Lab/SMF Ilmu Farmasi/Farmakoterapi

REFERAT

Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman

BUDESONIDE

Disusun oleh

MUFIDAH
1010015015

Pembimbing

Dra.Khemasili K. Apt. Sp.FRS

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik

Lab/SMF Ilmu Farmasi/Farmakoterapi
Fakultas Kedokteran
Universitas Mulawarman
2015

DAFTAR ISI

BAB I

Pendahuluan

............................................................................

BAB II

Tinjauan Pustaka

.....................................................................

2.1.
.........................................................................
2.2.
.................................................................
2.3.

1
3

Morfologi

.......

3
Farmakokinetik

.......

4
Farmakodinamik

.......

4
Indikasi

.......

5
Dosis obat

&

..............................................................
2.4.
..............................................................................
2.5.
Cara Pemberian..................................................
2.6.
Bentuk

6
sediaan

obat

2.7.

...............................................................
Interaksi

2.8.

.......................................................................... 7
Efek
Samping

2.9.

........................................................................... 8
Perhatian
dan
Peringatan

2.10.

.......................................................
Kontraindikasi

................................................................
2.11.
2.12.

Daftar Pustaka

Nama

6
obat

10
.......

13
dagang

......................................................................... 14
Informasi
Pasien
...........................................................................

14

........................................................................................

17

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Asma dan Penyakit Crohn adalah penyakit yang berhubungan
dengan terjadinya peradangan kronik. Asma merupakan penyakit inflamasi
(peradangan) kronik saluran nafas yang ditandai adanya mengi episodik,
batuk dan rasa sesak di dada akibat penyumbatan saluran nafas, termasuk
dalam kelompok penyakit pernafasan kronik. 1
Kasus asma diseluruh dunia menurut survey GINA (2004)
mencapai 300 juta jiwa dan diprediksi pada tahun 2025 penderita asma
bertambah menjadi 400 juta jiwa. Asma
tidak

dapat

disembuhkan

tapi

merupakan

penyakit

yang

dapat dikendalikan. Asma dapat

dikendalikan dengan pengelolaan yang dilakukan secara

lengkap, yakni

dengan terapi non farmakologis (seperti menghindari pencetus) dan terapi

farmakologi yaitu dengan cara pemberian obat-obatan anti inflamasi
seperti golongan kortikosteroid.2
Sedangkan, Penyakit Crohn merupakan peradangan menahun pada
dinding usus. Penyakit ini mengenai seluruh ketebalan dinding usus.
4

Kebanyakan terjadi pada bagian terendah dari usus halus (ileum) dan usus
besar, Adapun terapi farmakologi untuk mengatasi penyakit ini asalah
satunya adalah dengan obata-obatan anti inflamasi seperti golongan
kortikosteroid. 3

Salah satu terapi farmakologi untuk kedua penyakit diatas

menggunakan obat-obatan golongan kortikosteroid. Golongan kortikosteroid
yang bermanfaat untuk kasus diatas adalah golongan Budesonide.
1.2 Tujuan
Untuk mengetahui dan menambah wawasan mengenai obat
budesonide dan penggunaannya dalam pratek klinik

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
5

2.1 Morfologi
Nama dan Struktur Kimia : Budesonide adalah golongan kotikosteroid
dengan

rumus

kimia

16Alpha,

17Alpha-

butylidenedioxy-11Beta,21-dihydroxypregna1,4-diene-3,20-dione 4
Sifat Fisikokimia

: Budesonide

merupakan

serbuk

berbentuk

kristal putih atau hampir putih, tidak larut

dalam air, sedikit larut dalam alcohol dan larut
dalam diklorometan.4

Gambar 1. Rumus Struktur Kimia Budesonide 5

2.2 Farmakokinetik

Sekitar 25-30% dari dosis budesonide yang diinhalasi

berdeposit diparu-paru. Konsentrasi plasma maksimal setelah
inhalasi dengan dosis tunggal 800 mg budesonide adalah
sekitar 4 nmol/L dalam waktu 30 menit. Budesonide mencapai
sistemik

diperkirakan

sekitar

38%

dari

dosis.4

Budesonide dalam bentuk sediaan kapsul memiliki

tingkat absorpsi yang lebih cepat dan lebih baik. Sebagian
besar akan diserap di ileum dan kolon asenden. Konsentrasi
plasma maksimal yang dicapai dengan dosis tunggal oral
yaitu sekitar 5 nmol/L, dengan waktu maksimal antara 30-600
menit.4,6
Budesonide memiliki volume distribusi sekitar 3L/kg,
dengan ikatan protein 85-90%. Setelah absorbsi, Budesonide
akan mengalami biotransformasi secara

luas ( 90%) dan

cepat oleh sitokrom 450 khususnya enzim CYP3A4. Hasil

metabolit

utama

dari

hydroxybudesonide

dan

budesonide

adalah

6beta-

16alfa-hydroxyprednisolone.

Budesonide dieksrekikan melalui ginjal dalam bentuk urin

(60%) dan dieksresikan pula dalam feses. Waktu paruhnya
mencapai 2-3,6 jam 4

2.3 Farmakodinamik
Budesonide memiliki efek glukokortikoid yang tinggi dan efek
mineralokortikoid lemah. Ia mengikat pada reseptor glukokortikoid dengan

afinitas pengikatan lebih tinggi dari kortisol dan prednisolon. Telah diamati,
pemberian budosonide sistemik, dapat memicu penekanan konsentrasi kortisol
endogen dan penurunan fungsi axis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA).
Selanjutnya, penurunan reaktivitas saluran napas untuk histamin dan entitas
lain telah diamati dengan formulasi inhalasi. Umumnya, perumusan inhalasi
memiliki tindakan onset yang cepat dan peningkatan kontrol asma dapat
terjadi dalam waktu 24 jam dari memulai pengobatan.4,7
Kerja Glukokortikoid tidak secara langsung merelaksasikan otot polos
sehingga mempunyai efek yang lebih kecil pada bronkokonstriksi akut. Efek
aninflamatorinya terhadap asma meliputi modulasi produk sitokin dan
kemokin; menghambat sintetis eikosanid; menghambat akumulasi basofil,
eosinofil dan leukosit lain dalam paru-paru; dan menurunkan permeabilitas
vascular. Karena kerja anti inflamatorinya yang menyeluruh dan menonjol,
glukokortikoid dalma hal ini budesonide merupakan obat paling efektiff untuk
pengobatan asma.8

2.4 Indikasi

Kapsul oral digunakan untuk pengobatan penyakit

Crohn aktif ringan-sedang

Tablet oral digunakan untuk induksi remisi pada pasien

kolitis ulserativa ringan-sedang.

Formulasi inhalasi oral digunakan untuk pengobatan
asma, rhinitis non-infeksi (termasuk demam dan

alergi lainnya).
Untuk pengobatan dan pencegahan poliposis
hidung.
8

2.5 Dosis dan Cara Pemberian9

Indikasi

Cara
pemakaian

Merangsang
remisi pada
penyakit Chorn
ringan-sedang

oral

Asma Bronkial

Inhaler

Dosis

1 kaps 3x /hari

200 1200 mcg/hari

Turbuhaler

Keterangan

Lama terapi 8
minggu

Diberikan dalam
2-4 dosis terbagi

200 1200 mcg/hari

Diberikan dalam 2-4
dosis terbagi
Pemeliharaan :
200-400 mcg 2x/hari
pada pagi dan
malam hari

Respules

Dewasa dan anak >

12 tahun : 1-2mg
2x/hari
Pemeliharaan : 0,51mg 2x/hari
Anak 3 bulan-12
tahun : 0,5-1 mg
2x/hari

2.6

Pemeliharaan
0,25-0,5 mg 2x/ hari
Bentuk Sediaan Obat9

Bentuk sediaan yang tersedia adalah sebagai berikut :

1.
2.
3.
4.

Kapsul 3 mg x 50
Inhaler 200mcg/dosis x 1
Turbuhaler 200 mcg/dosis x 100
Respules
a. Respules 0,25 mg/ml x 2ml x 20
b. Respules 0,5 mg/ml x 2ml x 20

2.7 Interaksi Obat4,6,7,10

a. Dengan Obat Lain :
Meningkatkan efek: Cimetidine
clearance

dan

dapat

meningkatkan

menurunkan

bioavailabilitas

Budesonide dengan meningkatkan konsentrasi plasma.

