Chordoma: Karakteristik klinis, Penanganan, dan Prognosis

seri kasus 25 pasien

Virginia Ferraresi, Carmen Nuzzo, Carmine Zoccali, Ferdinando Marandino, Antonello Vidiri, Nicola
Salducca, Massimo Zeuli, Diana Giannarelli, Francesco Cognetti, Roberto Biagini

Abstrak
Latar Belakang: pembedahan yang adekuat masih menjadi satu-satunya pengobatan
kuratif kordoma. Data klinis yang menarik mengenai penyakit lanjut dengan terapi
bertarget molekuler dilaporkan.
Metode: Kami menggambarkan hasil klinis dari serangkaian pasien Chordoma yang
diikuti di Regina Elena National Cancer Centre Roma dari tahun 2004-2008.
Hasil: Dua puluh lima pasien berturut-turut dengan chordoma sakral (11 pasien),
spine (13 pasien), dan basis kranii (1 pasien) datang pada pengamatan kami. Enam
pasien (24%) memiliki penyakit primer, 14 (56%) penyakit berulang, dan 5 (20%)
sudah metastasis. Pembedahan adalah pilihan utama pengobatan pada 22 dari 25
pasien. Margin pembedahan lebar pada 5 (23%) dan intralesi pada 17 (77%) pasien; 3
dari 4 di rumah pasien yang diobati memperoleh margin lebar. Setelah operasi
pertama, radioterapi (proton atau foton berenergi tinggi) diberikan pada 3 pasien. Satu
dari 5 pasien dengan margin lebar tetap tanpa bukti penyakit setelah 20 bulan operasi;
2 pasien meninggal tanpa bukti penyakit setelah 3 dan 36 bulan operasi. Enam belas
dari 17 (94%) pasien dengan margin intralesi mengalami perkembangan lokal dengan
waktu rata-rata 18 bulan dengan 2 tahun progresi lokal- kelangsungan hidup bebas
perkembangan sebesar 47%. Angka kelangsungan hidup 5 tahun dari pasien tanpa
metastasis adalah 78.3%. Tujuh belas pasien perkembangan lokal dengan atau tanpa
penyakit metastasis yang mengekspresikan platelet-derived growth factor receptor
(PDGFR) diberikan imatinib mesylate. Stabilisasi RECIST dari suatu penyakit
adalah jawaban terbaik yang diamati pada semua kasus yang diobati. Pengurangan
nyeri dengan pengurangan penggunaan analgesik diperoleh pada 6 dari 11 (54%)

pasien bergejala. Tingkat kelangsungan hidup 5- dan 10-tahun pada seluruh kasus
pasien adalah 76,7 dan 59,7%.
Kesimpulan: Meskipun didapatkan kemajuan teknik pembedahan dan hasil yang
diperoleh dengan terapi bertarget, diperlukan upaya lebih dalam pengendalian
penyakit. Pengalaman spesifik dari tim terapi multidisciplinar penting untuk
keberhasilan pengobatan pasien.

Latar Belakang
Chordoma merupakan tumor tulang langka, derajat- rendah, tumor tulang
primer ganas yang berasal dari sisa-sisa notochord primitif kerangka aksial. Tumor ini
menyumbang 1- 4% dari semua tumor tulang utama dan tingkat insidensnya inferior
sekitar 0,1 per 100.000 penduduk per tahun.
Walau asalnya ektodermal, Chordoma bukanlah sarkoma bahkan jika sama
secara dan diklasifikasikan sebagai tumor tulang primer. Sacrum berdasarkan lokasi
anatomi asalnya sebesar 50-60% dari semua kasus yang diikuti oleh daerah basis
kranii (spheno- oksipital/ nasal) (25-35% kasus), servikal (sekitar 10% kasus), dan
torakolumbal (sekitar 5% kasus). Perilaku biologis Chordoma ditandai dengan
pertumbuhan lokal agresif yang umumnya lambat dengan kecenderungan metastasis
lambat hingga pada lokasi jauh termasuk kelenjar paru-paru, tulang, jaringan lunak,
getah bening, hati, dan kulit. Meskipun dianggap berpotensi metastatik rendah,
hingga 40-60% dari pasien, namun, dilaporkan adanya metastasis jauh pada
perjalanan penyakitnya.
Pembedahan lebar yang adekuat masih tetap menjadi landasan pengobatan
Chordoma meskipun margin yang aman sulit diperoleh karena lokasi anatomi
asalnya. Pencapaian margin pembedahan negatif menguntungkan yang berkorelasi
dengan tingkat kekambuhan lokal dan kelangsungan hidup.
Radioterapi konvensional dengan foton berenergi tinggi aktif dan dibutuhkan
dalam dosis tinggi 60-65 Gy. Hal ini mungkin menawarkan beberapa manfaat

