Refarat

Kepada Yth:

Divisi Endokrinologi
TATALAKSANA OSTEOGENESIS IMPERFEKTA
Penyaji

: dr. Richo Wijaya

Hari / Tanggal :

Mei 2016

Pembimbing : Dr. H. Hakimi, Sp. A (K)

Dr. Hj. Melda Deliana, Sp. A (K)
Dr. Siska Mayasari Lubis, M.Ked (Ped), Sp. A
Dr. Karina Sugih Arto, M. Ked (Ped), Sp. A
Pendahuluan
Osteogenesis imperfekta (OI)

merupakan kelainan genetik autosomal dominan dengan

karakteristik fragilitas tulang dan rendahnya massa tulang.1,2 Osteogenesis imperfekta adalah
gangguan metabolik tulang yang langka yang memiliki karakteristik meningkatnya kerapuhan
tulang, massa tulang yang rendah, fraktur berulang dan berbagai fitur diluar tulang (extraosseus).1,2,3 Osteogenesis imperfekta merupakan gangguan jaringan ikat bersifat genetik yang
cukup jarang dijumpai, disebabkan oleh mutasi gen yang bertugas mengkode prokolagen tipe
1 (COL1A1 dan COL1A2) dan menyebabkan gangguan pada pembentukan kolagen tipe 1.
Angka kejadian dan prevalensi secara akurat belum tersedia. Telah dilaporkan bahwa angka
kejadian OI yang bisa dideteksi pada bayi adalah 1 dalam 20.000 hingga 50.000.

1,2

Kejadian

OI diperkirakan terjadi 1 diantara 12.000 sampai 15.000 angka kelahiran dan prevalensi anak
laki-laki dan perempuan adalah sama tanpa memandang ras.2
Tujuan utama terapi anak dengan OI adalah untuk menurunkan angka patah tulang,
mencegah deformitas tulang panjang dan skoliosis, dan memperbaiki outcome fungsional.1
Manajemen tradisional OI adalah fisioterapi, orthosis, bedah ortopedi dan rehabilitasi.
Manajemen medis dalam bentuk bifosfonat juga diberikan kepada pasien, meskipun
keberhasilan mereka secara keseluruhan masih dalam pertanyaan. Pengobatan lain meliputi
hormon pertumbuhan, transplantasi sumsum tulang dan terapi berbasis gen.4
Prognosis individu dengan OI bervariasi tergantung dengan jumlah dan keparahan
simptom. Meskipun terdapat patah tulang, keterbatasan aktivitas, dan perawakan pendek,
kebanyakan anak dengan OI tetap produktif dan memiliki kehidupan yang sukses.1
Tujuan penulisan referat ini adalah untuk menjelaskan tatalaksana osteogenesis
imperfekta.

Definisi
Osteogenesis Imperfekta merupakan gangguan pembentukan tulang yang bersifat diturunkan,
dengan karakteristik fragilitas tulang dan rendahnya massa tulang.1,2 Osteogenesis imperfekta
adalah gangguan pembentukan tulang yang diturunkan, memiliki karakteristik masa tulang
yang rendah dan kecenderungan untuk fraktur. Kerapuhan tulang yang merupakan klinis dari
penyakit ini, menyebabkan penyakit ini disebut juga dengan nama "penyakit tulang rapuh".
Osteogenesis Imperfekta memiliki sifat diturunkan, hal ini yang membedakan dengan
osteoporosis idiopatik remaja, meskipun osteoporosis klinis juga merupakan konsekuensi dari
osteogenesis imperfekta.3,4
OI umumnya diturunkan secara autosomal dominan, tetapi mutasi baru yang umum
dan resesif dapat terjadi. Dalam kebanyakan kasus (sekitar 90%), mutasi pada salah satu dari
dua gen (COL1A1 dan COL1A2) yang menyandikan rantai kolagen tipe I dan protein utama
tulang.1,2,5 Serat kolagen Tipe I ditemukan di tulang, kapsul organ, fasia, kornea, sklera,
tendon, meningen, dan dermis. Kolagen tipe I terdapat sekitar 30% dari berat tubuh
manusia.2,3
Pasien dengan osteogenesis imperfekta tidak memiliki gangguan dalam kadar kalsium
serum dan vitamin D sebagai konsekuensi dari penyakit ini, hal ini yang membedakan dengan
osteomalasia.3
Klinis
Istilah OI mencakup berbagai presentasi klinis yang mungkin diawali pada awal kehamilan
sampai akhir hidup pasien.5 OI memiliki berbagai keparahan klinis, mulai dari beberapa
patahan di dalam rahim, kematian perinatal sampai dengan dewasa normal dan insiden fraktur
yang rendah.3
Pasien dengan OI dapat dijumpai klinis yang lain seperti sklera yang biru,
dentinogenesis imperfecta, hyperlaxity kulit dan hipermobilitas sendi, serta dapat juga terjadi
kehilangan pendengaran pada saat dewasa.2,3,5 Selain itu, pasien OI dapat hadir dengan
Wormian bones di sutura tulang tengkorak, dan mungkin dengan tinggi yang menurun dan
memiliki deformitas tulang.2,3
Dentiginous imperfecta (DI) mungkin tidak hadir di semua jenis OI (55%) Kelainan
pendengaran yang umum terutama pada tipe I dan kebanyakan pasien memiliki beberapa
tingkat gangguan pendengaran pada usia 40. Biru sklera terjadi pada OI karena rusaknya
kolagen di sklera (sekitar 50%).4
Ada beberapa fitur radiologi tertentu dilaporkan dalam OI. Mereka termasuk tulang
wormian, rusuk manik-manik, tulang luas, banyak rekahan dengan kelainan bentuk tulang
panjang, platyspondylia, metaphyses kistik, penampilan popcorn tulang rawan pertumbuhan,
patah tulang rusuk, patah tulang belakang, dan pembentukan kalus yang luas.2,4,5

Gambar 1. Sklera Berwarna Biru pada OI4

Gambar 2. Dentiginous Imperfecta4

Klasifikasi
Sistem yang dikemukakan oleh Sillence dkk (1979) membagi OI menjadi :
Tipe I OI
Tipe I OI adalah bentuk paling ringan menjadi nondeforming dan pasien dapat mencapai
ketinggian normal. Para pasien biasanya memiliki sklera biru, tetapi dentinogenesis
imperfecta jarang dijumpai. Fraktur biasanya tidak terlihat pada saat lahir, tapi selama
perkembangan remaja mulai terjadi dan biasanya menurun setelah pubertas.2,3,4,5
Tipe II OI
Tipe II OI adalah bentuk paling parah dari penyakit ini dan dapat mengakibatkan kematian
pada periode perinatal. Pasien jarang bertahan selama lebih dari beberapa hari. Beberapa
individu menunjukkan fraktur multipel tulang rusuk dan tulang panjang selama intrauterine
dan menunjukkan deformitas tulang yang parah. Histiologi tulang mengungkapkan penurunan
tajam di ketebalan kedua tulang kortikal dan tulang trabekular.3
Tipe III OI
Tipe III OI adalah bentuk yang paling parah dari penyakit yang dapat hidup melewati masa
perinatal. Hal ini ditandai dengan deformitas tulang parah progresif yang dimulai setelah
kelahiran. Individu mungkin memiliki beberapa patah tulang pada saat lahir dan menderita
patah tulang sering sesudahnya karena sifat yang sangat rapuh tulang mereka. Insiden fraktur
tetap tinggi bahkan dalam kehidupan dewasa. Individu memiliki perawakan sangat pendek
dan karena kecacatan serta kerapuhan tulang sering terbatas hanya pada kursi roda selama
kehidupannya. Dentinogenesis imperfecta umumnya hadir.3,4
3

Tipe IV OI
Tipe IV OI secara klinis merupakan kelompok yang paling beragam dalam klasifikasi Sillence
dan mencakup semua orang-orang yang tidak memenuhi kriteria untuk tipe I-III OI. Fenotipe
dapat bervariasi dari berat ke ringan, dalam kondisi yang lebih parah dapat terjadi patah
tulang saat lahir, menderita kelainan tulang moderat dan mencapai perawakannya yang relatif
pendek. Karena fenotipik bervariasi dalam kelompok ini, sehingga memberikan gambaran
sumber yang paling mungkin dari penyakit ini adalah heterogenitas genetik.3,5
Tipe V OI
Tipe V OI deformitas yang moderat, dan pasien menunjukkan kerapuhan tulang yang sedang
sampai parah. Tidak terdapat sklera biru dan dentinogenesis imperfecta pada tipe ini. Pasien
ditandai dengan tiga ciri khas, adanya pembentukan kalus hipertrofik di lokasi fraktur,
kalsifikasi membran interoseus pada tulang lengan bawah, dan adanya radioopak band
metaphyseal yang berbatasan langsung ke pelat pertumbuhan pada X- ray. Setelah
pemeriksaan histologis, organisasi lamelar pada tulang memiliki penampilan tidak teratur
berbeda dari organisasi lamelar normal.2,5
Tipe VI OI
Tipe VI pasien OI juga hadir dengan deformitas tulang yang moderat sampai parah dan tidak
ada sklera biru atau dentinogenesis imperfecta. Fitur khas dari jenis ini OI the fish scale like
appearance of the bone lamellae dan adanya osteoid yang berlebihan pada pemeriksaan
histologis. Meskipun akumulasi osteoid menunjukkan adanya defek mineralisasi yang
mengingatkan osteomalacia, tidak ada kelainan pada kalsium, fosfat, hormon paratiroid atau
metabolisme vitamin D, dan pertumbuhan pelat proses mineralisasi normal.2,3
Tipe VII OI
Tipe VII pasien OI juga memiliki deformitas dan kerapuhan tulang yang moderat sampai
parah, dan kadang ada sklera biru dan dentinogenesis imperfecta. Fitur klinis khas dari
penyakit ini adalah pemendekan rhizomelic humerus dan femur. Tidak seperti bentuk lain dari
OI, yang dapat diwariskan secara autosomal dominan, tipe VII OI diwariskan secara
autosomal resesif.3

Tabel 1. Klasifikasi dari Osteogenesis Imperfekta5,6

Diagnosis
Diagnosis OI dapat didiagnosa pada waktu yang berbeda yaitu selama perkembangan janin,
saat lahir, dimasa kecil, atau jarang pada orang dewasa. Terlepas dari waktu di mana diagnosis
dicurigai, dasar pertama dari evaluasi adalah anamnesa, riwayat keluarga, pemeriksaan fisik,
radiografi yang tepat dan pemeriksaan laboratorium rutin. Jika ini tidak dapat terdiagnosis,
maka pemeriksaan khusus genetik diperlukan.5 Selain itu, riwayat penyakit keluarga, riwayat
medis dan pemeriksaan fisik juga perlu diperhatikan untuk diagnosis.2
Pemeriksaan rotngen dijumpai osteopenia (densitas tulang rendah), fraktur, kompresi
tulang vertebra, Wormian Bones pada tulang tengkorak.2,4,5
Diagnosis laboratorium OI tergantung pada penentuan bahwa kultur fibroblas
didapatkan prokolagen tipe I kurang dari normal, atau identifikasi mutasi pada COL1A1 atau
COL1A2, dua gen yang menyandikan rantai prokolagen tipe I,2,4,5
Penatalaksanaan
Pada prinsipnya tidak ada pengobatan khusus pada osteogenesis imperfekta. Tujuan utama
pengobatan OI adalah mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas tulang
panjang dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional.3,6 Pengobatan hanya bertujuan
untuk:2,6
1. Merawat bayi atau anak secara seksama sehingga komplikasi fraktur yang lebih lanjut
dapat dicegah
2. Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan bidai yang baik
3. Mobilisasi untuk mencegah osteoporosis
4. Koreksi deformitas jika perlu dilakukan osteotomi dan fiksasi interna.
Penderita dengan OI memerlukan penanganan tim medis multidisiplin ilmu seperti
ahli endokrinologi, genetika, neurologi, orthopedik, rehabilitasi, otolaryngologi, pulmonologi,
konseling nutrisi dan psikologi.2,4 Pada beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak lahir.

Namun karena penyakit ini didasari oleh kelainan genetik maka tidak didapatkan pengobatan
yang efektif.
Modifikai gaya hidup mempengaruhi luaran dari OI seperti cara duduk, berdiri, dan
mengangkat tubuh atau barang untuk mencegah fraktur tulang belakang. Pola makan yang
baik dan cukup gizi dapat memaksimalkan pertumbuhan massa tulang, kekuatan otot dan
mencegah obesitas diharapkan dapat mengurangi resiko patah tulang. Peran lingkungan
keluarga atau rumah dan sekolah mempengaruhi psikologi dari penderita OI.2,6
Tujuan dari menajemen orthopedik adalah pada OI dengan patah tulang dan mencegah
atau memperbaiki deformitas tulang. Tindakan bracing, splinting dan orthotic adalah salah
satu menajemen orthopedik.2 Tindakan bedah yang dilakukan pada umumnya adalah rodding
yaitu menempatkan bahan metal dalam tulang panjang yang berguna untuk memperkokoh
tulang sehingga resiko fraktur minimal.6 Tindakan rodding ini terbagi menjadi 2 yaitu :2
1. Telescopic rod, yaitu tindakan yang dilakukan pada anak yang dalam massa pertumbuhan
pemanjangan tulang. Contoh, Dubow-Bailey rod, Fassier-Duval rod.
2. Nontelescopic rod, yaitu tindakan yang dilakukan pada tulang yang pertumbuhannya
sudah mulai bengkok. Tindakan ini dianjurkan pada anak yang pendek dengan tulang yang
tipis. Contoh, Kirschner wires (K-wire), Rush rods, Williams rods, elastic rods.
Tindakan pemasangan plat atau screw tidak dianjurkan pada anak karena dapat memperburuk
keadaan tulang anak. Tindakan imobilisasi dapat dilakukan dengan bahan material yang
ringan yang bertujuan untuk menghindari fraktur yang dapat terjadi lebih lanjut akibat
material yang digunakan. Pada umumnya, penderita OI memiliki kecepatan pemulihan tulang
yang sama dengan tulang normal.2,3,5
Penderita OI data terjadi skoliosis yang merupakan masalah serius pada penderita OI.
Prevalensi skoliosis pada OI cukup tinggi dan deformitas pada tulang belakang meningkat
sesuai berjalannya usia sehingga diperlukan pemantauan yang adekuat. Tindakan bracing
tidak dapat menghentikan progesivitas dari skloliosis. Selain skoliosis, kifosis dan fraktur
kompresi juga dapat terjadi pada penderita OI. Pihak keluarga OI harus mendapatkan edukasi
tentang pemeliharaan tulang belakang.2
Aktifitas program fisik dapat meningkatkan mengoptimalkan dan mempertahankan
fungsi tulang dan kekuatan otot. Latihan fisik yang diberikan lebih difokuskan pada postur
dan stamina atau pergerakan. Postur yang baik dapat mencegah deformitas tulang. Aktivitas
yang paling dianjurkan adalah yang berhubungan dengan air seperti berenang.2,7
Tatalakasana farmakologi berupa pengobatan growth hormone, obat intravena atau
oral bisphosphonate dan terapi gen.2,4,6,7 Biphosponat merupakan analog sintesis dari pirofosfat
yang menghambat resorpsi tulang osteoklas dengan cara mengikat hidroksiapetit pada tulang
sehingga meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang.2,3 Biphosphonat
meingkatkan densitas tulang dengan meningkatakan pertumbuhan korteks dan trabekula pada
tulang. Terapi biphosponat bukanlah pengobatan utama pada OI. Terapi tersebut hanya
6