Metabolisme utama Budesonide dimediasi oleh enzim
sitokrom CYP3A4. Oleh karena itu, inhibitor enzim ini
dapat meningkatkat serum level dan kemungkinan
dapat terjadi toksisitas. Yang termasuk inhibitor enzim
tersebut adalah Ketokonazol, Itrakonazol, Amiodarone,
Clarithromycin.
Penambahan Salmeterol meningkatkan respon inhalasi
kortikosteroid. Secara teoritis penggunan bersamaan
dengan

Proton

Pump

Inhibitor

(omeprazole

dan

pantoprazole) mempengaruhi pH lambung yang pada

akhirnya

juga

mempengaruhi

kecepatan

disolusi

enteric-coated capsules. Pemakaian bersama dengan

omeprazole tidak mempengaruhi kinetika Budesonid
kapsul.
Berikut beberapa obat yang memmiliki interaksi dengan
budesonide beserta interaksinya
Tabel Interaksi Obat dan Efeknya

10

Obat-Obatan
Aldesleukin

Aluminum hydroxide
Amphotericin B
Calcium carbonate
Ceritinib
Colesevelam
Conivaptan

Corticorelin

Dasatinib

Deferasirox

Trastuzumab
Tofacitinib

Telaprevir
Stiripentol
Sipuleucel-T
Simeprevir
Pimecrolimus

Efek
Kortikosteroid dapat mengurangi
efek antineoplastik dari
aldesleukin.
Dapat menurunkan bioavabilitas
kortikostreroid (Oral).
Kortikosteroid (orally inhaled)
dapat meningkatkan efek
hipokalemia dari amfoterisin B
Dapat menurunkan bioavabilitas
kortikostreroid (Oral).
Dapat meningkatkan efek
hiperglikemik dari Ceritinib.
Dapat menurunkan penyerapan
Kortikosteroid (Oral).
Dapat meningkatkan konsentrasi
serum Substrat CYP3A4.
kortikosteroid dapat menurunkan
efek terapi Corticorelin. Khususnya,
respon plasma ACTH terhadap
corticorelin menjadi tidak jelas
Dapat meningkatkan konsentrasi
serum Substrat CYP3A4.
Kortikosteroid dapat meningkatkan
efek toksik dari Deferasirox.
Khususnya, risiko iritasi atau
perdarahan GI
Dapat meningkatkan efek
neutropenik dari Imunosupresan.
Imunosupresan dapat
meningkatkan efek imunosupresif
dari Tofacitinib.
Dapat meningkatkan konsentrasi
serum Budesonide (sistemik,
Inhalasi Oral).
Dapat meningkatkan konsentrasi
serum CYP3A4.
Imunosupresan dapat mengurangi
efek terapi dari sipuleucel-T.
Dapat meningkatkan konsentrasi
serum dai substrat CYP3A4
Dapat meningkatkan efek toksik
dari Imunosupresan.

11

Dapat meningkatkan konsentrasi

serum dari substrat CYP3A4
Imunosupresan dapat
meningkatkan efek toksik dari
natalizumab. Khususnya, risiko
infeksi bersamaan.

Palbociclib
Natalizumab

b. Dengan Makanan : Penggunaan Budesonide kapsul

bersama dengan makanan tinggi lemak dapat menunda
pencapaian

waktu

puncak,

tetapi

tetapi

tidak

mempengaruhi tingkat absorpsi.

2.8 Efek Samping
Berikut Efek samping dari Budesonide sesuai sistem
organ yang terkena dampak dan berdasarka tingkat
frekuensinya.
Tabel Efek samping Budesonide Oral
Frekuensi
Common
1%-10%