sementara dalam pengendalian penyakit pada pasien dengan pembedahan yang

adekuat (yaitu margin dekat atau positif) atau, seperti pengobatan eksklusif, pada
pasien dengan penyakit yang tidak direseksi/ dioperasi. Radioterapi proton mungkin
berhasil menawarkan kontrol tumor yang lebih baik dan efek samping yang lebih
sedikit jika masih tidak tersedia dibandingkan dengan radioterapi eksternal-beam.
Sensitivitas terhadap kemoterapi sangat rendah dan umumnya dilaporkan pada
subkelompok kecil pasien chordoma derajat tinggi dedifferentiated dengan agen aktif
pada sarkoma derajat tinggi. Chordoma ekspresi berlebih platelet- derived growth
factor receptor (PDGFR)- dan bentuk terfosforilasi, yang menunjukkan aktivasi
konstitutif. Percobaan fase II dengan tirosin kinase inhibitor imatinib meyslate (IM)
dengan dosis harian 800 mg pada 55 pasien chordoma yang tidak direseksi atau telah
terjadi metastasis, menunjukkan tingkat manfaat klinis (respons lengkap ditambah
respon parsial dan penyakit stabil 6 bulan) pada 73% dengan 38% dari pasien bebas
dari progresi selama 1 tahun.
Penurunan nyeri subjektif dilaporkan oleh 64% dari 39 gejala pasien. Agen
target molekuler lainnya (cetuximab, gefitinib) dan terapi antiangiogenic dengan
thalidomide yang diuji pada kasus tunggal chordoma dengan hasil yang menarik.
Dalam laporan ini, kami menyajikan analisis klinis mengenai karakteristik, perawatan
multidisiplin dan prognosis dari 25 pasien berturut-turut dengan Chordoma yang
diamati

pada

pusat

kanker

kami

dari

Februari

2004

sampai

Desember 2008.

Metode
Populasi pasien
Terlepas dari beberapa kasus yang terisolasi yang membutuhkan perawatan
bedah selama bertahun-tahun, pendekatan sistematis multidisiplin klinis terhadap
pasien yang terkena Chordoma dimulai pada Regina Elena National Cancer Institute
Roma (Italia) bersama dengan Departemen Bedah Ortopedi pada tahun 2004. Studi

kami berfokus pada 25 kasus berturut-turut yang diamati antara Februari 2004 dan
Desember 2008 dan diikuti oleh tim spesialis yang sama (ahli bedah ortopedi, ahli
onkologi medis, radioterapi, ahli patologi, dan ahli radiologi) terutama yang
didedikasikan

untuk

pengelolaan

tulang/

sarkoma

jaringan

lunak.

