek 1er'a -r!esi 0armasi Industri
-T$-ra!a 7itereup#/gr,
h tt p ( ,, re p si t ry$us u $ac $id , b itst rea m, 8 9 : ; < = > C D ,8 ; ; 9 C ,8 ,A D E A 9 : 8= $pd !
diakses pada tanggal 8A Npember 9A88 pukul 9:(<A
&inul )ardiah$ 9AAC$ Lapran -raktek 1er'a -r!esi 0armasi Industri -T$1imia 0arma
*Tbk+, -lant ?akarta,
h ttp( ,, re p si t ry $u su $ac$ id , b itstr e a m , 8 9 : ; <= > C D ,8 ; : < D ,8 , A C E A A : D 8 $pd ! d iakses pada
tanggal 8A Npember 9A88 pukul 9:(<A
%ul!ikar$ 9AAC$ Tugas 1husus -raktek 1er'a -r!esi 0armasi Industri Lembaga 0armasi
&ngkatan Udara Drs$ Fstyan E!!endi, &pt$ /andung,
h tt p ( ,, re p si t ry$us u $ac $id , b itst rea m, 8 9 : ; < = > C D ,8 ; : A > ,8 ,A C E A A A 8C $pd ! d iakses pada
tanggal 8C
Npember 9A88 pukul AC$<D
Neelam D$ 1amble, -ra!ulla S$7haudhari, Dr$ Fa'esh ?$ Os"al, Sandip S$ 1shirsagar,
Fishikesh @ &ntre$
9A88$ internatinal in tablet cating technlgy( & re3ie"
h ttp( ,, " " "$i'a bp t$ c m , pd !, 9 > A: = #II# ? S- ) #N e e la m B 9 A 1 a m b leB < / 8 B < D $pd ! , diakses
pada tanggal 8C Npember 9A88 pukul AD$A;