Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) pada pasien yang terinfeksi HIV

Tujuan utama dari terapi HRV pada individu yang terinfeksi immunocompromised-HIV adalah
rekonstruksi imun. Walaupun demikian, penyimpangan manifestasi dari efek ini kadang bias
terjadi. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS), yang juga diketahui sebagai
penyakit restorasi, merujuk kepada penyakit- atau respon inflamasi pathogen-spesifik pada
pasien yang terinfeksi HIV yang mungkin timbul setelah:

Inisiasi atau reinisiasi terapi ARV

Data epidemilogi mengenai IRIS berbeda-beda dan sangat bergantung pada insiden dan tipe
infeksi yang dimiliki pasien pada saat insiasi dari terapi ARV. Di Amerika Serikat, studi
retrospektif melaporkan IRIS pada 63% dari pasien terinfeksi HIV memiliki reitinitis CMV
inaktif sewaktu inisiasi terapi ARV dan 30% sampai 34% dengan kriptokokkus inaktif. Rata-rata
kejadian yang hampir sama telah ditemukan secara retrospektif pada 30% dan 31% dari pasien
terinfeksi HIV dengan Mycobacterium tuberculosis and M. aviumcomplex (MAC), berturutturut. Walaupun demikian, studi retrospektif bias saja menaksir lebih tinggi insiden daripada
IRIS. Sebuah studi prospektif ACTG, ACTG A5164, melaporka rata-rata 7.6%. walaupun
demikian, rata-rata ini mungkin rendah karena sebagian besar infeksi oportunistik (opportunistic
infections [OIs]) yang dilaporkan adalah PCP. Pengobatan steroid untuk PC bias saja memitigasi
gejala yang berkaitan dengan IRIS dan mengurangi jumlah diagnose IRIS dalam studi ini.
II. PATOGENESIS
Patogenesis dari IRIS ini sebagian besar spekulatif. Walaupun satu aspek yang sering muncul
pada kasus IRIS ini adalah peningkatan secara signifikan dari sel CD4 setelah inisiasi dari terapi
ARV pada pasien yang memiliki sel CD4 yang rendah pada saat pengobatan., 4,5,7,8 patogenesis
dari respon inflamasi mungkin bukan peningkatan sel CD4. Malah, pasien yang memiliki IRIS
mungkin telah memiliki gangguan sebelumnya pada profil sel T-regulator mereka dan respon
regulator dan proinflamasi, seperti imbalans sitokin, yang mungkin secara signifikan
berkontribusi pada onset dari sindrom ini setelah inisiasi dari regim ARV yang mana sangat aktif
melawan HIV pada pasien yang diberikan.9,10 IRIS juga bisa lebih berat pada pasien dengan
beban organisme yang lebih berat, yang mana juga menunjukkan bahwa kapasitas antigen
mugkin saja memiliki peran.4

IV. PRESENTASI DAN DIAGNOSIS

Rekomendasi:
Para klinisi harusnya memperthatikan IRIS pada saat tanda-tanda dan gejala inflamasi terjadi
sewaktu inisiasi,reinisiasi, atau penggantian kombinasi terapi ARV yang lebih efektif dengan
peningkatan hitungan sel CD4 dan/atau kapasitas virus yang terkait dan hal-hal berikut ini sudah
tidak diikutsertakan:

Infeksi yang telah diketahu memburuk dikarenakan terapi yang tidak tepat dan tidak
adekuat (AIII)

Infeksi baru yang tidak diketahui berhubungan dengan IRIS (contoh: sepsis bacterial)
(AIII)

Reaksi medikasi (AIII)