Grafik medis dikonsultasikan untuk mendapatkan data berikut: jenis kelamin, usia,
riwayat klinis sebelumnya, jenis operasi dengan deskripsi teknik yang dilakukan di
pusat kami, jenis radioterapi, perawatan medis (kemoterapi, agen yang ditargetkan),
hasil fungsional dan kontrol nyeri. Tujuh dari 25 pasien pada seri kasus kami
didaftarkan pada studi fase II multicenter prospektif dengan IM dan 9 pasien lainnya
diberikan obat dengan akses protokol yang diperluas untuk penggunaan IM. Kedua
studi telah disetujui oleh Komite Etika lokal dari Institusi Kanker kami dan informed
consent tertulis diperoleh dari semua pasien yang berpartisipasi dalam uji klinis.
Grafik review retrospective telah disetujui oleh institusi review dewan Regina Elena
Cancer Institute.
Prosedur Pembedahan
Pada pusat kami, pembedahan primer dilakukan dalam dua operasi terpisah.
Operasi pertama mensyaratkan dengan menggunakan pendekatan anterior dengan
mengisolasi bundel neurovaskular dan membedahnya dari bagian anterior massa.
Operasi kedua melibatkan reseksi dan eksisi massa dengan mengadopsi pendekatan
posterior. Selama pendekatan pertama, mesh Gore-Tex diletakkan di antara bundel
neurovaskular dan bagian anterior massa untuk mengurangi resiko adhesi selama
operasi kedua. Selama periode waktu 2-3 minggu antara pendekatan pertama dan
kedua memungkinkan untuk pemulihan pasien.
Penilaian biologis
Karena kemungkinan untuk mengobati PDGFR- positif pada pasien yang
tidak dapat dioperasi atau pasien metastasis dengan IM pada konteks prospective
phase II clinical trial dan protokol akses perluasan berikutnya, penentuan
imunohistokimia dati PDGFR-, bersama-sama dengan PDGFR- dan c-kit, yang
4

dilakukan pada Departemen Patologi kami. Sampel tumor dari tiga pasien dengan
imunohistokimia PDGFR- negatif, kemudian dirujuk ke Departemen Patologi dari
National Cancer Institute of Milan (Italia) untuk menentukan adanya ligan PDGFR. Informed consent tertulis diperoleh dari semua pasien yang terdaftar dalam uji
klinis dengan IM.
Analisis Statistik
Para pasien di follow up di pusat kami dan direncanakan untuk menjalani scan
MRI/ CT dari lokasi primitif setiap 3 bulan untuk 2 tahun pertama, setiap 6 bulan
untuk 3 tahun berikutnya dan kemudian setiap tahun untuk berikutnya dan seterusnya.
Foto X- Ray/ CT scan dada dan US/ CT scan abdomen- pelvis dilakukan setiap 6
bulan sementara bone scan dilakukan setiap 1 tahun.
Pada pasien yang dioperasi dengan margin lebar (WM), waktu yang telah
lewat dari operasi utama hingga dokumentasi instrumental relaps lokal disebut
sebagai waktu kekambuhan lokal. Pada pasien dengan margin intralesi (ILM), waktu
dari operasi primer hingga dokumentasi klinis/ instrumental progresivitas lokal
didefinisikan sebagai waktu untuk progresivitas lokal.
Waktu metastasis jauh dihitung dari saat diagnosis pertama Chordoma hingga
dokumentasi penyakit pada setiap lokasi yang jauh. Kelangsungan hidup secara
keseluruhan dari saat diagnosis pertama hingga waktu kematian untuk setiap
penyebab. Keseluruhan dan disease free survival dihitung dengan menggunakan
metode Kaplan-Meier.

Hasil
Pasien dan karakteristik penyakit
dari Februari 2004 sampai Desember 2008, 25 pasien dengan berbagai tahap penyakit
dirujuk ke lembaga kanker kami (Tabel 1). Pasien terdiri dari delapan belas pasien
laki-laki dan 7 pasien perempuan. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 62 tahun
(kisaran: berusia 40-77 tahun). Lokasi asal Chordoma adalah sakrum pada 11 pasien,

spine pada 13 pasien (10 terletak pada lumbal, 2 pada servikal, dan 1 di torakal), dan
basis kranii pada 1 pasien. Pada saat pengamatan pertama, 6 (24%) pasien kami
menderita penyakit primer, 14 pasien (56%) memiliki penyakit residual lokal/
penyakit

berulang,

(12%)

pasien

memiliki

metastasis jauh setelah relaps lokal dan dua pasien (8%) hanya memiliki lesi
metastasis. Nyeri dan gangguan neurologis merupakan gejala pra-diagnosis yang
paling umum.

Tabel 1. Karakteristik pasien saat observasi pertama

Pembedahan
Operasi primer dilakukan pada 22 dari 25 pasien. Tiga pasien menjalani biopsi
diagnostik. Secara khusus, satu pasien dengan lokasi sakrum dianggap perlu untuk
dioperasi tapi tidak dapat dioperasi karena usia (74 tahun), satu pasien lainnya tidak
dioperasi karena ekstensi lokal penyakit, dan yang terakhir mati karena kondisi

kesehatan yang buruk setelah peritonitis saat waktu pembedahan pertama anterior
vascular bundles isolation.
Pada saat operasi utama, WM dan ILM diperoleh dari 5 (23%) dan 17 (77%)
pasien. Empat pasien, semua terkena Chordoma sakral, terutama yang dirawat di
pusat kanker kami memperoleh WM tiga diantaranya. Komplikasi tersering pada
pasien

yang

dirawat

dirumah

adalah

luka

terbuka

posterior

yang

terjadi pada tiga pasien. Terjadinya deep venous thrombo-embolism dan pendarahan
otak menyebabkan satu pasien meninggal tanpa adanya bukti penyakit setelah tiga
bulan operasi.
Radioterapi
Sebelas pasien (44%) menjalani radioterapi. Konvensional dan radioterapi
proton yang melengkapi diberikan pada satu dan dua pasien dengan ILM setelah
operasi primer. Radioterapi paliatif (konvensional atau stereotaktik) diberikan pada
delapan pasien.
Perawatan medis
Analisis imunohistokimia (IHC) PDGFR- diperoleh dari 19 pasien dan 16
dari mereka positif. Paraffin-embedded blocks dari tiga pasien yang negatif dirujuk
ke Departemen Patologi National Cancer Institute of Milan (Italia) untuk menentukan
adanya ligan PDGFR- yang sama dan mengakibatkan positif. Analisis IHC
mengenai PDGFR- positif pada 6 dari 9 pasien dan c-kit pada 3 dari 9 pasien yang
diuji. Enam belas pasien non reseksi/ tidak dioperasi atau metastasis dengan ekspresi
PDGFR dirawat di pusat kami dengan IM dalam konteks phase II prospective
clinical trial (7 pasien) dan protokol akses yang diperluas berikutnya (9 pasien). Satu
pasien dengan kekambuhan lokal yang tidak dioperasi diperlakukan dengan IM di
Pusat eksternal. Pengobatan masih berlangsung pada 6 pasien. Stabilisasi RECIST
dari penyakit adalah respon terbaik diamati pada semua kasus yang diobati.
Keringanan nyeri dengan mengurangi penggunaan analgesik didapat pada 6 dari 11
(54%) pasien bergejala. Respon metabolik, dinyatakan sebagai standard uptake value
7

(SUV) menurun pada tubuh total [F-18] - fluorodeoxy-D-glucose positron emission

tomography (PET FDG) scan, diamati pada 2 dari 10 pasien yang dievaluasi. Gambar
scan FDG PET mendokumentasikan respon metabolik dari satu pasien yang
diilustrasikan pada Gambar 1. Dosis penuh 800 mg per hari ditoleransi buruk untuk
waktu yang lama dan mayoritas pasien diturunkan dosisnya 400-600 mg per hari.
Efek samping adalah retensi cairan, gastroenteric/ toksisitas ginjal, dan reaksi kulit.

