BAB I

PENDAHULUAN
Demensia merupakan salah satu penyakit yang paling sering terjadi pada
usia tua. Menurut WHO, demensia adalah sindrom neurodegeneratif yang timbul
karena adanya kelainan yang bersifat kronis dan progresif disertai dengan
gangguan fungsi luhur multipel seperti kalkulasi, kapasitas belajar, bahasa, dan
mengambil keputusan. Kesadaran pada demensia tidak terganggu. Gangguan
fungsi kognitif biasanya disertai dengan perburukan kontrol emosi, perilaku dan
motivasi. Sindrom ini terjadi pada penyakit Alzheimer, pada penyakit
serebrovaskuler, dan pada kondisi lain yang secara primer atau sekunder
mengenai otak 1.
Stroke pada usia lanjut adalah sesuatu yang sering dijumpai. Kaitan antara
demensia dengan stroke adalah kompleks. Katzman melaporkan bahwa penyebab
terbanyak kedua demensia adalah penyakit serebrovaskular (20 - 25%) sesudah
penyakit Alzheimer (60-70%). Jadi selain menyebabkan defisit neurologis fokal,
stroke juga dihubungkan dengan demensia. Sebagian pasien stroke akan
mengalami demensia. Diperkirakan sekitar 25% dari penderita stroke bisa
mengalami penurunan kemampuan kognitifnya hingga ke taraf demensia.
Demensia paska stroke iskemik akut berpengaruh terhadap lamanya survival
paska stroke iskemik akut dan memberikan akibat yang signifikan pada prognosis
1,2

.
Demensia vaskular adalah penurunan kognitif dan kemunduran fungsional

yang disebabkan oleh penyakit serebrovaskuler, biasanya stroke hemoragik dan

iskemik, juga disebabkan oleh penyakit substansia alba iskemik atau sekuale dari
hipotensi atau hipoksia. Demensia vaskuler merupakan penyebab demensia
terbanyak kedua (20 - 25%) setelah sesudah penyakit Alzheimer (60 -70%).
Persentase pasien stroke yang mengalami demensia vaskular atau demensia paska
stroke dilaporkan berkisar 16 48%. Demensia paska stroke iskemik akut
berpengaruh terhadap lamanya survival paska stroke iskemik akut dan prognosis1.
Pada laporan kasus ini penulis melaporkan pasien dengan gangguan
memori dan fungsi kognitif serta fungsi sosial setelah serangan stroke yang
didiagnosa sebagai demensia vaskular.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1

Definisi Demensia
Demensia adalah Sindrom penyakit akibat kelainan otak bersifat kronik

atau progresif serta terdapat gangguan fungsi luhur (Kortikal yang multiple)
yaitu daya

ingat, daya

fikir, daya orientasi, daya pemahaman, berhitung,

kemampuan belajar, berbahasa, kemampuan menilai, kesadaran tidak berkabut,

biasanya disertai hendaya

fungsi kognitif dan ada kalanya diawali oleh

kemerosotan (detetioration) dalam pengendalian emosi, perilaku sosial atau

motivasi. Sindrom ini
kardiovaskular dan

terjadi

pada

pada

kondisi

lain

penyakit Alzheimer, pada

penyakit

yang secara primer atau sekunder

mengenai otak 1.
Demensia vaskular adalah penurunan kognitif dan kemunduran fungsional
yang disebabkan oleh penyakit serebrovaskuler, biasanya stroke hemoragik dan

iskemik, juga disebabkan oleh penyakit substansia alba iskemik atau sekuale dari
hipotensi atau hipoksia 1.
2.2.

Epidemiologi
Demensia vaskular merupakan penyebab demensia yang kedua tertinggi di

Amerika Serikat dan Eropa, tetapi merupakan penyebab utama di beberapa bagian
di Asia. Prevalensi demensia vaskular 1,5% di negara Barat dan kurang lebih
2,2% di Jepang. Di Jepang, 50% dari semua jenis demensia pada individu
berumur lebih dari 65 tahun adalah demensia vaskular. Di Amerika Latin, 15%
dari semua demensia adalah demensia vascular3.
Kadar prevalensi demensia adalah 9 kali lebih besar pada pasien yang
telah mengalami stroke berbanding kontrol. Setahun pasca stroke, 25% pasien
mengalami demensia awitan baru. Dalam waktu 4 tahun berikutnya, resiko
relative kejadian demensia adalah 5,5%. Demensia vaskular paling sering pada
laki-laki, khususnya pada mereka dengan hipertensi yang telah ada sebelumnya
atau faktor risiko kardiovaskular lainnya. Insiden meningkat sesuai dengan
peningkatan umur3.
2.3

Etiologi
Penyebab demensia yang paling sering pada individu yang berusia diatas

65 tahun adalah (1) penyakit Alzheimer, (2) demensia vaskuler, dan (3) campuran
antara keduanya. Penyebab lain yang mencapai kira-kira 10 persen diantaranya
adalah demensia Lewy body (Lewy body dementia), penyakit Pick, demensia
frontotemporal, hidrosefalus tekanan normal, demensia alkoholik, demensia
infeksiosa (misalnya human immunodeficiency virus (HIV) atau sifilis) dan
penyakit Parkinson. Banyak jenis demensia yang melalui evaluasi dan
penatalaksanaan klinis berhubungan dengan penyebab yang reversibel seperti
kelaianan metabolik (misalnya hipotiroidisme), defisiensi nutrisi (misalnya
defisiensi vitamin B12 atau defisiensi asam folat), atau sindrom demensia akibat
depresi. Pada tabel berikut ini dapat dilihat kemungkinan penyebab demensia 3:

Gambar 2.1 Perbandingan Persentase Etiologi dari Demensia4

2.4

Klasifikasi Demensia Vaskuler

Demensia vaskular (Dva) terdiri dari tiga subtipe yaitu5 :
1. DVa paska stroke yang mencakup demensia infark strategis, demensia multiinfark, dan stroke perdarahan. Biasanya mempunyai korelasi waktu yang jelas
antara stroke dengan terjadinya demensia.
2. DVa subkortikal, yang meliputi infark lakuner dan penyakit Binswanger dengan
kejadian TIA atau stroke yang sering tidak terdeteksi namun memiliki faktor
resiko vaskuler.
3. Demensia tipe campuran, yaitu demensia dengan patologi vaskuler dalam
kombinasi dengan demensia Alzheimer (AD).
Sedangkan pembagian DVa secara klinis adalah sebagai berikut 5:
1. DVa pasca stroke
Demensia infark strategis yaitu lesi di girus angularis, thalamus, basal
forebrain, teritori arteri serebri posterior, dan arteri serebri anterior. Multiple
Infark Dementia (MID) Perdarahan intraserebral
2. DVa subkortikal Lesi iskemik
substansia alba Infark lakuner subkortikal Infark non-lakuner subkortikal
2.5

Patofisiologi Demensia Vaskular

Semua bentuk demensia adalah dampak dari kematian sel saraf

atau hilangnya komunikasi antara sel-sel ini. Otak manusia sangat kompleks
dan banyak

faktor

yang dapat mengganggu

fungsinya.

Telah dilakukan

beberapa penelitian yang sampai sekarang belum mendapatkan gambaran yang

jelas bagaimana demensia terjadi6.

Gambar 2.2. Gambaran Patologi Sel Saraf6

Patologi dari penyakit vaskuler dan perubahan-perubahan kognisi telah
diteliti. Berbagai perubahan makroskopik dan mikroskopik diobservasi. Beberapa
penelitian telah berhasil menunjukkan lokasi dari kecenderungan lesi patologis,
yaitu bilateral dan melibatkan pembuluh-pembuluh darah besar (arteri serebri
anterior dan arteri serebri posterior). Penelitian-penelitian lain menunjukan
keberadaan lakuna-lakuna di otak misalnya di bagian anterolateral dan medial
thalamus, yang dihubungkan dengan defisit neuropsikologi yang berat. Pada
demensia vaskular, penyakit vaskular menghasilkan efek fokal atau difus pada
otak dan menyebabkan penurunan kognitif.

Gambar 2.3 Mekanisme dari kerusakan white matter oleh faktor resiko
cardiovascular dan A7.
Stress oksidatif dan inflamasi yang diinduksi dari factor-faktor tersebut
bertanggungjawab terhadap kerusakan dari fungsi unit neurovascular. Yang
menyebabkan hipoksia-iskemia, demyelinisasi axonal, dan penurunan potensi
perbaikan dari white matter dengan perubahan oligodendrycte progenitor cell.
Kerusakan dari white matter berkontribusi terhadap VCI dan AD7.

Gambar 2.4. Pada vascular demensia, resiko cerebrovaskular menginduksi

disfungsi neurovascular yang menyebabkan disfungsi dan kerusakan
dari otak7.
Penyakit serebrovaskular fokal terjadi sekunder dari oklusi vaskular
emboli atau trombotik. Area otak yang berhubungan dengan penurunan kognitif
adalah substansia

alba

dari

hemisfera

serebral

dan

nuklei

abu-abu

dalam, terutama striatum dan thalamus 6.

Gambar 2.5. Makroskopis korteks serebral pada potongan koronal dari suatu
kasus

demensia vascular.

Infark

lakunar

bilateral

multipel

mengenai thalamus, kapsula interna dan globus palidus5.

Mekanisme

patofisiologi

dimana

patologi

vaskuler

menyebabkan

kerusakan kognisi masih belum jelas. Hal ini dapat dijelaskan bahwa dalam
kenyataannya beberapa patologi vaskuler yang berbeda dapat menyebabkan
kerusakan kognisi, termasuk trombosis otak, emboli jantung, dan perdarahan6.

Gambar 2.3. Gambaran Letak Lesi pada Demensia Vaskular8

1. Infark Multiple6

Dementia multi infark merupakan akibat dari infark multiple dan bilateral.
Terdapat riwayat satu atau beberapa kali serangan stroke dengan gejala fokal
seperti hemiparesis, hemiplegi, afasia, hemianopsia. Pseudobulbar palsy sering
disertai disarthia, gangguan berjalan (sleep step gait). Forced laughing/crying,
refleks babinski dan inkontinensia. CT scan otak menunjukan hipodens bilateral
disertai atrifi kortikal kadang disertai dilatasi ventrikel.
2. Infark Lakuner6

Lakunar adalah infark kecil, diameter 2-15 mm yang disebabkan kelainan

pada small penetrating arteries di daerah diencephalon, batang otak dan
subkortikal akibat dari hipertensi. Pada 1/3 kasus, infark lakunar bersifat
asimptomatik. Apabila menimbulkan gejala, dapat terjadi gangguan sensoris, TIA,
hemiparesis atau ataxia. Bila jumlah lakunar bertambah maka akan timbul
sindrom demensia, sering disertai pseudobulbar palsy. Pada derajat yang berat
terjadi lacunar state. CT scan kepala menunjukan hipodensitas multiple dengan
ukuran kecil, dapat juga tidak tampak pada CT scan karena ukurannya yang kecil
atau terletak di batang otak. MRI kepala akurat untuk menunjukan adanya lakunar
terutama di batang otak, terutama pons.
3. Infark Tunggal6

Strategic single infarc dementia merupakan akibat lesi iskemik pada

daerah kortikal atau subkortikal yang mempunyai fungsi penting. Infark girus
angularis menimbulkan gejala sensorik, aleksia, agrafia, gangguan memori,
disorientasi spasial dan gangguan konstruksi. Infark id daerah distribusi arteri
serebri posterior menimbulkan gejala anmnesia disertai agitatasi, halusinansi
visual, gangguan visual dan kebingungan. Infark daerah distribusi arteri arteri
serebri anterior menimbulkan abulia, afasia motorik dan apraksia. Infark lobus
parietalis menimbulkan gangguan kognitif dan tingkah laku yang disebabkan
gangguan persepsi spasual. Infark pada daerah distribusi arteri paramedian
thalamus mengkasilkan thalamic dementia.
4. Sindroma Binswanger6
Gambaran klinis sindrom Binswanger menunjukan demensia progresif
dengan riwayat stroke, hipertensi dan kadang diabetes melitus. Sering disertai
gejala pseudobulbar palsy, kelainan piramidal, gangguan berjalan (gait) dan
inkontinensia. Terdapat atropi white matter, pembesaran ventrikel dengan korteks
serebral yang normal. Faktor resikonya adalah small artery disease (hipertensi,
angiopati amiloid), kegagalan autoregulasi aliran darah di otak usia lanjut,
hipoperfusi periventrikel karena kegagalan jantung, aritmia dan hipotensi.
5. Angiopati amiloid cerebral6
Terdapat penimbunan amiloid pada tunika media dan adventitia arteriola
serebral. Insidennya meningkat denga bertambahnya usia. Kadang terjadi
dementia dengan onset mendadak.
6. Hipoperfusi6
Dementia dapat terjadi akibat iskemia otak global karena henti jantung,
hipotensi berat, hipoperfusi dengan atau tanpa gejala oklusi karotis, kegagalan
autoregulasi arteri serebral, kegagalan fungsi pernafasan. Kondisi tersebut
menyebabkan lesi vaskular di otak yang multiple terutama di daerah white matter.

2.6.

Kriteria Diagnosis
Terdapat beberapa kriteria diagnostik yang melibatkan tes kognitif dan

neurofisiologi pasien yang digunakan untuk diagnosis demensia vaskular.

Diantaranya adalah:
a. Kriteria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,

fourth

edition, text revision (DSM-IV-TR). Kriteria ini mempunyai sensitivitias yang

9

baik tetapi spesifitas yang rendah. Rumusan dari kriteria diagnostik DSM-IVTR adalah seperti berikut5:

b. Skor iskemik Hachinski

Riwayat dan gejala
Awitan mendadak
Deteriorasi bertahap
Perjalanan klinis fluktuatif
Kebingungan malam hari
Kepribadian relatif terganggu
Depresi
Keluhan somatik
Emosi labil
Riwayat hipertensi
Riwayat penyakit serebrovaskular
Arteriosklerosis penyerta 13
Keluhan neurologi fokal
Gejala neurologis fokal

Skor
2
1
2
1
1
1
1
1
1
2
1
2
2

Skor ini berguna untuk membedakan demensia alzheimer dengan

demensia vaskular. Bila skor 7 : demensia vaskular. Skor <4 : penyakit
alzheimer.
c. Kriteria

the National

Association International

Institute of Neurological
pour

Neurosciences (NINDS-AIREN)9.

10

la Recherch at

Disorders and StrokeL'Enseignement

en

1. Kriteria untuk diagnosis probable vascular dementia:

A. Demensia
Didefinisikan dengan penurunan kognitif dan

dimanifestasikan

dengan kemunduran memori dan dua atau lebih domain kognitif (orientasi,
atensi, bahasa,

fungsi

praksis), ditemukan

visuospasial,

fungsi

eksekutif,

kontrol motor,

dengan pemeriksaan klinis dan tes neuropsikologi,

11

defisit harus cukup berat sehingga mengganggu aktivitas harian dan tidak
disebablan oleh efek stroke saja.
Kriteria eksklusi yaitu kasus dengan penurunan kesadaran,
psikosis, aphasia

berat

atau

kemunduran

sensorimotor

delirium,

major.

Juga

gangguan sistemik atau penyakit lain yang menyebabkan defisit memori dan
kognisi.
B. Penyakit serebrovaskular
Adanya
tanda
fokal

pada

pemeriksaan

neurologi

seperti

hemiparesis, kelemahan fasial bawah, tanda Babinski, defisit sensori,

hemianopia, dan disartria yang konsisten dengan stroke (dengan atau tanpa
riwayat stroke) dan bukti penyakit serebrovaskular yang relevan dengan
pencitraan otak (CT Scan atau MRI) seperti infark pembuluh darah multipel
atau infark strategi single (girus angular,

thalamus, basal

forebrain),

lakuna ganglia basal multipel dan substansia alba atau lesi substansia alba
periventrikular yang ekstensif, atau kombinasi dari yang di atas.
C. Hubungan antara dua kelainan di atas
- Awitan demensia 3 bulan pasca stroke
- Deteriorasi fungsi kognitif mendadak atau progresi defisit kognitif
yang fluktuasi atau stepwise
2. Gambaran klinis konsisten dengan diagnosis probable vascular dementia
A. Adanya gangguan langkah dini (langkah kecil marche a petits pas, atau
langkah magnetik, apraksi-ataxic atau Parkinson)
B. Riwayat unsteadiness dan jatuh tanpa sebab
C. Urgensi dan frekuensi miksi dini serta keluhan berkemih yang lain bukan
disebabkan oleh kelainan urologi
D. Pseudobulbar palsy
E. Perubahan
personaliti
dan

suasana

hati,

abulia,

depresi,

inkontinensi emosi, atau defisit subkortikal lain seperti retardasi

psikomotor dan fungsi eksekutif abnormal.
3. Gambaran klinis yang tidak mendukung demensia vaskular
A. Awitan dini defisit memori dan perburukan memori dan fungsi
kognitif lain seperti bahasa (aphasia sensori transkortikal), ketrampilan
motor (apraksia) dan persepri (agnosia) yang progresif tanpa disertai lesi
fokal otak yang sesuai pada pencitraan
B. Tidak ada konsekuensi neurologi fokal selain dari gangguan kognitif
12

C. Tidak ada kerusakan serebrovaskular pada CT Scan atau MRI otak

4. Diagnosis klinikal untuk possible vescular dementia
A. Adanya demensia dengan tanda neurologi fokal pada pasien tanpa
pencitraan otak/tiada hubungan antara demensia dengan stroke.
B. Pasien dengan defisit kognitif yang variasi dan bukti penyakit
serebrovaskular yang relevan
5. Kriteria untuk diagnosis definite vascular dementia
A. Kriteria klinis untuk probable vascular dementia
B. Bukti histopatologi penyakit serebrovaskular dari biopsi atau autopsi
C. Tidak ada neurofibrillary tangles dan plak neuritik
D. Tidak ada kelainan patologi atau klinikal yang dapat menyebabkan
demensia
2.7

Gejala Klinis
Tanda dan gejala kognitif pada demensia vaskular yaitu subkortikal,

bervariasi dan biasanya menggambarkan

menjalankan

aktivitas

harian

peningkatan

kesukaran

dalam

seperti makan, berpakaian, berbelanja dan

sebagainya. Hampir semua kasus demensia vaskular menunjukkan tanda dan

simptom motorik 6.
Tanda dan gejala fisik 6:
Kehilangan memori, pelupa
Lambat berfikir (bradifrenia)
Pusing
Kelemahan fokal atau diskoordinasi satu atau lebih ekstremitas
Inersia
Langkah abnormal
Konsentrasi berkurang
Perubahan visuospasial
Penurunan tilikan
Defisit pada fungsi eksekutif seperti kebolehan untuk inisiasi, merencana
dan
mengorganisasi
Sering atau Inkontinensia urin dan alvi. Inkontinensia urin terjadi akibat
kandung
kencing yang hiperrefleksi.
Tanda dan gejala perilaku:
Perbicaraan tidak jelas
Gangguan bahasa
Depresi
Berhalusinasi
Tidak familiar dengan persekitaran
13

 Berjalan tanpa arah yang jelas

Menangis dan ketawa yang tidak sesuai. Disfungsi serebral bilateral
menyebabkan inkontinensi emosional (juga dikenal sebagai afek
pseudobulbar)
Sukar menurut perintah
Bermasalah dalam menguruskan uang
Riwayat
kerusakan

pasien

bertahap

yang mendukung

demensia

vaskular

adalah

seperti tangga (stepwise), kekeliruan nokturnal, depresi,

mengeluh somatik, dan inkontinensi emosional, stroke, dan tanda dan gejala
fokal.

Contoh kerusakan bertahap adalah kehilangan memori dan kesukaran

membuat keputusan diikuti oleh periode yang stabil dan kemudian akan menurun
lagi.
Awitan dapat perlahan atau mendadak. Didapatkan bahwa TIA yang lama
dapat menyebabkan penurunan memori yang perlahan sedangkan stroke
menyebabkan gejala yang serta-merta6.
2.8.

Faktor Resiko
Faktor resiko demensia vaskuler yaitu6:
1. Faktor demografi, termasuk diantaranya adalah usia lanjut, ras dan etnis( Asia,
Africo- American), jenis kelamin ( pria), pendidikan yang rendah, daerah rural.
2. Faktor aterogenik, termasuk diantaranya adalah hipertensi, merokok cigaret,
penyakit jantung, diabetes, hiperlipidemia, bising karotis, menopause tanpa
terapi penggantian estrogen, dan gambaran EKG yang abnomal.
3. Faktor non-aterogenik, termasuk diantaranya adalah genetik, perubahan pada
hemostatis, konsumsi alkohol yang tinggi, penggunaan aspirin, stres
psikologik, paparan zat yang berhubungan dengan pekerjaan ( pestisida,
herbisida, plastik), sosial ekonomi.
4. Faktor yang berhubungan dengan stroke yang termasuk diantaranya adalah
volume kehilangan jaringan otak, serta jumlah dan lokasi infark.
Diagnosis Banding
1. Penyakit alzheimer
Biasanya demensia vaskular
2.9.

Alzheimer dengan pemburukan

serebrovaskular

selama

telah
yang

dibedakan
mungkin

dari

demensia

menyertai

tipe

penyakit

satu periode waktu. Walaupun pemburukan yang

jelas dan bertahap mungkin tidak ditemukan pada semua kasus,

gejala

neurologis fokal adalah lebih sering pada demensia vaskular dibandingkan

14

pada demensia tipe Alzheimer, demikian juga faktor risiko standar untuk
penyakit serebrovaskular5.

2. Penurunan kognitif akibat usia

Apabila usia meningkat, terjadi kemunduran memori yang ringan.
Volume otak akan berkurang dan beberapa sel saraf atau neurons akan
hilang5.
3. Depresi
Biasanya orang yang depresi akan pasif dan tidak berespon. Kadangkadang keliru dan pelupa5.
4. Delirium
Adanya kekeliruan dan perubahan status mental yang cepat.
ini disorientasi, pusing,

inkoheren. Delirium disebabkan

Individu
keracunan

atau infeksi yang dapat diobati. Biasanya sembuh sempurna setelah

penyebab yang mendasari diatasi5.
5. Kehilangan memori
Antara penyebab kehilangan memori yang lain adalah5:
Malnutrisi
Dehidrasi
Fatigue
Depresi
Efek samping obat
Gangguan metabolik
Trauma kepala
Tumor otak jinak
Infeksi bakteri atau virus
Parkinson
2.10. Prevensi

15

Sindrom demensia vaskular biasanya disebabkan oleh stroke. Jadi,

prevensi (terapi primer) atau terapi sekunder stroke adalah kunci untuk mencegah
penurunan kognitif ini. Memodifikasi faktor resiko kemunduran kognitif dapat
membantu mencegah stroke dan demensia
paling

penting

adalah

hipertensi.

vaskular.

