DIGOXIN

Makalah Ini Dibuat Untuk Memenuhi Tugas Farmakokinetika Klinik

Disusun Oleh :
Eky Septian P.

260120150026

KONSENTRASI FARMASI KLINIK

PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2015

KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, karena berkat rahmat
dan hidayah-Nya saya dapat menyelesaikan makalah ini yang membahas
mengenai Digoxin. Penyusunan makalah ini untuk memenuhi salah satu tugas
mata kuliah Farmakokinetika Klinik. Saya berharap dapat menambah wawasan
dan pengetahuan khususnya dalam bidang medis. Serta pembaca dapat
mengetahui mengenai obat digoxin ini.
Menyadari banyaknya kekurangan dalam penyusunan makalah ini. Karena
itu, saya sangat mengharapkan kritikan dan saran dari para pembaca untuk
melengkapi segala kekurangan dan kesalahan dari makalah ini.

Bandung, Maret 2016

Penulis

DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR................................................................................

ii

DAFTAR ISI..............................................................................................

iii

DIGOXIN.................................................................................................

CONTOH KASUS.....................................................................................

11

DAFTAR PUSTAKA................................................................................

12

DIGOKSIN
Digoksin adalah suatu obat yang diperoleh dari tumbuhan Digitalis lanata.
Digoksin digunakan terutama untuk meningkatkan kemampuan memompa
(kemampuan kontraksi) jantung dalam keadaan kegagalan jantung/congestive
heart failure (CHF). Obat ini juga digunakan untuk membantu menormalkan
beberapa dysrhythmias (jenis abnormal denyut jantung). Obat ini termasuk obat
dengan Therapeutic Window sempit (jarak antara MTC [Minimum Toxic
Concentration] dan MEC [Minimum Effective Concentration] mempunyai jarak
yang sempit. Artinya rentang antara kadar dalam darah yang dapat menimbulkan
efek terapi dan yang dapat menimbulkan efek toksik sempit. Sehingga kadar obat
dalam plasma harus tepat agar tidak melebihi batas MTC yang dapat
menimbulkan efek toksik. Efek samping pada pemakaian dosis tinggi, gangguan
susunan syaraf pusat: bingung, tidak nafsu makan, disorientasi, gangguan saluran
cerna: mual, muntah dan gangguan ritme jantung. Reaksi alergi kulit seperti gatalgatal, dan juga terjadinya ginekomastia (jarang) yaitu membesarnya payudara
pria) mungkin terjadi.

Digoksin adalah agen inotopik yang terutama digunakan untuk mengobati

gagal jantung kongestif (congestive heart failure, CHF) dan fibrilasi atrial. Agen
ini sebagian diabsorpsi dan setelah diabsorpsi, fraksi yang besar dibersihkan oleh
ginjal. Dalam situasi perawatan akut, umumnya dosis muatan digoksin 1 mg/70
kg diberikan sebelum dosis umum pemeliharaan dimulai, yakni 0,125 hingga 0,25
mg/hari. Dosis muatan dan pemeliharaan digoksin ini diperoleh pada saat kadar
targetnya bernilai 1 hingga 2 mcg/L dan dosis harian yang mungkin berkisar
setengahnya akan lebih umum pada pasien dengan gagal jantung (lihat
Konsentrasi Plasma Terapeutik). Karena memiliki waktu paruh eliminasi yang
panjang, digoksin diberikan sekali sehari. Penyesuaian dosis dapat menjadi
penting untuk pasien yang mengalami perubahan dari terapi parenteral ke oral
atau sebaliknya; pasien dengan gagal ginjal, CHF, atau abnormalitas tiroid; atau
pasien yang mengonsumsi amiodaron secara bersamaan.