Gambar 1. Respon metabolic seorang pasien yang diberikan imatinib mesilat. Perbandingan
gambar pencitraan FDG PET pre- (a, b) dan post- (c, d) tiga bulan setelah terapi

Setelah perkembangan terapi IM, seorang pasien menerima cisplatin

mingguan dikombinasi dengan IM dan pasien lain diberikan protokol lini kedua
eksperimental dengan tyrosine kinase inhibitor nilotinb (AMN 107) diluar pusat
8

kami. Seorang pasien diobati dengan IM dan, selanjutnya, dengan mammalian target
of rapamycin (mTOR) inhibitor sirolimus dalam konteks uji coba klinis di luar
lembaga kami. Tabel 2 menunjukkan perawatan medis yang diterima oleh pasien dan
kondisi yang sesuai dengan penyakit.
Relaps Lokal dan Metastasis
Interval follow up median adalah 48 bulan (kisaran: 2- 150). Satu dari 5 pasien
dengan WM masih tanpa bukti penyakit pada 20 bulan setelah operasi. Dari empat
pasien yang tersisa, dua meninggal tanpa bukti penyakit setelah 3 dan 36 bulan
operasi, satu mengalami metastasis jauh tanpa relaps lokal 90 bulan, dan yang
terakhir mengalami relaps lokal dan jauh pada 6 bulan setelah operasi.

Tabel 2. Pengobatan sistemik dan kondisi penyakit

Enam belas dari 17 (94%) pasien dengan ILM mengalami perkembangan

lokal pertama penyakit setelah waktu median 18 bulan dari operasi primer. 2-year
progression- free survival dari sub-kelompok tersebut adalah 47%. Hanya satu pasien
dengan operasi intralesi tanpa bukti radiologis perkembangan lokal di 7 bulan
pertama setelah reseksi.
Dengan mempertimbangkan semua pasien pembedahan (WM ditambah ILM),
waktu median bukti pertama rekuren lokal/ perkembangan lokal penyakit adalah 26
bulan dengan 2-year local progression-free survival sebesar 53% (Gambar 2).
Jumlah median relaps lokal per pasien adalah 1 (kisaran: 1-3). Semua relaps
lokal ditangani dengan pembedahan, kecuali pada tiga kasus yang ditangani secara
eksklusif dengan menggunakan radioterapi. Saat ini, tujuh pasien (28%) telah
mengalami metastasis dengan waktu median 81 bulan sejak diagnosis Chordoma

pertama. 5-year distant metastasis free survival adalah 78,3%. Lokasi metastasis yang
terlibat adalah paru- paru (3 pasien), tulang (3 pasien), jaringan lunak (3 pasien), dan
hati (1 pasien).

Kelangsungan Hidup
Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dan 10 tahun dari seluruh kasus adalah
76,7% dan 59,7% (Gambar 3). Median kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak
tercapai. Dua pasien yang dioperasi dengan margin lebar meninggal tanpa adanya
bukti penyakit karena komplikasi pembedahan yang terlambat dan status kesehatan
umumnya memburuk setelah 3 dan 36 bulan operasi. Pada tabel 3 dilaporkan hasil
klinis dari 25 pasien dari seri kasus kami yang sesuai dengan pengobatan lokal
primer.

Diskusi
Chordoma mencapai kurang dari 5% dari semua tumor tulang dan penilaian
histologiknya sering tertunda karena tanda- tandanya tidak- khas dan gejala penyakit
dengan diagnosis klinis sering terjadi pada panggul atau vertebra dan nyeri yang
menyebar karena patologi diskogenic atau aspecifik. Lambatnya modalitas
pertumbuhan biologis, terkait dengan insiden penyebaran metastasis yang relative
rendah membuat operasi menjadi pengobatan utama pada tumor tulang ini. Meskipun
berpotensi kuratif, reseksi margin-free en bloc sering sangat sulit untuk didapatkan
karena lokasi anatomi asal Chordoma, yaitu basis kranii, spine, dan sakrum. Selain
itu, operasi sering dilakukan bukan pada pusat rujukan, terkadang tanpa diagnosis
histologis spesifik pra-bedah dan tanpa ahli untuk melakukan reseksi luas. Ekstensi
margin adalah faktor prognostik yang sangat penting yang berhubungan dengan
insidens relaps lokal dan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

10

Dalam pengalaman Maggiore Hospital of Bologna (Italia) dari 52 pasien yang

dirawat selama lima puluh tahun hingga tahun 2002, hanya 20% dari pasien yang
dioperasi dengan margin aman mengalami rekuren lokal dengan relapse-free-survival
sekitar 56-94 bulan. Persentase ini menjadi 100% pada pasien yang menjalani
radioterapi saja atau operasi yang tidak adekuat dengan ILM dengan deteksi rekuren
lokal dalam 17-20 bulan dari operasi primer.
Peran sentral operasi radikal yang adekuat untuk menjamin pengendalian
penyakit jangka panjang telah ditunjukkan oleh Tzortzidis et al dalam seri terbaru
dari 74 pasien dengan chordoma basis kranii primer atau berulang. Recurrence- free
survival 10 tahun adalah 31% pada kelompok pasien secara keseluruhan, tetapi
sekitar 42% pada pasien yang dioperasi dengan aggressive microsurgical resection
dan sekitar 26% pada kasus reoperasi (p = .0001).
Dalam analisis retrospektif dari Bergh et al pada 39 pasien dengan Chordoma
sakrum dan mobile spine, hanya 4 dari 23 pasien (17%) di antaranya WM yang bisa
diperoleh, mengembangkan relaps lokal berbeda dengan 13 dari 16 pasien (81%)
akibat pembedahan yang tidak adekuat. Rekurensi lokal secara bermakna terkait
dengan peningkatan resiko metastasis dan kematian yang berhubungan dengan tumor
(p <.001).
Adekuatnya reseksi bedah akhir, tidak ditemukan berhubungan dengan tingkat
metastasis yang menjadi dasarnya sama (sekitar 30%) pada pasien dengan WM pada
pasien dengan eksisi intralesi atau marjinal. Dalam analisis multivariat, Cox forward
step wise model menunjukkan kinerja prosedur diagnostik invasif di luar pusat tumor
merupakan faktor prognostik independen rekuren lokal kekambuhan dan metastasis
dimana margin pembedahan tidak adekuat merupakan faktor prognostik independen
yang merugikan terjadinya rekuren lokal dan kematian yang berhubungan dengan
tumor. Faktor prognostik independen lain yang buruk adalah didapatkannya tumor
necrosis secara mikroskopis terjadinya rekuren lokal, ki-67> 5% untuk metastasis dan
ukuran tumor yang lebih besar untuk tumor terkait kematian.\
11