6, 7

Bagian sistem tubuh

Endokrin

Reaksi
Cushing syndrome

Metabolisme dan Nutrisi

Hipokalemia

Psikiatri
Mata

Insomnia, perubahan
mood
Mata kabur

Jantung

Palpitasi

Saluran cerna

Dispepsia

Kulit dan jaringan

subkutan
Muskuloskeletal

Reaksi kulit ( urtikaria,

eksantema)
Kram otot

Sistem reproduksi dan

Payudara
Sistem Saraf

Ganggua menstruasi

Uncommon 0,1 %1%

Very Rare < 0,01% Sistem Imun

Tremor
Reaksi Anafilaksis

12

Muskuloskeletal

Retardasi pertumbuhan

Tabel Efek samping Budesonide Inhalasi, Turbuhuler

Frekuensi
Common
> 1%

Bagian sistem tubuh

Hidung dan Tenggorokan

Respirasi
Sistem saraf pusat

Uncommon < 1%

Gastrointestinal

Kulit
Sistem saraf pusat
Kulit dan jaringan subkutan
Sistem imun

Very Rare <

0,02%

7,10

Reaksi
Iritasi hidung, rasa gatal
pada tenggorokan dan
laring, membran mucus
kering, sputum meningkat,
epistaksis, bersin setelah
disemprotkan, sinusitis
Batuk
Dispnue
Sakit kepala
Pusing
Kelelahan
Nafsu makan menurun,
gangguan lambung
Mual
Gatal pada kulit
Tremor
Sedasi
Reaksi kulit ( urtikaria,
eksantema)
Reaksi hipersensitif seperti
dermatitis, urticaria, rash,
pruritus
Rasa gatal pada telinga,
nyeri sendi, disfungsi
seksual
Kasus yang paling jarang
adalah perforasi septum
nasal dan reaksi anafilaktis

2.9 Perhatian dan Peringatan

a. Perubahan terapi glukokortikoid sistemik

13

Ketika

pasien

glukokortikosteroid

mengalami

sistemik

menjadi

perubahan
terapi

terapi
dengan

dari
terapi

glukkortikosteroid oral kemungkinan pasien akan mengalami supresi

adenokortikoid

Oleh

karenya,

diperlukan

monitoring

fungsi

adenkortikoid pada pasien tersebut dan dosis steroid sistemik nya harus
dikurangi. Adanya perubahan pengobatan dari glukokortikosteroid
sistemik menjadi terapi oral atau inhalasi terkadang menunjukkan
adanya reaksi alergi yang sebelumnya dikendalikan oleh agen sistemik
(misalnya; rhinitis dan eksim). Gejala alergi ini harus dikontrol dengan
anti histamine. 6,7,10
b. Infeksi dan infeksi virus
Perhatian penggunaan budesonide kepada pasien pasien yang
sedang dalam kondisi infeksi, karena dapat berpotensi memburuknya
infeksi (misalnya, tuberkulosis, jamur, bakteri, virus, atau parasit yang
ada infeksi; atau okular herpes simpleks).7
Pada pasien dengan cacar dan campak harus lebih berhati-hati
dengan penggunaan glukokortikoid. Sedangkan pada pasien yang tidak
memiliki penyakit ini, dibutuhtkan perhatian khusus untuk menghndari
paparan. Bila terpapar, dipertimbangkan terapi dengan imonoglobulin
varisela zoozter atau intravena imonoglobulin sesuai dengan indikasi,
Bila

cacar

berkembang,,

terapi

dengan

antivirus

dapat

dipertimbangkan.7
c. Infeksi Lokal

14

Perlu perhatian lebih dalam penggunaan budesonide inhalasi

karena kemungkinan dapat terjadi infeksi Candida albicans dalam
infeksi mulut dan

tenggorokan. Oleh karenya perlu pemantauan

terhadap pasien secara berkala untuk tanda-tanda efek samping pada

rongga mulut, serta menyarankan pasien untuk membilas mulut setelah
inhalasi. Penggunaan budesonide inhalasi tidak diperuntukkan pada
keadaan episode asma akut. 7,10
d. Penurunan Fungsi Hepar
Penurunan fungsi hepar dapat memberikat efek terhadap
eliminasi glukokortikoid. Untuk farmakokinetik intravena budesonide
tidak menunjukkan perbedaan antara pasien dengan sirosis dan pasien
sehat. Namun, farmakokinetik budesonide oral dipengaruhi oleh fungsi
hati yang terganggu. 6,7,10
e. Penghentian Terapi
Ketika terapi dihentikan, dosis normal harus dikurangi 2-4
minggu dari terapi. Beberapa pasien akan merasa tidak enak badan
selama fase withdrawal seperti nyeri sendi dan otot.7
f. Interaksi CYP3A4
Sebuah

studi

menunjukkan

bahwa

pengkonsumsian

ketokonazol atau itrakonazol oral dapat menyebabkan peningkatan

beberapa kali lipat

paparan sistemik budesonide dan sebagai

konsekuensinya memicu efek samping sistemik seperti Cushing

Syndrom .Jika terdapat indikasi untuk dilakukannya terapi bersama
antara ketokonazole atau itrakonazole dengan budesonide, maka

