Hipotesis two hit

Postulat Knudson tentang inaktivasi tumor suppressor gene merupakan model two-hit yang
disimpulkan dari studi retinoblastoma. Pada hit pertama mutasi tumor suppresion gene akan aktif
pada tingkat seluler (biasanya berupa mutasi titik sel soma), oleh karenanya kedua allele harus
dibuat tidak aktif guna menghentikan aktivitas supresi tumor, Bila hal pertama berupa mutasi
titik pada sel sonma atau gel benih, maka hit kedua selalu pada sel soma sehingga
terjadi delesi kromosom. Oleh karena terjadi perubahan panjang urutan DNA, maka hit kedua
dapat dideteksi dengan polymorphic markers, sehingga didapat lost of heterozygosity (LOH).
Studi pada berbagai tumor menunjukkan bahwa pada satu jenis tumor terdapat LOH pada
beberapa kromosom (multiple tumor suppressorgenes). Pola LOH (alle/otype) merupakan unsur
pelengkap karyotipe suatu jenis tumor.

Tumor suppressor gene ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. Tumor ini
merupakan tumor yang jarang ditemukan dengan insiden kira-kira 1:20.000 bayi dan anak. Kira-
kira 40% kasus ini terjadi secara diturunkan dan 60% berlangsung secara sporadik. Tumor ini
diturunakan secara autosomal dominant. Knudson mengajukan hipotesis two hit untuk
menerangkan terjadinya kanker. Pada kasus yang diturunkan ia berpendapat perubahan gen ini
terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada
semua sel somatik, sementara mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami
mutasi. Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina yang
kemudian memperbanyak diri membentuk tumor.
Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB, oncogen yang terletak pada
kromosom 13q14. Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami inaktivasi. Pada kasus
Retinoblastoma yang bersifat herediter satu gen RB adalah normal sedangkan alelnya mengalami
mutasi. Gen yang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point mutasi, interstisial
delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14. Pada kasus sporadik, kedua alel RB yang normal ini
mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker. Pasien dengan retinoblastoma yang
bersifat familial ini juga mempunyai resiko tinggi untuk mengalami osteosarcoma dan beberapa
jenis sarkoma. Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa tumor lainnya termasuk
adenokarsinoma payudara, karsinoma sel kecil paru, dan karsinoma kandung kemih.
Kanker berkembang ketika mutasi pada alel bersifat homozigot atau kondisi yang
menyebabkan gen RB normal kehilangan sifat heterozigotnya, kondisi ini dikenal sebagai Loss
of Heterozygosity atau LOH. Protein yang dihasilkan oleh tumor supressor gen ini terlibat dalam
kontrol siklus sel (cell cycle), regulasi proses apotosis, dan berbagai aktivitas selular yang
penting lainnya. Mereka mungkin berperan sebagai transcription factors, cell cycle inhibitor,
signal tranducer, cell surface receptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan.