PCOS

Policystic Ovarium
Syndrome
Anisyah Achmad
Program Studi Farmasi- Fakultas
Kedokteran
Universitas Brawijaya

DEFINITION
Suatu anovulasi kronik yang menyebabkan
infertilitas dan bersifat hiperandrogenik, ada
gangguan hubungan umpan balik antara pusat
(hipotalamus-hipofisis) dan ovarium sehingga
kadar estrogen selalu tinggi sehingga tdk ada
kenaikan kadar FSH yang adekuat.

SIGN & SYMPTOM

Syndrome of disease with symptom

amenore, oligomenore, infertility,
hirsutism (hyperandrogenism) NOT
hypertrikosis and virilisation, acne,
ovariimegaly, increase LH and decrease
FSH (LH/FSH > 2,5), (IMT),
Obesity ( IMT >25 kg/m)

Diagnostic criteria for PCOS, based on a modified consensus

of the NIH-NICHD conference on PCOS

Major Criteria
Chronic anovulation
Hyperandrogenemia
Clinical signs of hyperandrogenism
Exclusion of other etiologies

Minor Criteria
Insulin resistance
Perimenarchal onset of hirsutism and obesity
Elevated LH/FSH ratio
Ultrasonographic evidence of PCOS
Intermittent anovulation associated with
hyperandrogenemia (free testosterone, DHEAS)
Annal NY Academy of Sciences 1993;687:115-123

FISOLOGI OVULASI

Kadar estrogen mencapai titik terendah saat

menstruasi. Pada waktu yang bersamaan, kadar
LH dan FSH mulai meningkat dan merangsang
pembentukan folikel ovarium yang mengandung
ovum. Folikel matang memproduksi hormon
androgen seperti testosteron dan androstenedion

Hormon androgen berikatan dengan sex

hormone binding globulin (SHBG).
Androgen yang berikatan ini
tidak aktif sedangkan androgen bebas
menjadi aktif dan berubah menjadi
hormon estrogen.
Perubahan ini menyebabkan kadar
estrogen meningkat, yang mengakibatkan
kadar LH dan FSH menurun.

kadar estrogen yang terus meningkat akhirnya menyebabkan

lonjakan LH yang merangsang ovum lepas dari folikel sehingga
terjadi ovulasi.

Pada sindrom ovarium polikistik

siklus ini terganggu karena adanya peningkatan aktivitas sitokrom
p-450c17 (enzim yang diperlukan untuk pembentukan androgen
ovarium) dan terjadi juga peningkatan kadar LH yang tinggi akibat
sekresi gonadotropine releasing hormone(GnRH) yang meningkat.
Sekresi androgen dari ovarium bertambah karena ovarium pada
penderita sindrom ini lebih sensitif terhadap stimulasi gonadotropin.

Peningkatan produksi androgen

menyebabkan terganggunya perkembangan
folikel sehingga tidak dapat memproduksi
folikel yang matang. Hal ini mengakibatkan
berkurangnya estrogen yang dihasilkan
oleh ovarium dan tidak adanya ovulasi

Selain itu adanya resistensi insulin

menyebabkan keadaan hiperinsulinemia yang
mengarah pada keadaan hiperandrogen, karena
insulin merangsang sekresi
androgen dan menghambat sekresi SHBG hati
sehingga androgen bebas meningkat.

Policystic Ovarium
Subcapsular
folicular cysts

Stromal
Hypertrophy

Hirsutism
Acne

Bulu dada

Chin hair

Skor Ferriman-Galwey

SHBG
decreases

Weight
increases
Inherited defects
In insulin action

Insulin
receptor
disorder

Insulin
increases

IGFBP-1
decreases

Theca
(IGFR)

Free
testosterone
increases

LH increases
FSH decreases
Androstenedione
increases

Follicular
Atresia

Testosterone
increases
Hirsutism

Estrone
increases

Endo
metr
canc ial
er

Free
estradiol
increases

SPESIFIC CONDITION

-HYPERINSULINEMIA
-HYPERANDROGENISM

HYPERINSULIN

HUBUNGAN PATOGENESIS PCOS DENGAN RESISTENSI INSULIN

Gejala klinis dan penanda biokimiawi resistensi

insulin

Obesitas (IMT>27 Kg/m2)

Waist to hip ratio (WHR) > 0.85
Lipatan kulit subskapula > 50 mm
Akantosis nigrikans
Kadar insulin puasa > 30 mU/liter
(>10.2)
Glukosa puasa : insulin puasa < 4.5
(<10)
Kadar trigliserida serum > 5.5
mmol/liter
Amenorea

Achantosis nigricans

Metoda uji diagnostik untuk PCOS

dan resistensi insulin

Ultrasonografi (USG) transvaginal.

Indeks masa tubuh (IMT) atau rasio pinggang-pinggul (waist to hip ratio).

Kadar FSH, LH, Estradiol, prolaktin; pada hari ke-3 siklus haid (ditambah
dengan kadar P pada hari ke-21 siklus haid) atau setiap saat bila
oligomenore/amenore.

Kadar testosteron (DHEAS, SHBG) pada hari ke-3 siklus haid atau setiap
saat bila oligomenore/amenore.

Kadar insulin dan gula darah (puasa dan 2 jam setelah tes toleransi
glukosa).

+ INFERTILITAS

?
?

PHARMACOLOGY TREATMENT

Clomiphene Citrate
Metformin
Gonadotropin
Aromatase inhibitor
Laparoscopic Ovarian Drilling
Fertilisasi Invivo + Transfer embryo

Clomiphene Citrate (CC)

Terapi pilihan utama induksi ovulasi pada PCOS

50-100mg per hari, hari ke 2-6 siklus haid
50-70%, efektif induksi ovulasi
30-40%, efektif kehamilan
Efektifitas induksi ovulasi menurun, akibat:
Berat badan bertambah (obesitas)
Testosteron bebas meningkat (free androgen index)
Resistensi insulin
Angka kehamilan rendah, akibat efek anti-estrogen
terhadap :
Lendir serviks
Endometrium
Reprod Biol Endocrinol 2003;1(1):109

Gagal Induksi Ovulasi dengan CC

Insidens: 20-25%
tidak terdapat respons setelah penggunaan CC
150 mg perhari atau
setelah 4-6 siklus berovulasi namun tidak
berhasil terjadi kehamilan, atau
setelah 3 siklus pengobatan CC, diameter
folikel pada fase folikularis akhir tidak pernah
mencapai 18 mm.
Am J Obstet Gynecol 2004;190(6):1654-60.

Evidence-based recommendation
Clomiphene citrate should be first line pharmacological
therapy to improve fertility outcomes in women
with polycystic ovary syndrome and anovulatory
infertility, with no other infertility factors.

Clinical practice point

The risk of multiple pregnancy is increased with
clomiphene citrate use and therefore monitoring is
recommended

Insulin sensitizers

Golongan biguanida (Metformin) (Glucophage)

Golongan thiazolidindion (Troglitazone, pioglitazone
dan rosiglitazone)

Meningkatkan intake glukosa di jaringan

Menurunkan output glukosa di hati
Menurunkan hiperinsulinemia
Memperbaiki ovulasi
Dapat kombinasi dengan klomifen sitrat
Meningkatkan kehamilan

Biguanides (Metformin)

- Suppression of glucose release (liver)

- Reduces AGEs formation
- t-PA
- Inhibition of FXII-crosslinking
- Decrease in fibrin fiber thickness

Thrombotic risk

Insulin Resistance

Thiazolidinediones

Atherosclerosis

- Decrease in hepatic glucose production

- Increase in cellular glucose uptake
- Prolong pancreatic -cell function
- Increase HDL cholesterol
- Decrease PAI-1 levels
- Bind to PPAR
- Potent PPAR agonist
- Reduce triglyceride

TF: tissue factor

AGEs: Advanced of glycosylation endproducts
PAI: plasminogen activating factor
PPAR: Peroxisomal proliferator-activated receptor-gamma

Angka ovulasi pada PCOS (metformin)

Angka ovulasi pada PCOS (metformin + cc)

Angka kehamilan (metformin)

Metformin and menstrual cycle

Metformin and ovulation

Evidence-based recommendations
Metformin should be combined with clomiphene citrate to improve
fertility outcomes rather than
persisting with further treatment with clomiphene citrate alone in women
with polycystic ovary syndrome
who are clomiphene citrate resistant, anovulatory and infertile with no
other infertility factors.
Metformin could be used alone to improve ovulation rate and pregnancy
rate in women with polycystic
ovary syndrome who are anovulatory, have a body mass index 30kg/m
and are infertile with no other
infertility factors.
If one is considering using metformin alone to treat women with
polycystic ovary syndrome who are
anovulatory, have a body mass index 30kg/m
(obese), and are infertile with no other infertility factors,

Aromatase inhibitor

Aromatase inhibitor menghambat produksi estrogen

di ovarium tanpa menempati reseptor estrogen yang
ada. Sehingga meningkatkan FSH dan memperbaiki
folikulogenesis dan ovulasi,

Aromatase inhibitor meningkatkan produksi androgen

lokal di ovarium. Androgen yang relatif tinggi akan
meningkatkan sensitifitas reseptor FSH di ovarium
sehingga memperbaiki folikulogenesis
Fertil Steril 2001;75(2):305-9

Semin Reprod Med 2004; 22(1): 61-78

Evidence-based recommendations
Letrozole should not be first line pharmacological therapy in
women with polycystic ovary syndrome who
are anovulatory, and infertile, with no other infertility factors.
Under caution either letrozole or anastrozole could be used if
one is considering using aromatase inhibitors in
women with polycystic ovary syndrome women who are
clomiphene citrate resistant, anovulatory and infertile
with no other infertility factors. If using letrozole, it is
preferable to treat for 10 days at a dose of 2.5mg/day.

Kelebihan aromatase inhibitor

dibandingkan CC

Waktu paruh yang lebih pendek

Tidak menempati reseptor estrogen di
hipotalamus
Tidak menimbulkan efek antiestrogen
terhadap lendir serviks dan endometrium

Fertil Steril 2001;75(2):305-9

Kelebihan aromatase dibandingkan

dengan gonadotropin

menurunkan risiko terjadinya sindrom

hiperstimulasi ovarium (SHSO)
menurunkan risiko kehamilan ganda
tidak memerlukan pengawasan yang ketat
biaya lebih murah
dapat diminum peroral (dosis letrozole 1x 2.5
mg/hari, D3-7)

Fertil Steril 2001;75(2):305-9

Gonadotropins

FSH (Gonal-F) /human menopausal gonadotropins

(HMG)

Injeksi setiap hari, dan diikuti dengan USG folikel

hCG, IM bila diameter folikel mencapai 18mm
Serum progesterone diperiksa hari ke 5-8 setelah hCG

Metoda Stepwise meningkatkan efektivitas dan

mencegah SHSO
Ovulasi 95% pada SOPK CC resisten
Angka kehamilan 50% (pada SOPK CC resisten)
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18(5):773-88

Evidence-based recommendations
Gonadotrophins should be second line pharmacological
therapy in women with polycystic ovary syndrome
who have clomiphene citrate resistance and/or failure, are
anovulatory and infertile, with no other
infertility factors.
Gonadotrophins could be considered as first line
pharmacological therapy in women with polycystic ovary
syndrome who are therapy nave, anovulatory and infertile,
with no other infertility factors

TERAPI OVULASI
Obat

Dosis

Indikasi

ESO

50mg/hr, 5 hr

Stimulasi
ovulasi PCOS,
anovulasi,
infitro
fertilisasi

Nausea,
vomit,
hiperstimulasi
, insomnia,
kehamilan
ganda

Glucocorticoid Menekan Lh,

+CC
adrenal
androgen
Dexamethson
-Prednison

Dexa 0,25mg
3-4 mgg
di0,5mg
Prednison 5mg,
di7,5-10mg

Stimulasi
ovulasi PCOS,
anovulasi,
infitro
fertilisasi

Nausea,
vomit,
hiperstimulasi
, insomnia

Pulsatile Gn
Rh
-Fertinex
-Humegon,
Folistin

50100mg/kgBB
tipa 60-120
mnt

Stimulasi
ovulasi PCOS,
hyperprolacti
nemia

Kelahiran
ganda

Antag Estrog
-Clomiphen
citrate

Mekanisme
GnRh
FSH, LH
ovulasi

Stimulasi
folikel dan
folikel oosit

Laparoscopic Ovarian Drilling (LOD)

Terapi alternatif pada SOPK setelah:

Kegagalan terapi CC
Kegagalan terapi gonadotropin
Terutama LH>10 IU/l

Keberhasilan: 80% ovulasi dan 50-60% kehamilan

Reseksi wedge tidak dianjurkan

Hum Reprod 2004;19(8):1719-24

Laparoscopic Ovarian Drilling (LOD)

Risiko :
Kegagalan ovarium
Perlekatan pasca-pembedahan
Cara LOD yang dianjurkan

Monopolar, koagulasi, power 30-40w

Lama paparan: 5
Jumlah lubang: 3-10
Tempat lubang:seluruh muka kecuali hilus
Diameter lubang: 4 mm
Kedalaman lubang: 7-8 mm

Hum Reprod 2004;19(8):1719-24

Kegagalan LOD

Free androgen index (FAI):

testosteron/SHBG : >15
Obesitas : BMI >35 kg/m2
Lama infertilitas : >3 tahun

Hum Reprod 2004;19(8):1719-24

Fertilisasi Invitro

Perlu dicegah lonjakan LH dini

Terbaik gunakan GnRH antagonist
dibandingkan GnRH agonist

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18(5):773-88.

Algoritma induksi ovulasi pada PCOS

SOPK
(Oligo/anovulasi)

Turunkan berat
badan + metformin

Hamil

Hamil

Clomiphene citrate
Tak ada respons

6 siklus berovulasi
Tambah Metformin
Hamil

Aromatase inhibitor

FSH
Hamil
6 siklus berovulasi

IVF/ET

Hamil

LOD

Hamil

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18(5):773-88.

Penurunan Berat Badan

Terutama bagi wanita gemuk

Memperbaiki sensitivitas insulin

Meningkatkan sex hormone binding globulin (SHBG) dan

menurunkan kadar testosteron bebas

Mengembalikan siklus haid normal (up to 80%)

Memperbaiki ovulasi (up to 50%) dengan penurunan berat badan

5%

Norman RJ et al. Hum Reprod Update 2004;10(3):267-280