15

dipertimbangkan untuk menurunkan dosis budesonide bila efek

samping sistemik glukokortikosteroid terjadi.4,7
Grapefruit juice memiliki aktivitas inhibisi CYP3A4 terutama
di mukosa intestinal. Oleh karenanya konsumsi Grapefruit juice dapat
menggandakan jumlah Budesonid yang digunakan secara oral. 4,7
g. Penggunaan Jangka Panjang
Ketika Budesonide oral digunakan dalam jangka panjang
dalam dosis yang banyak, efek glukokortikosteroid sistemik seperti
hypercorticism dan supresi adrenal dapat tampak.

Selain itu,

budesonide inhlasi pun dapat memberikan efek sistemik

terutama pada dosis tinggi yang diresepka dalam waktu
lama. Namun efek ini jauh lebih kecil kemungkinannya
terjadi dibandingkan dengan budesonide oral.

4,7

h. Kondisi Lain
Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
infeksi, hipertensi, diabetes mellitus, osteoporosis, ulkus
peptikum, glaucoma atau katarak, atau riwayat keluarga
dengan diabetes atau glaucoma, atau dengan kondisi
lain dimana glukokortikosteroid mungkin memiliki efek
yang tidak diinginkann.

4,7

i. Kehamilan
Hasil dari studi epidemiologi prospektif dan dari
seluruh

dunia

pasca

pemasaran.

Pengalaman

16

menunjukkan tidak ada efek samping dari budesonide

selama kehamilan pada kesehatan janin / bayi yang
baru

lahir.

Seperti

dengan

obat

lain

penggunaan

budesonide selama kehamilan mensyaratkan, manfaat

bagi

ibu

ditimbang

Penggunaan

terhadap

risiko

glukokortikosteroid

untuk

janin.

inhalasi

dapat

dipertimbangkan penggunaannya Karena memiliki efek

sistemik

yang

lebih

rendah

dibandingkan

dengan

glukokortikosteroid . 4,7,10
j. Menyusui
Budesonide diekskresikan dalam ASI. Namun,
pada dosis terapi

budesonide oral dan inhalasi tidak

ada efek pada anak menyusui yang perlu diantisipasi.

Pulmicort Turbuhaler bisa digunakan selama menyusui
2.10

Kontra Indikasi

4,7

1. Hiperensitif terhadap produk budesonide

2. Kontra indikasi sebagai terapi primer pada status
asmatikus atau episode asma akut. Tidak digunakan
sebagai reliever pada bronkospasme akut
2.11
1.
2.
3.
4.
5.

Nama Dagang
Budeson
Budesonide
Budicort
Entocort
Entocort EC

4,7

7. Pulmicort
8. Pulmicort Nebuamp
9. Pulmicort Respules
10. Rhinocort Aqua
11. Rhinocort Turbuhaler
17

6. Micronyl

2.12

12. Spirocort
13. Tridesilon

Informasi Pasien

4,6,7,10

Penggunaan Budesonid secara umum:

1. Jangan

menggunakan

Budesonid

apabila

mempunyai

riwayat alergi terhadapnya.

2. Budesonid bukan merupakan reliever untuk mengatasi
serangan

asma

(tidak

serangan asma)
3.
Cara menggunakan
membersihkan,
4.

dan

digunakan

obat,
cara

cara

untuk

mengatasi

penyimpanan,

membuang

obat.

cara

Jangan

menggunakan obat melebihi aturan pakai.