Penelitian

Faktor

resiko

yang

kohort epidemiologi dan

percobaan intervensi dengan pengobatan antihipertensi menunjukkan kegunaan

obat antihipertensi dalam mencegah demensia vaskular. Pasien dengan merokok
harus berhenti merokok karena dapat menyebabkan perbaikan perfusi serebral dan
fungsi kognitif. Faktor diet seperti hiperkolesterolemia juga dapat berperan.
Sedangkan dalam penelitian yang lain pula mendapati bahwa
individu
seperti

yang
interaksi

yang melakukan

aktivitas

yang menstimulasi

intelektual

sosial, catur, crossword puzzle dan bermain alat musik dapat

menurunkan resiko demensia secara signifikan.

Manajemen Terapi3,6
Tujuan penatalaksanaan demensia vaskular adalah:
Mencegah terjadinya serangan stroke baru
Menjaga dan memaksimalkan fungsi saat ini
Mengurangi gangguan tingkah laku
Meringankan beban pengasuh
Menunda progresifitas ke tingkat selanjutnya

2.11.

Penatalaksanaan terdiri dari non-medikamentosa dan medikamentosa:

1. Non-Medikamentosa
a. Memperbaiki memori
The Heart and Stroke Foundation of Canada mengusulkan beberapa cara
untuk mengatasi defisit memori dengan lebih baik:

Membawa nota untuk mencatat nama, tanggal, dan tugas yang perlu

dilakukan.
Melatih otak dengan mengingat kembali acara sepanjang hari sebelum

tidur. Ini dapat membina kapasiti memori

Menjauhi distraksi seperti televisi atau radio ketika coba memahami pesan

atau instruksi panjang.

Tidak tergesa-gesa mengerjakan sesuatu hal baru. Coba merencana

sebelum melakukannya.
Banyak bersabar. Marah hanya akan menyebabkan pasien lebih sukar
untuk mengingat sesuatu. Belajar teknik relaksasi juga berkesan.

16

B. Diet
Penelitian di Rotterdam mendapati terdapat peningkatan resiko demensia
vaskular berhubungan dengan konsumsi lemak total. Asam folat, vitamin B6 dan
vitamin B12 yang rendah juga berhubungan dengan peningkatan homosisteine
yang merupakan faktor resiko stroke.
2. Medikamentosa
a. Mencegah demensia vaskular memburuk
Progresifitas demensia vaskular
resiko
Agen

dapat

diperlambat

jika

faktor

vaskular seperti hipertensi, hiperkolesterolemia dan diabetes diobati.

anti

platlet

berguna

untuk mencegah

stroke

berulang.

Pada

demensia vaskular, aspirin mempunyai efek positif pada defisit kognitif. Agen
antiplatelet yang lain adalah tioclodipine dan clopidogrel.
Aspirin
Mencegah platelet-aggregating thromboxane A2 dengan memblokir aksi
prostaglandin sintetase seterusnya mencegah sintesis prostaglandin
Tioclodipine
Digunakan untuk pasien yang tidak toleransi terhadap terapi aspirin atau gagal
dengan terapi aspirin.
Clopidogrel bisulfate
Obat antiplatlet yang menginhibisi

ikatan ADP ke reseptor platlet secara

direk. Agen hemorheologik meningkatkan kualiti darah dengan menurunkan

viskositi, meningkatkan fleksibiliti eritrosit, menginhibisi agregasi platlet
dan formasi trombus serta supresi adhesi leukosit.
Pentoxifylline dan ergoid mesylate (Hydergine)
Dapat meningkatkan aliran darah otak. Dalam satu

penelitian

yang

melibatkan 29 pusat di Eropa, didapatkan perbaikan intelektual dan fungsi

kognitif dalam waktu 9 bulan. Di European Pentoxifylline Multi-Infarct
Dementia

Study, pengobatan dengan pentoxifylline didapati berguna untuk

pasien demensia multi-infark.

b. Memperbaiki fungsi kognitif dan simptom perilaku
Obat untuk penyakit Alzheimer yang memperbaiki fungsi kognitif dan
gejala perilaku dapat juga digunakan untuk pasien demensia vaskular. Obat-obat
demensia adalah seperti berikut:

17

2.12.

Prognosis
Prognosis demensia vaskular lebih bervariasi dari penyakit Alzheimer.

Berdasarkan beberapa penelitian, demensia vaskular dapat memperpendek jangka

waktu hidup sebanyak 50% pada lelaki, individu dengan tingkat edukasi
yang rendah dan pada individu dengan hasil uji neurologi yang memburuk.
Penyebab

kematian

adalah

komplikasi

dari

demensia,

kardiovaskular dan berbagai lagi faktor lainnya seperti keganasan.

18

penyakit

BAB III
LAPORAN KASUS
3.1. Identitas Penderita
Nama
:
Usia
:
Jenis kelamin :
Alamat:
:
Pekerjaan
:
Pendidikan
:
Status nikah :
Suku bangsa :
Agama
:
Nomor reg
:
MRS
:

Ny. SS
64 tahun
Perempuan
Perum Dirgantara Permai A3/14 Malang
IRT
SMA
Menikah
Jawa
Islam
10023856
4 Juni 2013

3.2. Anamnesis
Keluhan utama: pelupa
19

Pasien diketahui menjadi pelupa secara mendadak sekitar 1 minggu yang

lalu, dengan onset mendadak saat bangun tidur. Pasien menjadi tidak bisa
mengingat segala sesuatu yang ada dirumah, bahkan nama kedua anaknya sendiri.
Tidak ingat kegiatan apa saja yang rutin dilakukan (misalnya masak, menyapu,
mandi, makan, dan sebagainya). Pasien jadi sering marah-marah, dan untuk
berpakaian pasien seringkali harus dibantu oleh anaknya. Saat onset, tidak
diketahui adanya kelemahan pada anggota gerak tubuhnya. Bicara pelo dan wajah
asimetris (-), gangguan penglihatan (-), gangguan pendengaran (-), ngompol (+).
Riwayat Penyakit Dahulu

Pasien mempunyai riwayat hipertensi (160/) sejak 10 tahun yang lalu

dan tidak rutin kontrol. Diabetes mellitus (-). Stroke (-)

Pasien tidak pernah menderita penyakit yang berat yang sampai membuat

dirinya harus dirawat inap.

Life style: minum kopi (-), merokok (-), diet tinggi lemak dan garam (+), kurang
olahraga
3.3. Pemeriksaan Fisik
3.3.1. Saat awal masuk Rumah Sakit ( tgl 4 juni 2012)

TD: 180/ 110 mmHg

Nadi : Reguler 86 kali per menit
Respiratory Rate : 20 kali per menit
Suhu : 36,2 C

Status Interna :

Keadaan umum : baik

Kepala/ Leher : Anemis -/- , ikterus -/-, Cyanosis -, Dyspneu
Thorax : S1S2 tunggal / Reguler , Mur-mur -, Ronkhi -/-,

Wheezing :-/Abdomen: flat, supel, Bising Usus Normal, meteorismus

Extremitas : dalam batas normal

Status Neurologi :

GCS : 456
Meningeal Sign : Kaku kuduk -,
Brudzinski I: -/-, Brudzinski II -/Pemeriksaan Saraf Kranial : parese N. VII dan XII D UMN
Pemeriksaan Sistem Motorik : hemiparese D
Tonus: N N Kekuatan: 4+ 5
N N
4+ 5
Pemeriksaan Sistem Sensorik: dalam batas normal
Pemeriksaan Sistem Refleks :
20

A. Refleks Fisiologis :

BPR +2/+2
TPR +2/+2
KPR +2/+2
APR +2/+2

B. Refleks patologis:

B -/- H -/C -/O -/-

T -/-

Pemeriksaan sistem saraf otonom :

A. BAK : dalam batas normal
B. BAB : dalam batas normal
Tes fungsi cerebellum : dismetria (-), disdiadokoninesis (-), tremor

(-)
Mini mental State Examination : 4 lihat lampiran
CDT (Clock Drawing Test) : 0 lihat lampiran
Skor iskemik Hachinski : 11 lihat lampiran
Geriatric depression scale : 2

3.4. Diagnosis
Diagnosa klinis:
Acute memory loss
Onset 7 hari yang lalu
Onset bangun tidur
HT (+) uncontrolled
Parese n.VII & XII D UMN
Hemiparese D
Diagnosa topis: cortex subcortex S
Diagnosa klinis: susp demensia vaskuler
3.5. Pemeriksaan Penunjang :
Laboratorium ( Saat MRS 4 Juni 2013) :
Hasil lab 4 Juni 2013
Hb
: 12,9
Eritrosit
: 4,49 x 106
Leukosit
: 10.070
Hematokrit : 39,3
Trombosit
: 378.000
MCV
: 86,10
MCH
: 28,60
MCHC
: 33,20
RDW
: 14,10
Hitung jenis: neutrofil
82,4
Limfosit
7,8
Monosit
8,2
21

Eosinofil
Basofil

1,1
0,2

Faal Hemostasis: PPT dan APTT dalam batas normal

INR : 1,05
SGOT
: 28
SGPT
: 12
Albumin
: 3,94
GDA
: 85
Ur/Cr
: 25,70/0,65
Elektrolit serum: Na/K/Cl
: 141/3,93/113
Foto thorax : dalam batas normal.

CT scan
:
Infark kronis di periventrikel lateral kornu anterior kiri, korteks

lobus frontal kiri

Infark subakut di periventrikel lateral kanan dan kiri
Senile brain atrophy

22

Hasil lab 6 Juni 2013

Kolesterol total : 275 mg/dl
TG
: 134 mg/dl
Kolesterol HDL : 36 mg/dl
Kolesterol LDL : 212 mg
Asam urat
: 5,9
Albumin
: 4,06
1.6.

Rencana Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan EEG
MRI kepala

1.7. Terapi

1.8.

O2 2 lpm n.c (k/p)

IVFD NaCl 0,9% 20 tpm
Injeksi Citicholin 3x250 mg
Injeksi Ranitidin 2 x 50 mg
PO : Aspilet 1x160mg
Simvastatin 0-0-20mg
Fluoxetin 1x10mg
Diet RGRL 1800 kkal/hari

Follow Up

Tanggal
4/6/2013

S
Lupa-lupa

O
GCS 456, TD :
23

A
Susp.

P
GD1/GD2, Lipid

180/100, N : 80x, RR:

Demensi

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

a
vaskuler

UMN
Motorik 4+/5
4+/5
MMSE 4
GDS 0

profile, as urat
O2 2 lpm n.c (k/p)
Inf. NaCl 0,9% 30
tpm
Inj. Citicholine 3 x
250 mg
Inj ranitidin 2 x 50
mg
PO: Aspilet 1x 160
mg
Simvastatin 0-0-

5/6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Susp.

(+)
Myeri

190/100, N : 80x, RR:

Demensi

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

kepala (-)
BAB &
BAK dbn

vaskuler

UMN
Motorik 4+/5
4+/5

20mg
Fluoxetin 1x10mg
O2 2 lpm n.c (k/p)
Inf. NaCl 0,9% 30
tpm
Inj. Citicholine 3 x
250 mg
Inj ranitidin 2 x 50
mg
PO: Aspilet 1x 160
mg
Simvastatin 0-0-

7/6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Susp.

(+)
Nyeri kepala

190/110, N : 80x, RR:

Demensi

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

(-)
BAB &
BAK dbn
Gelisah (-)

vaskuler

UMN
Motorik 4+/5
4+/5

20mg
Fluoxetin 1x10mg
O2 2 lpm n.c (k/p)
Inf. NaCl 0,9% 30
tpm
Inj. Citicholine 3 x
250 mg
Inj ranitidin 2 x 50
mg
PO: Aspilet 1x 160
mg
Simvastatin 0-0-

8/6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Susp.