Definisi kasu yang ditawarkan tidak menyediakan consensus yang jelas pada banyak manifestasi
dari IRIS.5,14-16 Meskipun demikian, beberapa sindrom klinis yang memiliki posisi yang kuat,
termasuk demam dan/atau kekakuan tubuh yang memburuk atau gejala penyakit utama yang
ringan. Jika pathogen atau kondisi memprovokasi respon inflamasi sebelumnya tidak
terdiagnosa, respon IRIS diartikan sebagai unmasking. Eksarserbasi atau gejala berulang dari
penyakit yang sebelumnya telah diketahu atau diobati diartikan sebagai paradoxical worsening.
Gejala IRIS berkisar dari ringan sampai berat tetapi tidak tampak memiliki implikasi
menguntungkan atau merugikan untuk keselamatan jiwa pasien, dengan pengecualian IRIS yang
berhubungan dengan meningitis kriptokokkal.1,17 Sebagian dari kasus IRIS terjadi dalam 4
sampai 8 minggu setelah inisiasi atau perubahan pada terapi ARV. Walaupun demikian, waktu
sampai kemunculan mungkin saja berbeda-beda, dengan kasus dilaporkan seperti hanya 3 hari
dan bahkan beberapa tahun setelah inisiasi terapi ARV. Manifestasi lambat dari IRIS (>7 bulan)
mungkin mendemonstrasikan manifestasi yang atipikal, seperti osteomyelitis yang diakibatkan
oleh MAC.18 Presentasi dari IRIS akan berbeda-beda tergantung pada inti OI atau rasa

kesakitan. Table 1 menjelaskan presentasi mayor dan minor dari IRIS. Spektrum dari tanda dan
gejala dari IRIS selalu memberikan tantangan dalam mendiagnosis. Diagnosis dari IRIS harus
berdasarkan keputusan klinis, dan banyak diagnosis bisa saja muncul. Presentasi karakteristik
dari OI mungkin membantu dalam mendiagnosis IRIS. (Lihat Table 1).

Tabel 1: PRESENTASI Mayor dan Minor dari Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS)
Presentasi Mayor
Tuberkulosis

Pasien yang berespon terhadap pengobatan TB mungkin memiliki gejala pulmo yang
memburuk atau temuan X-Rat mengindikasikan penyakit TB yang memburuk, pembesaran
kelenjar limfe, atau kasus-kasus meningeal4

TB-IRIS bisa juga dikarenakan hepatotoksik, yang mana akan sulit untuk dibedakan dari
medication-induced toxicity19

Mycobacterium
aviumcomplex

Multidrug-resistant TB mungkin meningkatkan resiko IRIS20

Mungkin timbul pada limfadenitis terlokalisir, penyakit paru, atau inflamasi sistemik yang tidak
dapat dibedakan dari MAC aktif.

Pasien dengan MAC-IRIS tidak bersifat bacteremik21

Biasanya timbul pada gejala meningitis yang memburuk 4,17,22-24

Muncul sebagai retinitis, vitritis, atau uveitis:

Cryptococcus

Cytomegalovirus

Retinitis adalah inflamasi yang biasa sering timbul pada daerah lesi retinitis CMV
sebelumnya.

Uveitis dan vitritis adalah suatu keadaan munculnya sel-sel radang pada mata sebagai
akibat dari IRIS dan mungkin membantu untuk membedakan IRIS dari retinitis CMV
aktif. 3

IRIS diakibatkan oleh hilangnya CMV pada mata dapat menyebabkan hilangnya penglihatan

dengan sangat cepat dan permanen.

Waktu terjadinya IRIS itu bermacam-macam; pada suatu studi, rata-rata waktu imun untuk
menghasilkan vitritis adalah 20 minggu setelah inisiasi dari terapi ARV.3

Peningkatan sementara transaminase mungkin dapat terjadi setelah inisiasi dari terapi ARV
dengan rekonstruksi imun dan bisa jadi sulit untuk dibedakan dengan hepatitis akibat reaksi obat.

Bercak hepatic biasanya sering bersifat ringan dan self limited tetapi juga bisa karena hasil dari
dekompensasi dari seseorang yang telah memiliki sirosis.

Lesi PML bisa menjadi memberat dan bisa timbul sebagai deficit fokal neurologis baru
ataupun memburuk atau lesi pada hasil MRI.24-26

Hepatitis B atau C

Progressive
multifocal
leukoencephalopathy

Kaposis sarcoma

Muncul pada tahap Kaposis sarcoma memburuk2

IRIS yang fatal telah terjadi pada pasien yang telah memiliki Kaposis sarcoma dan
multicentric Castleman disease setelah inisiasi terapi ARV1
The frequency of human herpesvirus-8-associated IRIS is not known1

Penyakit autoimun

Ganggaun autoimun yang sudah ada seperti sarcoidosis atau Graves disease bisa saja telah
menjadi eksarserbasi.