Apabila lupa menggunakan obat, sesegera mungkin
gunakan obat, apabila jarak sudah terlalu dekat dengan
waktu penggunaan obat berikutnya, tunggu sampai waktu

penggunaan obat berikutnya. Jangan mendobel dosis

5. Informasikan kepada dokter jika sedang hamil, menyusui,
sedang menderita infeksi (khususnya Tuberculosis atau
menderita herpes dibagian mata)
6. Kemungkinan efek samping yang dapat terjadi, serta
laporkan pada dokter bila terjadi efek samping tersebut.
7. Segera hubungi dokter apabila mengalami gejala efek
samping obat.
Beberapa hal yang perlu diperhatikan pada
penggunaan Budesonid secara Inhalasi:

18

1. Nebulizer yang digunakan pada anak-anak: beritahukan

cara penggunaan nebulizer pada pengasuh anak
2. Turbuhaler: sebelum menggunakannya, putar grip yang
berwarna coklat pada dasar inhaler untukmendapatkan
dosis yang baru. Jangan menggunakan spacer dengan
Turbuhaler.
3. Baca dan ikuti petunjuk penggunaan dan cara pencucian
turbuhaler/inhaler dengan baik.
4. Segera hubungi dokter atau apoteker apabila mengalami
5.
6.
7.
8.

kesulitan dalam menggunakan inhaler

Cuci mulut dengan air setelah menggunakan obat ini
Jangan berbagi obat dengan siapapun juga.
Simpan vial yang tidak digunakan didalam pouch.
Simpan pouch pada posisi tegak dan pada suhu ruangan.

Lindungi dari panas dan cahaya. Jangan dibekukan

9. Setelah dibuka, vial dapat digunakan tidak lebih dari 2
minggu.
10. Jauhkan dari jangkauan anak-anak
Beberapa hal yang perlu diperhatikan pada
penggunaan Budesonid secara oral:
1. Obat dapat diminum pada pagi hari
2. Telan obat secara keseluruhan jangan memecah atau
mengunyah tablet.
3. Apabila melakukan pergantian penggunaan obat
menggunakan Entocort, pastikan bahwa pasien telah
memahami aturan pakai.
4. Ikuti petunjuk penggunaan obat dengan baik
5. Jangan berbagi obat dengan siapapun juga.
6. simpan pada suhu kamar dalam wadah tertutup rapat,
lindungi dari panas, cahaya dan ruangan yang lembab.
7. Jauhkan dari jangkauan anak.

19

DAFTAR PUSTAKA
1. Departemen Kesehatan RI. Pharmaceutical Care Untuk
Penyakit Asma. [Online] 2007.
http://binfar.kemkes.go.id/v2/wpcontent/uploads/2014/02/PC_ASMA.pdf. [31 Oktober 2015.]
2. Global Initiative For Asthma (GINA). 2005. Global
Strategy

for

Asthma

Management

and

Prevention.

http://www.ginasthma.com/GuidelineItem.asp?intId=1170
[31 November 2012]
3. Firmansyah, Mohammad

Adi.

2013

Perkembangan

Terkini Diagnosis dan Penatalaksanaan Inflammatory Bowel

Disease., Jakarta : CDK-203/ vol. 40 no. 4

20

4. Canadian

Institute

of

Innovates;

The

Drugbank.

Drugbank;

Health

Metabolomcs

Research;

Alberta

Innovation

Center.

Budesonide.

[Online]

2006.

http://www.drugbank.ca/drugs/DB01222. [25 Oktober 2015]

5. Kyoto

University

Bioinformatics

Budesonide.

Center.

Genome.

D00246;
[Online]

http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?D00246.

[25

Oktober 2015].
6. AstraZeneca Limited. Budesonide ; Entocortcap data
sheet 9 Januari 2015.
www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/e/Entocortcap.pdf
(24 Oktober 2015)
7. U.S National Library of Medicine. Drug Info. Daily Med.
[Online]
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?
setid=54234b7d-3bcc-4809-1881-1d21484856a0

[24

Oktober 2015]
8. Brunton, Laurence, et al. Manual Farmakologi dan
Terapi. Jakarta : EGC, 2008.
9. Evaria dkk, editor. MIMS Edisi Bahasa Indonesia, edisi 15.
Jakarta : PT. Bhuana Ilmu Populer 2015
10.

AstraZeneca

Pulmicortturbuhaler

Limited.
data

sheet

Budesonide
31

Maret

;
2015.

www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/p/Pulmicortturbuhal
er.pdf (24 Oktober 2015)

21

22