meningkatkan kuantitas tulang tanpa memperbaiki efek genetik. Pada studi observasional,
pemberian biphosphonat dapat mengurangi fraktur dan nyeri. 3 Asam zoledronat salah satu
biphosponat yang sering digunakan pada OI. Dosis yang dipergunakan berdasarkan pada usia
dan diberikan secara intravena (IV). Usia kurang dari 2 tahun dengan dosis 0,025
mg/kgBB/dosis dilarutkan dalam 50 cc NaCl 0,9% dan dihabiskan dalam 45 menit dengan
frekuensi setiap 3 bulan. Untuk usia 2 5 tahun, dosis yang dipergunakan 0,035
mg/kgBB/dosis dilarutkan dalam 100 cc NaCl 0,9% dihabiskan dalam 45 menit dengan
frekuensi setiap 4 bulan, sedangkan untuk anak usia lebih dari 5 tahun, dosis yang
dipergunakan 0,05 mg/kgBB/dosis dilarutkan dalam 100 cc NaCl 0,9% dihabiskan dalam 30
menit dengan frekuensi setiap 6 bulan. Penelitian di Meksiko tahun 2015 mengemukakan
bahwa pemberian asam zoledronat ini menurunkan lebih dari 50% fraktur dan nyeri. 8 Selain
asam zoledronat, penggunaan oral ataupun intravena selama 3 hari berturut-turut dari
neridonat (pamidronaat) juga dapat digunakan pada OI. Usia 1- 2 tahun dengan dosis 0,5
mg/kgBB/hari setiap 2 bulan dan dihabiskan dalam 4 jam, usia 2 3 tahun dengan dosis 0,75
mg/kgBB/hari setiap 3 bulan dan dihabiskan dalam 4 jam, untuk usia 3 17 tahun dengan
dosis 1 mg/kgBB/hari setiap 3 bulan dan dihabiskan dalam waktu 4 jam. 9 Penelitian di Ohio
tahun 2003 mengemukakan bahwa penggunaan pamidronat juga mengurangi fraktur dan nyeri
pada penderita OI.10 Penelitian yang membandingkan pemakaian bisfosfonat intravena dan
oral oleh Dimeglio dkk. menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intravena dan oral pada
anak OI sama efektifnya terutama pada tipe OI ringan. Selain itu pemakaian secara oral lebih
diterima oleh anak-anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian intravena.9,10
Denosumab meurpakan monoklonal reseptor aktifator ligand kappa beta (RANKL)
yang menurunkan resorpsi dan meningkatkan densitas tulang, menurunkan fraktur pada
wanita post-menopause osteoporosis. Bargman dkk masih menggunakan denosumab pada
percobaan hewan. Menurut penelitian dari Hoyer-Kuhn, denosumab merupakan obat
selanjutnya yang dapat digunakan untuk OI tetapi masih memerlukan penelitian lebih lanjut.
Efek samping yang ditimbulkan pada umumnya adalah gangguan saluran pencernaan
seperti mual, diare pada pemberian oral. Pencegahan dilakukan dengan memberikan preparat
oral sesudah atau pada saat makan. Pada pemberian intravena dapat dijumpai demam,
malaise, nyeri pada otot. Selain itu, pemberian preparat biphosponat perlu memperhatikan
kadar kalsium darah, vitamin D dan hormone parathyroid.11
Terapi dengan growth hormone dan esterogen juga digunakan pada OI tetapi
diperlukan penelitian lebih lanjut terhadap penggunaan terapi hormonal di atas.2,6
Penderita OI yang rentan terhadap trauma dan memerlukan imobilisasi jangka lama
akibat frakturnya sering menyebabkan defisiensi vitamin D dan kalsium pada anak. Karena itu
diperlukan suplementasi vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg sebagai profilaktik
walau tidak memperbaiki penyakit OI sendiri. Suplemen harian 1200 IU vitamin D dan 250
mg kalsium ketika berat badan adalah <15 kg, 500 mg kalsium jika berat badan adalah > 15
7