KONSENTRASI PLASMA TERAPEUTIK

Walaupun terdapat variasi yang sangat besar di antara pasien konsentrasi
plasma digoksin secara umum bernilai 1 hingga 2 mcg/L (ng/mL) biasanya
dianggap berada di dalam kisaran terapeutik. Data saat ini mengindikasikan
bahwa kisaran terapeutik 0,5 hingga 0,9 mcg/L diindikasikan untuk pasien dengan
CHF. Kisaran target yang lebih rendah ini didasarkan pada fakta bahwa
kebanyakan pasien dengan disfungsi ventricular kiri tidak menunjukkan manfaat
terapeutik tambahan dari penggunaan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi dan
pasien tersebut memiliki resiko yang lebih besar terhadap toksisitas dengan
konsentrasi digoksin 1,2 mcg/L. untuk pasien penderita fibrilasi atrial yang
menggunakan digoksin tujuan penggunaan digoksin ini adalah pengendalian
lajunya. Pengendalian laju diperoleh melalui penghambatan nodus atrioventrikular
(AV) dan mungkin membutuhkan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi.
Penggunaan

farmakokinetika

untuk

menyesuaikan

regimen

dosis

dapat

mengurangi terjadinya toksisitas digoksin.

BIOAVAILABILITAS
Bioavailabilitas tablet digoksin berkisar dari 0,5 hingga lebih besar dari
0,9. Banyak klinisi menggunakan bioavailabilitas 0,7 hingga 0,8. Nilai
bioavailabilitas 0,7 digunakan dalam teks ini sebagai suatu estimasi gambaran
bioavailabilitas rerata yang dilaporkan dalam literatur. Eliksir tampaknya memiliki
bioavailabilitas yang berkisar 0,8, dan kapsul gelatin lunak digoksin tampaknya
diabsorpsi dengan lengkap. Rute pemberian intravena IV juga diasumsikan
memiliki bioavailabilitas 100%.

St.Johns wort dilaporkan dapat mengurangi bioavailabilitas digoksin sebesar

25%. Hal ini dipostulasikan bahwa interaksi yang terjadi adalah dengan Pglikoprotein; akan tetapi, mekanisme lain (seperti induksi metabolism hepatik)
juga dilaporkan. Dengan cara yang sama, berbagai antibiotik juga dilaporkan
dapat menghubah bioavailkabilitas digoksin yang diduga dengan cara menekan
bakteri dalam saluran gastrointestinal yang memetabolisme digoksin. Mekanisme
lainnya seperti metabolisme atau ekskresi ginjal juga berperan terhadap
bagaimana antibiotik dapat meningkatkan konsentrasi plasma digoksin. Golongan
antibiotik yang paling umum dilaporkan dapat meningkatkan konsentrasi digoksin
adalah makrolida, tetapi antibiotik lainnya seperti itrakonazol bukan merupakan
hal yang mengherankan. Pemberian bersamaan digoksin dengan kolestiramin
dilaporkan dapat menurunkan bioavailabilitas digoksin, dan baik kolesteramin
maupun arang (charcoal) dianjurkan untuk digunakan sebagai modalitas terapi
pada pasien yang keracunan digitalis.
VOLUME DISTRIBUSI (V)
Volume Distribusi rerata untuk digoksin adalah 7,3 L/kg. Nilai V ini
menurun pada pasien yang memiliki penyakit ginjal.
VDigoksin (L) = (3,8 L/kg) (Berat dalam kg) + (3,1)(Clcr dalam mL/menit) .....(Pers 1)
Pada persamaan tersebut, faktor dipilih agar satuan volume distribusi yang
dihitung adalah L ketika satuan klirens kreatinin yang digunakan dalam mL/menit,
dan satuan berat dalam kilogram (Kg).
Nilai V digoksin juga menurun pada pasien hipotiroid dan pada pasien
yang mengonsumsi kuinidin. Volume distribusi meningkat pada pasien hipertiroid.
Selain itu volume distribusi pada pasien kegemukan tampaknya sangat berkaitan
dengan berat badan yang tidak kegemukan atau berat badan ideal (BBI) dari pada
berat badan total (BBT) (Tabel 1).
Cara perilaku digoksin pada saat didistribusikan di dalam tubuh harus
diperhatikan dalam menginterpretasikan kadar plasma. Distribusi digoksin
mengikuti model kompartemen dua (lihat Bagian I: Volume distribusi: Model
6