(+)
Nyeri kepala

190/100, N : 80x, RR:

Demensi

24

20mg
Fluoxetin 1x10mg
GD1/GD2, Lipid
profile, as urat
O2 2 lpm n.c (k/p)

(-)
BAB &

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

BAK dbn
Gelisah (-)

UMN
Motorik 4+/5
4+/5

Inf. NaCl 0,9% 30

vaskuler

tpm
Inj. Citicholine 3 x
250 mg
Inj ranitidin 2 x 50
mg
PO: Aspilet 1x 160
mg
Simvastatin 0-0-

10/6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Susp.

(+)
Nyeri kepala

160/90, N : 80x, RR:

Demensi

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

(-)
BAB &
BAK dbn
Gelisah (-)

vaskuler

UMN
Motorik 4+/5
4+/5
CDT = 0

20mg
Fluoxetin 1x10mg
Diltiazem 3x30mg
Captopril 3x25mg
Daftar EEG
O2 2 lpm n.c (k/p)
Inf. NaCl 0,9% 30
tpm
Inj. Citicholine 3 x
250 mg
Inj ranitidin 2 x 50
mg
PO: Aspilet 1x 160
mg
Simvastatin 0-0-

11/6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Susp.

(+)
Nyeri kepala

170/90, N : 80x, RR:

Demensi

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

(-)
BAB &
BAK dbn
Gelisah (-)

UMN
Motorik 4+/5
4+/5

vaskuler

20mg
Fluoxetin 1x10mg
Diltiazem 3x30mg
Captopril 3x25mg
EEG (13/6)
O2 2 lpm n.c (k/p)
Inf. NaCl 0,9% 30
tpm
Inj. Citicholine 3 x
250 mg
Inj ranitidin 2 x 50
mg
PO: Aspilet 1x 160
mg
Simvastatin 0-020mg

25

12./6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Susp.

(+)
Nyeri kepala

160/90, N : 80x, RR:

Demensi

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

(-)
BAB &
BAK dbn
Gelisah (-)

vaskuler

UMN
Motorik 4+/5
4+/5

Fluoxetin 1x10mg
Diltiazem 3x30mg
Captopril 3x25mg
HCT 25mg-0-0
c/ psikiatri
EEG (13/6)
MRI kepala +
kontras (daftar)
O2 2 lpm n.c (k/p)
Inf. NaCl 0,9% 30
tpm
Inj. Citicholine 3 x
250 mg
Inj ranitidin 2 x 50
mg
PO: Aspilet 1x 160
mg
Simvastatin 0-0-

13/6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Susp.

(+)
Nyeri kepala

150/90, N : 80x, RR:

Demensi

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

(-)
BAB &
BAK dbn
Gelisah (-)

vaskuler

UMN
Motorik 4+/5
4+/5

20mg
Donepezil 1x5mg
Diltiazem 3x30mg
Captopril 3x25mg
HCT 25mg-0-0
EEG hari ini
MRI
kepala+kontras (26
Juni 2013)
Venflon (+)
PO:
Aspilet 1x 160 mg
Simvastatin 0-020mg
Donepezil 1x5mg
Diltiazem 3x30mg
Captopril 3x25mg
HCT 25mg-0-0
Citicholine

14/6/2013

Lupa-lupa

GCS 456, TD :

Demensi

(+)
Nyeri kepala

140/90, N : 80x, RR:

18x, Tax: 36,2

Parese n VII & XII D

vaskuler

(-)

26

2x250mg
EEG hari ini
MRI
kepala+kontras (26
Juni 2013)

BAB &

UMN
Motorik 4+/5
4+/5

BAK dbn
Gelisah (-)

Venflon (+)
PO:
Aspilet 1x 160 mg
Simvastatin 0-0-

Px di

20mg
Donepezil 1x5mg
Diltiazem 3x30mg
Captopril 3x25mg
HCT 25mg-0-0
Citicholine

KRSkan
dengan
kontrol
poliklinis

2x250mg

Lampiran 1. Skor Hachinski

Nomer
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Skor total

Gambaran klinis
Onset mendadak
Perburukan bertahap
Perjalanan berfluktuasi
Kebingungan nocturnal
Kepribadian relatif baik
Depresi
Keluhan somatic
Emosi tidak tetap
Riwayat hipertensi
Riwayat stroke
Bukti hubungan aterosklerosis
Keluhan neurologis fokal
Tanda neurologis fokal

Skor
2
0
0
1
1
0
0
1
1
2
1
0
2

: 11 menunjang diagnosis demensia vaskuler

Lampiran 2. Pemeriksaan MMSE

27

Total skor MMSE

: 4 mengindikasikan adanya gangguan fungsi kognitif

berat

Lampiran 3. Clock Drawing Test

28

Lampiran 4. Hasil EEG

EEG saat peremakaman ini abnormal mengindikasikan adanya potensial
epileptogenicity di region temporal anterior kiri
Lampiran 5. Hasil MRI Kepala + Kontras (26 Juni 2013)
Kesimpulan: Infark kronis lacunar multiple di nukelus lentiformis kanan
Sinusitis sphenoidalis
Senile brain atrophy disertai degenerasi Fazekas I