kg. Dosis vitamin D kemudian secara berkala disesuaikan untuk menghindari hiperkalsiuria
dan nefrokalsinosis.10
Terapi gen dan transplantasi stem sel sampai saat ini masih dalam penelitian. Terapi
gen bertujuan mencegah ekspresi mutan pada alel kromosom denga mengikat komplementari
dari fragmen anti-sense DNA/RNA atau ribozyme pre-mRNA sebelum pengkodingan. Selain
itu, transplantasi stem stel merupakan modifikasi dari terapi gen dalam tatalaksana OI.
Transplantasi mesenkimal stem sel dilakukan oleh Jerry dkk telah terbukti memperbaiki
struktur tulang, proses penyembuhan dan perkembangan tulang kasus OI ringan. Penelitian
Horwitz dkk menggunakan sumsum tulang dalam penatalaksanaan OI dan meghasilkan hasil
yang cukup baik pada konsentrasi rendah. Penelitian Vanleene dkk mentransplantasikan stem
sel fetus manusia pada OI tikus di uterus. Mereka menemukan bahwa stem sel yang
ditransplantasikan berubah menjadi osteoblast, mensekresikan osteokalsin dan sintesa kolagen
tipe I. Hal di atas yang menjadi perhatian bahwa penggunaan terapi gen dan transplantasi stem
sel menjadi tolak ukur dalam penanganan OI di masa medatang.6
Prognosis
Osteogenesis imperfekta merupakan kondisi kronis yang membatasi tingkat fungsional dan
lama hidup penderita. Prognosis penderita OI bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang
dideritanya. Penyebab kematian tersering adalah gagal nafas. Bayi dengan OI tipe II biasanya
meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Penderita OI tipe III biasanya meninggal
karena penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja atau usia 40 tahunan sedangkan
penderita tipe I dan IV dapat hidup dengan usia yang lebih panjang/ lama hidup penuh.4
Penderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda. Dengan
rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat memiliki ketrampilan dan melakukan kegiatan
sehari-hari di rumah. Penderita OI tipe IV biasanya dapat memiliki ketrampilan di masyarakat
juga tak tergantung dengan sekitarnya.
Daftar Pustaka
1. Indrawan DK, Suryawan B, Arimbawa. Osteogenesis imperfekta pada bayi perempuan
beusia 2 hari. JIKA 2013, 2(1):73-5
2. Glorieux F. Guide to osteogenesis imperfecta for pediatricians and family practice
physicians. November 2007.
3. Roughley PJ, Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta-clinical and molecular
diversity. Eur Cell Mater. 2003;5:41-7.
4. Bhadada SK, Santosh R, Bhansali A, Upreti V, Dutta P. Osteogenesis imperfecta. JAPI.
2009;57:33-6
5. Byers PH, Krakow D, Nunes ME, Pepin M. Genetic evaluation of suspected osteogenesis
imperfecta. Genet Med. 2006;8:383-8
6. Alharbi SA. A systematic review of osteogenesis imperfect. Mol Biol. 2016;5(1):1-9
7. Therapeutic strategies for osteogenesis imperfect: A guide for physical therapists and
occupational therapists. Osteogenesis imperfect foundation.
8

8. Sanchez LM, Pedroza AU, Saucedo GP, Cortez BF. Zoledronic acid (zoledronate) in
children with osteogenesis imperfect (OI). Gas Med Mex. 2015;151:152-6.
9. Statistical Review Evaluation Clinical Studies. U.S Department of Health and Human
Service. Maret 2008
10. Falk MJ, Heeger S, Lynch KA, DeCaro KR, Bohach D, et al. Intravenous bisphosphonate
therapy in children with osteogenesis imperfect. PEDIATRICS 2003;111(3):573-7
11. Somalo L, Santos F. Clinical use of bisphosphonates in children. World J Pediatr.
2007;3(4):245-53