Kompartemen Dua). Pertama kali digoksin didistribusikan ke dalam volume

distribusi awal yang kecil, Vi, yang terdiri dari plasma dan jaringan lain yang
dengan cepat mencapai kesetimbangan dan selanjutnya didistribusi ke dalam
kompartemen jaringan yang lebih besar dan yang lebih lambat mencapai
kesetimbangan. Miokardium memberikan respons secara farmakologi seolah
olah ia terletak berada di dalam kompartemen jaringan lebih besar dan lebih
lambat mencapai kesetimbangan (Vt). Karena sampel plasma diperoleh dari Vi,
kadar digoksin dalam plasma tidak secara akurat merefleksikan efek farmakologis
obat hingga dikosin didistribusikan secara lengkap ke dalam kedua kompartemen.
Konsentrasi digoksin dalam serum yang diperoleh sebelum tercapainya distribusi
lengkap seringkali menyesatkan. Karena volume distribusi awal (Vi) digoksin
relative kecil ( 1/10Vt), konstentrasi plasma yang tinggi biasanya dilaporkan
segera setelah dosis diberikan. Karena hati berperilaku seolah olah berada dalam
kompartemen kedua atau jaringan, konsentrasi serum awal yang tinggi yang
terjadi segera setelah dosis diberikan tidak mencerminkan potensi terapeutik
maupun toksik dari digoksin. Konsentrasi plasma hanya berarti jika diperoleh
setelah kesetimbangan tercapai sempurna (yakni sedikitnya 4 jam setelah
pemberian dosis IV atau 6 jam setelah pemberian dosis oral). Namun, efek klinis
dosis dapat diamati jauh lebih cepat dari 4 6 jam karena waktu paruh distribusi
t (yakni 1 jam), miokardium mengalami efek 75% dari pemberian dosis IV.
Namun sampel plasma yang diambil pada saat tersebut, konsentrasinya akan
menjadi tinggi tetapi bukan yang sesungguhnya karena 25% sisanya yang belum
terdistribusi keluar Vi akan menghasilkan konsentrasi plasma yang cukup tinggi
dibandingkan dengan konsentrasi yang akan diamati setelah keseimbangan antara
kedua kompartemen tercapai sempurna (Gambar 1).
Tabel 1. Faktor Paling Umum yang Dapat Mengubah Volume Distribusi dan Klirens Digoksin

Faktora
Volume Distibusi
Klirens Kreatinin
Obesitas
Kuinidin
Tiroid
Hipotiroid klinis

Lihat Persamaan 1
BBIb
0,7
0,7
7

Hipertiroid klinis
Klirens
Klirens kreatinin
Gagal jantung kongestif
Obesitas
Amiodaron
Kuinidin
Verapamil
Fungsi tiroid
Hipotiroid klinis
Hipertiroid klinis
a

1,3
Lihat Persamaan 3 dan 4
Lihat Persamaan 4
BBIb
0,5
0,5
0,75
0,7
1,3

Faktor harus dikalikan dengan nilai volume distribusi atau klirens yang dihitung.

Faktor perkalian akan meningkatkan ketidakpastian prediksi nilai volume distribusi atau klirens.
Meskipun tidak diuji, anda dapat mengantisipasi terjadinya multiplikatif faktor tersebut.
b

BBI, berat badan ideal atau berat badan tidak kegemukan.

KLIRENS (Clearence, Cl)

Kliren digoksin sangat bervariasi antara individu dan harus diestimasikan
untuk setiap pasien. Klirens digoksin total (Clr) adalah jumlah klirens metabolic
(Clm) dan klirens ginjal (Clr) dari digoksin yang diilustrasikan dengan persamaan :
Clt =Cl m +Clr
pada individu sehat, klirens metabolic digoksin adalah 0.57 hingga 0.86
mL/kg/menit, dan klirens ginjalnya kira-kira sama atau sedikit kurang dari klirens
kreatininya. CHF mengurangi klirens metabolic digoksin sekitar setengah nilai
biasanya dan dapat juga mengurangi kliren ginjal sedikit.

Gambar 1. Model dua kompartemen teoritis untuk digoksin. Miokardium atau

organ target berperilaku seolah-olah berada di Vt dan oleh sebab itu, miokardium
memberikan respons terhadap konsentrasi digoksin teoritis dalam Vt. Setelah
distribusi tercapai sempurna, konsentrasi dalam Vi dan Vt diasumsikan sama dan
efek farmakologisnya maksimal. Perlu diingat bahwa volume distribusi awal (Vi)
jauh lebih kecil daripada volume distribusi jaringan (Vt). Oleh sebab itu,
konsentrasi digoksin sangat tinggi setelah pemberian dosis IV awal. (A)
menggambarkan konsentrasi digoksin segera setelah pemberian bolus IV. Semua
obat berada dalam Vi dan konsentrasi plasmanya adalah 10 mcg/L, tetapi tidak ada
digoksin di dalam kompartemen jaringan Vt. Oleh sebab itu, tidak terdapat efek.
(E) menggambarkan distribusi digoksin yang lengkap. Perlu diperhatikan bahwa
kedua kompartemen berada dalam keseimbangan dan bahwa konsentrasi digoksin
pada Vi dan Vt diasumsikan sama (yaitu 1 mcg/L). Pada situasi ini, kadar plasma

secara akurat mencerminkan konsentrasi di dalam kompartemen jaringan dan

potensi efek obat. (B-D) menggambarkan konsentrasi digoksin relatif dalam Vi
dan Vt setelah satu, dua, dan tiga waktu paruh distribusi ( t). Setelah tiga t,
87,5% efek farmakologis tercapai, akan tetapi masih sangat terlalu dini untuk
memperoleh kadar digoksin karena konsentrasi digoksin dalam Vi lebih dari 100%
yang lebih tinggi dari konsentrasi keseimbangan akhir.

Dengan menggunakan data dari Sheiner et al., kliren digoksin total dalam
mL/kg/menit dapat dihitung pada pasien dengan tanpa CHF sebagai berikut:
menit
0.8 mL /

Total Cl digoksin ml /menit =

( pasientanpaCHF )

menit
0.33 mL /

Total Cl digoksin ml /menit =

( pasiendengan CHF)

klirens kreatinin dapat diestimasi dengan kreatinin serum pasien dengan

menggunakan persamaan berikut:
menit
mL/

Cl cr untuk pria

10

mL

menit

Cl cr untuk wanita

perlu diperhatikan bahwa pada persamaan tersebut, satuan tidak ditiadakan; akan
tetapi, nilai 140 pada pembilang dan 72 pada penyebut menghasilkan klirens
kreatinin yang memiliki satuan Ml/menit. selain itu, pada subjek yang
kegemukan, klirens kreatinin biasanya dihitung menggunakan BBI. metode yang
paling umum untuk mengetimasi BBI adalah sebagai berikut:
Berat Badan Idealuntuk pria dalam kg=50+ ( 2.3 ) ( Tinggi dalaminci> 60 )
Berat badan Ideal untuk wanitadalam kg=45+ ( 2.3 ) (tinggi dalam inci>60)

Dengan cara yang sama, BBI juga harus digunakan untuk mengestimasi klirens
digoksin (ginjal dan metabolic) pada pasien yang kegemukan/obesitas. Metode ini
dan metode lainya digunakan untuk mengestimasi klirens digoksin. Didalam
lieteratur yang dilutes oleh winter, berpendapat bahwa persamaan Cl digoksin (pasien
dengan

CHF)

merupakan

pendekatan

yang

lebih

konservatif

dan

direkomendasikan untuk digunakan bahkan pada pasien yang tidak terdiagnosis

gagal jantung.

WAKTU PARUH
Digoxin memiliki waktu paruh mencapai 2 jam pada pasien yang
memiliki fungsi ginjal normal. Pada pasien tanpa ginjal (anephric) waktu paruh
meningkat menjadi 4-6 hari. Peningkatan waktu paruh ini disebabkan oleh
penurunan klirens yang menyebabkan volume distribusi pun menurun pada pasien
dengan fungsi ginjal menurun.