Dalam seri kami yang terdiri dari 25 pasien, 22 dilakukan pembedahan lesi
primer antara tahun 1995 dan 2008 (4 pasien dalam pusat kanker kami dari tahun
2004). Pembedahan WM awal dilakukan pada 5 pasien sementara ILM dilakukan
pada 17 pasien yang tersisa. Satu dari 5 pasien dengan margin reseksi luas tanpa bukti
penyakit 20 bulan setelah operasi, sementara dua pasien meninggal tanpa adanya
bukti penyakit setelah 3 dan 36 bulan operasi. Dua pasien lainnya mengalami
metastasis jauh tanpa rekuren lokal setelah 90 bulan dan relaps lokal meupun jauh
pada 6 bulan setelah operasi. Pada waktu median follow up 48 bulan, hampir semua
pasien (16 dari 17, 94%) dengan operasi tidak aman (ILM) mengalami progresifitas
penyakit lokal pertama setelah waktu median 18 bulan. Hanya satu pasien dengan
reseksi intralesi tanpa bukti radiologis dan klinis mengenai progresifitas lokal tetapi
follow up pasca pembedahan pendek (7 bulan). Dengan mempertimbangkan semua
pembedahan pada pasien, median waktu bukti pertama mengenai rekuren/
progresifitas lokal penyakit adalah 26 bulan dengan 2-year local progression-free
survival sekitar 53%. Jumlah median relaps lokal total per pasien adalah 1 (kisaran:
1-3) dan operasi adalah pengobatan pilihan pada semua kasus kecuali tiga, yaitu yang
ditangani eksklusif dengan radioterapi.
Conventional photon beam radiation therapy jarang aktif dan dibutuhkan,
apalagi jika diberikan dengan dosis tinggi dan terkait dengan dosis toksik (60-65 Gy)
untuk mendapatkan efek kuratif. Hal ini mungkin memiliki peran sebagai pengobatan
pelengkap pada pasien dengan margin dekat atau intralesi atau terapi definitif pada
pasien yang tidak dioperasi, bahkan jika kontrol lokal pada 5 tahun dapat diperoleh di
setidaknya pada 50% pasien. Baru-baru ini, pengenalan teknik baru seperti intensity
modulated radiation therapy (IMRT) dan stereo-tactic radio-surgery telah
menyebabkan kemungkinan untuk memberikan dosis foton yang tinggi dengan
sparing jaringan sekitarnya yang menyebabkan peningkatan tolerabilitas pengobatan.
Dengan niat untuk menawarkan kontrol tumor yang lebih baik dan efek samping yang
lebih sedikit, hadron seperti proton atau partikel bermuatan (ion karbon, helium atau
neon) memberikan hasil klinis yang menarik. Secara khusus, publikasi serangkaian
12

pemberian radioterapi proton dosis tinggi menunjukkan tingkat kontrol selama 5tahun sekitar 50-60% bahkan jika pendekatan ini masih kurang tersedia dibandingkan
dengan radioterapi external- beam.
Hanya tiga dari 22 pasien yang dioperasikan dari seri kami diberikan
radioterapi "pelengkap" (proton pada dua pasien dan radioterapi konvensional pada
satu pasien) setelah operasi primer. Ketiga pasien ditangani dengan ILM dan
mengalami progresifitas penyakit berikutnya (dua lokal dan satu jauh).
Pada survei kami, tujuh pasien (28%) mengalami metastasis dengan waktu
rata-rata setelah diagnosis pertama 81 bulan. Lima dari tujuh pasien tersebut
memperoleh ILM pada operasi pertama dan semuanya mengalami metastasis setelah
relaps lokal. Salah satu dari dua pasien WM yang tersisa mengalami metastasis
eksklusif dan satu lainnya mengalami metastasis lainnya setelah relasps lokal. Paruparu, tulang dan jaringan lunak adalah lokasi jauh yang sering terkena. Pasien yang
tidak dioperasi (atau dapat dioperasi tetapi melalui operasi dengan kerusakan tinggi)
serta pasien dengan metastasis memiliki kesempatan sembuh yang buruk, minimal
dengan kontrol pertumbuhan tumor. Pada neoplasma kelas rendah, sensitivitas
terhadap kemoterapi sangat rendah dan umumnya dilaporkan dalam subkelompok
pasien yang sangat kecil dengan chordomas dedifferentiated derajat tinggi dengan
agen aktif dalam sarkoma.
Prospective phase II trial dengan topoisomerase I inhibitor 9-nitrocamptothecin yang dilakukan oleh Chugh et al dengan hanya satu (7%) respon
obyektif dari15 pasien Chordoma dan median progression-free survival adalah 47%
dan 33% pada 3 dan 6 bulan. Pengalaman kasus tunggal respon terhadap alkaloid
Vinka dan agen alkilating telah dilaporkan begitu juga dengan thalidomide, agen
antiangiogenetik.
Datangnya era terapi target yang telah membuka perspektif baru untuk
penyakit ini. IM dengan dosis harian 800 mg diberikan pada 6 pasien dengan nondimensional tissue response (sebagaimana dibuktikan dengan karakteristik gambar

13

CT dan RMN) tetapi gejala membaik dan bukti sitologi menunjukkan regresifitas
jenis perubahan dan apoptosis.