Presentasi Minor
Virus Herpes simplex dan
virus varicella zoster

Komplikasi dermatologi non

spesifik

HSV dan VZV dapat kembali menjadi reaktif setelah inisiasi terapi ARV.

Presentasinya biasanya hampir sama dengan penyakit non-IRIS; walaupun demikian, IRIS
mungkin memperburuk gejala penyakit pasien.

Beberapa dari pasien menjadi lebih perhatian terhadap infeksi HSV mereka hanya setelah
munculnya presentasi dari IRIS.

Sejumlah manifestasi dermatologi, seperti folikulitis dan

kutil oral dan genital, mungkin

muncul atau memburuk sewaktu rekonstruksi imun.

V. KOMPLIKASI DAN PREVENSI IRIS

Rekomendasi:
Clinicians should be alert to the possibility of IRIS as CD4 cell counts are restored after initiation
of ARV therapy. (AIII)
Setelah inisiasi dari terapi ARV, pasien yang terinfeksi HIV dengan riwayat retinitis CMV
harus dipantau sebagai kemungkinan IRIS dari pemeriksaan oftalmologi secara:

Setiap 3 bulan untuk tahun pertama setelah inisiasi terpai ARV (AIII)

Segera jika terjadi perubahan pada ketajaman penglihatan atau timbulnya floaters
(AIII)

Untuk pasien yang terinfeksi HIV yang juga terinfeksi hepaititis B atau C, para klinisi
sekiranya juga menghitung kadar transaminase:

Sebelum inisiasi terapi ARV (AI)

Beberapa bulan untuk 3 bulan pertama setelah inisiasi dari terapi ARV untuk
memantau keungkinan sindrom inflamasi pada imun rekonstruksi (AIII)
Pencegahan dari komplikasi yang berkaitan dengan IRIS mencakup pemantauan yang

serius, terutama pada pasien dengan kadar CD4 yang rendah dan riwayat terdahulu dan sekarang
dai infeksi-infeksi yang ada. Setelah inisiasi terapi ARV, para klinisi harus waspada terhadap
kemungkinan dari IRIS setelah kadar sel CD4 telah kembali. Sebuah indeks yang tinggi dari
kecurigaan terhadap manifestasi oftalmologis dari IRIS setelah inisiasi terapi ARV, terutama
diantara pasien dengan kadar CD4 yang rendah pada sat dimulainya terapi, akan dijamin untuk
terhindar dari komplikasi akibat dari CMV. Pasien dengan riwayat retinitis CMV, bahkan setelah
menerima pengobatan, harus memperoleh pemeriksaan oftalmologi secara luas setiap 3 bulan

pada tahun pertama setelah inisiasi terapi ARV dan segera jika terjadi perubahan pada ketajaman
penglihatan dan timbulnya floaters. Kasus dari CMV-IRIS myelopathy yang berespon terhadap
steroid telah dilaporkan, sebagai kasus kolitis CMV-IRIS.27,28 Merujuk pada Ophthalmologic
Complications of HIV Infection. Untuk pasien dengan hepatitis B atau C, transaminase harus
diukur pada saat inisiasi terapi ARV dan dipantau tiap bulan untuk 3 bulan pertama setelah
inisiasi terapi ARV pada pasien yang juga memiliki infeksi. Semua peningkatan transaminase
yang berhubungan dengan jaundice atau peningkatan kadar bilirubin ataupun hilangnya fungsi
sintesis pada pasien ini (contoh., peningkatan PT/INR atau penurunan kadar albumin) harus
dievaluasi beriringan dengan hepatologis (lihat Hepatitis B Virus dan Hepatitis C Virus).
VI. MANAGEMEN DAN PENGOBATAN
Rekomendasi:
Para klinisi harus menginisiasi pengobatan simptomatik dan perawatan suportif untuk pasien
dengan IRIS. Pada kasus yang berat, para klinisi harus memperhatikan pemberian prednisone 1-2
mg/kg atau setara untuk 1-2 minggu. (AIII)
Para klinisi ahrus memnatau secara dekat pasien yang memperoleh kortikosteroid untuk
kemungkinan terjadinya infeksi oportunistik, termasuk retinitis CMV dan penyakit TB. (AIII)
Kecuali pada kasus berat, terapi ARV harus tidak diganggu pada pasien dengan IRIS. (AIII)
Kapan pun jika tersuspke IRIS, beberapa usaha tambahan harus berfokus untuk mendiagnosis
dan merawat dengan benar OI, baik yang sebelumnya telah diketahui atau muncul karena IRIS.
IRIS akan hilang seiring berjalannya waktu pada pasien, dan jika tidak berat, pengobatan
simptomatik dan perawatan suportif biasanya sudah cukup.
A. Managemen dan pengobatan untuk IRIS ringan
Sewaktu presentasi IRIS minor timbul, para klinisi dapat meyakinkan pasien bahwa hal ini
adalah indikasi dari rekonstruksi imun daripada kemajuan dari penyakit HIV dan akan hilang
dengan pengobatan standar. Sebagai tambahan untuk terapi standar untuk melawan OI,
pengobatan berikut mungkin akan mengurangi inflamasi pada pasien dengan IRIS ringan:

Agen anti-inflmasi nonsteroidal dapat digunakan pada kasus yang mana inflamasi ringan
atau demam menyebabkan ketidaknyamanan pada pasien.

Abses bisa didrainase

Nodus limfe yang nyeri dan berinflamasi dapat dieksisi

Steroid inhalasi dapat mengurangi inflmasi paru ringan yang menyebabkan

bronkospasme atau batuk

B. Managemen dan pengobatan untuk IRIS berat

IRIS berat mungkin mengancam status fungsional pasien atau bisa saja menyebabkan kecacatan
permanen. Contoh dari hal ini adalah menurunnya kapasitas paru akibat TB atau MAC,
komplikasi neurologis akibat kriptokokkus, atau hilangnya penglihatan akibat CMV. Terapi
kortikosteroid untuk menekan respon inflamasi merupakan intervensi yang paling sering
digunakan pada kasus IRIS berat. Pada delapan pasien dengan TB-IRIS berat yang telah diobati
dengan 10 sampai 80 mg prednisone per hari, semua pasien mengalami perbaikan. Rata-rata
waktu perbaikan adalah 3 hari.29 Pada Sembilan pasien dengan MAC-IRIS, delapan berespoon
terhadap prednisone.30 Tidak ada percobaan yang mana berdasar pada dosis rekomendasi
daripada kortikosteroid telah dilakukan, tetapi beberapa pakar merekomendasikan 1-2mg/kg
prednisone, atau setara, untuk 1-2minggu, lalu diberi taper.
Resiko dari terapi kortikosteroid ini harus The risks of corticosteroid therapy should be
dipertimbangkan terhadap keparahan dari manifestasi IRIS dan keuntungan yang berpotensi
muncul, the severity of the IRIS manifestations and the potential benefits, terutama mengingat
tingginya prevalensi dari diabetes mellitus, hipertensi, dan gangguan kesehatan mental diantara
pasien yang terinfeksi HIV. Resiko dari terapi kortikosteroid termasuk:

Hiperglikemia

Hipertensi

Perubahan status mental

Memburuknya infeksi yang telah ada

Predisposisi dari infeksi baru

Peningkatan dari kasus yang mengancam jiwa dari IRIS setelah kombinasi terapi ARV

telah dilaporkan; walaupun demikian, kecuali pada kasus berat, terapi ARV harus tidak diganggu
pada pasien dengan IRIS. Resiko dari memberhentikan terapi kombinasu ARV termasuk resisten
terhadap HIV, munculnya OI baru, dan IRIS rekuren ketika terapi suatu saat diulang kembali.
Pada kasus IRIS-kriptokokkal dengan gejala meningitis yang memburuk, pungsi lumbar
terapeutik untuk menurunkan tekanan intracranial, sama seperti meningitis kriptokokkal akut,
telah digunakan. Pengobatan untuk vitritis CMV dengan steroid intraokuler telah dijelaskan
31

tetapi tidak berguna pada uveitis.