11

WAKTU SAMPLING (MONITORING)

Sampel plasma untuk monitoring kadar digoxin sebaiknya diukur pada
hari ke 7-14 setelah pasien mendapatkan maintenance regimen baik diganti
maupun mulai diberikan. Pada jangka waktu tersebut diharapkan digoxin telah
mencapai steady state pada regimen dosis yang diberikan. Pada pasien ginjal
stadium akhir steady state baru tercapai pada hari ke 15-20 dikarenakan terjadinya
peningkatan waktu paruh pada kondisi pasien yang seperti ini.
Hubungan konsentrasi plasma digoxin dengan respon farmakologis
dapat diperoleh pada sampel plasma yang didapatkan selama 24 setelah
pemberian loading dose. Dari sampel ini pun dapat sedikit membantu dalam
menentukan maintenance regimen.
Setelah mencapai steady state pengambilan sampel monitoring
dilakukan sebelum pemberian dosis berikutnya. Setiap 4 jam setelah pemberian
secara IV dan 6 jam setelah pemberian oral.
Pasien yang menerima terapi digoxin dengan amiodarone harus
dilakukan monitoring untuk kadar digoxin dalam plasma, hal ini dilakukan untuk
mengetahui perubahan kadar digoxin dalam plasma. Interaksi yang lain terjadi
pada quinidine dan digoxin, interaksi obat-obat ini mengakibatkan meningkatnya
konsentrasi digoxin dalam plasma baik secara perlahan maupun seketika.
Pemberian quinidine dan digoxin ini dapat menyebakankan konsentrasi digoxin
menjadi fluktuatif pada plasma bergantung pada interval pemberian quinidin.
Oleh karena itu, pengambilan sampel pada pasien yang mendapatkan kombinasi
terapi ini disarankan berdasarkan interval dosis qunidine. Begitupun pada
kombinasi amiodarone dan digoxin ada data yang menyebutkan terjadinya
perubahan yang fluktuatif pada konsentrasi digoxin dalam plasma.
Perubahan konsentrasi digoxin bergantung pada apakah interaksi obat
yang disebabkan oleh volume distribusi atau klirens atau keduanya. Selain itu,
waktu yang dibutuhkan untuk obat berinteraksi untuk mengumpulkan dan efek
perubahan parameter farmakokinetik digoxin) juga harus dipertimbangkan. Ketika
obat ditambahkan ke terapi pasien yang dapat mengubah disposisi dari digoxin,
12

sifat interaksi obat dan perubahan yang diharapkan dalam paruh harus
memberikan beberapa petunjuk untuk perjalanan waktu dan luasnya perubahan
yang diharapkan dalam konsentrasi digoxin.

CONTOH KASUS
1.

Hitunglah loading dose pada pasien CHF berusia 50 tahun, BB 80 kg

diberikan terapi digoxin secara oral, dengan konsentrasi plasma digoxin yang
diharapkan 0,9 mcg/L dan klirens kreatinin sebesar 80mL/min!
Hitung Volume distribusi
o Berdasarkan literatur
Vdigoxin = 7,3 L/kg
o Pendekatan berdasarkan kondisi pasien
Vdigoxin (L) = (3,8L/kg)x(BB(kg))+(3,1)x(ClCr(mL/min))
Vdigoxin (L) = (3,8 x 80)+(3,1x80)
Vdigoxin (L) = 304+248
Vdigoxin (L) = 552 L

Hitung Loading dose

o Loading

Ket. :
V = Vol. Distribusi
C = Kons. Plasma
F = Bioavailabilitas

o Loading

dose =
(V )(C)
( S)(F)
dose =

(552 L)(0,9 mcg/ L)

(1)(0,7)
o Loading dose =

496,8
0,7

13

o Loading dose = 709,7 mcg 700 mcg

DAFTAR PUSTAKA
Lacy, C.F., et al. 2008. Drug Information Handbook, 11st Edition. USA: LexiComp. Inc.
S.Boro, Maureen dan E.Winter, Michael. 2009. Basic Clinical Pharmacokinetics,
Fifth Edition. LWW

14