Tabel 4. Publikasi terbaru studi retrospektif dan prospektif mengenai chordoma dengan
pendekatan multidisiplin

Secara berturut-turut, analisis molekul/ biokimia dari tiga reseptor yang

ditargetkan oleh IM (PDGFRB, PDGFRA, dan KIT) dalam serangkaian 31 pasien
Chordoma, terbukti PDGFRB diekspresikan tinggi dan phosphorilated sedangkan
PDGFRA dan KIT kurang diekspresikan tetapi sama diaktifkan. Hasil ini, bersamasama dengan tidak adanya mutasi gain-of-function dan adanya ligan yang sama,
sangat

mendukung

hipotesis

mengenai

mekanisme

aktivasi

adalah

autocrine/paracrine loop.

14

Kegiatan klinis IM dengan dosis harian 800 mg dieksplorasi dalam fase

multicenter uji coba prospektif fase II pada 55 (7 di antaranya termasuk dalam seri
ini) pasien dengan chordomas metastasis lanjut secara lokal atau metastasis dengan
bukti biomolekuler atau imunohistokimia aktivasi PDGFR dan/ atau adanya
PDGFB. Tingkat manfaat klinis (respons lengkap ditambah parsial dan penyakit
stabil 6 bulan) diperoleh pada 71% dari 44 pasien yang dievaluasi. Median
progression- free survival adalah 39 minggu dan 35% pasien bebas dari progresifitas
penyakit pada 1 tahun. Yang menarik, penurunan nyeri subjektif dilaporkan oleh 64%
dari 39 pasien bergejala. Sinergi antara IM dan cisplatin, diasumsikan dengan bukti
restorasi respon terhadap tyrosine-kinase inhibitor dengan menambahkan agen
sitotoksik dosis rendah.
Juga, dalam seri kasus ini, lebih dari 50% dari pasien mengalami perbaikan
nyeri symptomatologic dengan mengurangi penggunaan analgesik selama pengobatan
IM. Dosis penuh 800 mg per hari ditoleransi buruk jika digunakan dalam jangka
waktu yang lama dan mayoritas pasien dikurangi dosisnya hingga 400-600 mg per
hari.
Dari tumor padat lainnya, sebagian chordomas mengekspresikan epidermal
growth factor receptor (EGFR) dan faktor pertumbuhan hepatosit/ factor receptor cmet yang tersebar dan beberapa respon menjanjikan agen target molekuler seperti
cetuximab dan gefitinib yang telah dijelaskan. Bukti aktivasi AKT dalam
subkelompok kecil pasien menyebabkan uji administrasi adjunktif mammalian target
of rapamycin (mTOR) inhibitor sirolimus kepada pasien dengan IM sekunder resisten
chordoma menunjukkan pembentukan kembali respon tumor. Pada tabel 4 meringkas
hasil studi retrospektif dan prospektif terbaru mengenai pasien Chordoma yang
menunjukkan peningkatan integrasi pendekatan locoregional (pembedahan dan
radioterapi) dengan perawatan sistemik seperti semua agen target, terutama pada
kondisi penyakit metastasis di mana keseluruhan median kelangsungan hidup
dilaporkan kurang dari satu tahun.

15

Kesimpulan
Untuk kesimpulan, meskipun ada kemajuan dalam teknik bedah dan beberapa
hasil yang menggembirakan dengan penggunaan terapi target, pengendalian penyakit
dan prognosis pasien jangka panjang masih buruk, dan Chordoma pada umumnya
merupakan penyakit yang mempengaruhi kehidupan jangka panjang. Namun,
pengalaman spesifik dari tim multidisiplin (ahli bedah, ahli onkologi medis,
radioterapi, ahli patologi, ahli radiologi) adalah prasyarat yang sangat penting untuk
keberhasilan berhasil dalam meningkatkan kualitas hidup pasien dan hasilnya.

16