29

BAB IV
PEMBAHASAN

Pada kasus ini diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan
pemeriksaan penunjang. Demensia ditegakkan berdasarkan anamnesis bahwa pasien berusia
64 tahun, menjadi pelupa secara mendadak sekitar 1 minggu yang lalu, dengan onset
mendadak saat bangun tidur. Pasien menjadi tidak bisa mengingat segala sesuatu yang ada
dirumah, bahkan nama kedua anaknya sendiri. Tidak ingat kegiatan apa saja yang rutin
dilakukan (misalnya masak, menyapu, mandi, makan, dan sebagainya). Pasien jadi sering
marah-marah, dan untuk berpakaian pasien seringkali harus dibantu oleh anaknya. Saat onset,
tidak diketahui adanya kelemahan pada anggota gerak tubuhnya, bicara pelo, wajah asimetris,
maupun gangguan penglihatan dan gangguan pendengaran. Pasien saat ini kesulitan
mengingat nama orang baik yang baru dikenal.
Tanda dan gejala kognitif pada demensia vaskular yaitu subkortikal, bervariasi dan
biasanya menggambarkan peningkatan kesukaran dalam menjalankan aktivitas harian
seperti makan, berpakaian,

berbelanja dan sebagainya. Hampir semua kasus demensia

vaskular menunjukkan tanda dan simptom motorik. Tanda dan gejala fisik yang muncul
adalah kehilangan memori/pelupa, kelemahan fokal atau diskoordinasi satu atau lebih
ekstremitas, konsentrasi berkurang, defisit pada fungsi eksekutif seperti kebolehan untuk
inisiasi, merencana dan mengorganisasi atau sering atau inkontinensia urin dan alvi.
Inkontinensia urin terjadi akibat kandung kencing yang hiperrefleksi.Sementara itu, tanda dan
gejala perilaku dapat berupa perbicaraan yang tidak jelas, gangguan bahasa, depresi,
halusinasi, inkontinensi emosional (juga dikenal sebagai afek pseudobulbar), dan sukar
menurut perintah. Riwayat
kerusakan

bertahap

pasien

yang mendukung

demensia

vaskular

adalah

seperti tangga (stepwise), kekeliruan nokturnal, depresi, mengeluh

somatik, dan inkontinensi emosional, stroke, dan tanda dan gejala fokal. Contoh kerusakan
bertahap adalah kehilangan memori dan kesukaran membuat keputusan diikuti oleh periode
yang stabil dan kemudian akan menurun lagi. Awitan dapat perlahan atau mendadak.
Didapatkan bahwa TIA yang lama dapat menyebabkan penurunan memori yang perlahan
sedangkan stroke menyebabkan gejala yang serta-merta6
Hasil pemeriksaan MMSE menunjukkan nilai 4 dan CDT 0 yang menunjukkan
adanya gangguan fungsi kognitif yang berat. Hasil skor iskemik Hachinski > 7 pasien ini
menunjukkan bahwa pasien ini mengalami suatu demensia vaskular. Skor GDS < 5 pada
pasien ini menunjukkan bahwa pasien tersebut saat ini tidak dalam kondisi depresi. Sesuai
30

dengan kriteria NINDS-AIREN, pasien tersebut masuk dalam kriteria probable vascular
dementia. Hal ini didukung dengan hasil pemeriksaan fisik yang mendukung adanya defisit
neurologis fokal berupa kelemahan nervus fascialis dan hipoglossus kiri dan adanya
kelemahan ekstrimitas kiri pasien. Hasil imaging baik CT-Scan kepala maupun MRI Kepala
menunjukkan adanya infark lakunar multiple di daerah diencephalon dan lesi infark di lobus
frontal. Hasil EEG yang menunjukkan adanya fokus epileptogenik di temporal kiri juga dapat
menunjukkan suatu lesi yang dapat menyebabkan gangguan memori (demensia). Menurut
Chui, dkk, 1999, diagnosis demensia vaskuler adalah adanya penurunan fungsi intelektual,
bukti adanya stroke berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, maupun radiologis, dan
hubungan adanya demensia dan penyakit serebrovaskuler pada temporal10.
Pada kasus ini, demensia kemungkinan disebabkan oleh proses degenerasi otak dan
hipertensi yang merupakan salah satu faktor resiko demensia karena menimbulkan kerusakan
pada pembuluh darah. Riwayat stroke tidak diketahui secara jelas, karena pasien maupun
keluarga tidak menyadari adanya kelemahan pada ekstremitas sisi kanan pasien. Dengan
faktor resiko yang dimiliki pasien, dapat disimpulkan pasien pernah mengalami stroke dan
kejadian demensia yang dialami pasien dapat merupakan dampak dari stroke di masa lampau
dan/atau bersamaan dengan stroke onset yang baru. Kesimpulan ini didukung oleh hasil
temuan CT scan dan MRI kepala.
Kasus ini dapat didiagnosa banding dengan demensia Alzheimer karena gejala klinis
gangguan memori yang menonjol, tetapi karena gangguan tersebut bersifat mendadak,
disertai dengan adanya defisit neurologis fokal, didukung dengan skor Hachinski yang lebih
dari 7, maka diagnosis yang lebih sesuai adalah demensia vaskuler. Pada pasien dengan
gejala demensia harus dibedakan lebih dahulu dengan depresi. Hal ini dibuktikan dengan skor
depresi Hamilton yang menunjukkan tidak adanya depresi. Demensia yang terjadi akibat
yang lain seperti tumor otak, infeksi, dehidrasi, malnutrisi, dan kelainan yang lain juga telah
diberdakan baik melalui anamnesa, pemeriksaan fisik, dan penunjang (laboratorium, imaging
dan EEG).
Penatalaksanaan umum pada pasien ini yaitu Aspilet 1x160 mg, captopril 3x25 mg,
citicholin 3x500 mg, dan antioksidan Ginkobiloba 1x1. Penatalaksanaan non farmakologis
pada penderita demensia antara lain program aktivitas harian penderita (kegiatan harian yang
teratur dan sistematis, misalnya aktivitas fisik yang baik, melaksanakan Latih, Ulang,
Perhatikan dan Assosiasi), serta orientasi realitas (penderita diingatkan akan waktu dan
tempat, beri tanda khusus untuk suatu tempat tertentu).
31

BAB V
KESIMPULAN
Laporan kasus ini menampilkan wanita usia 64 tahun dengan penurunan daya ingat
disertai gangguan kognitif yang mengganggu aktivitas sehari-hari dan fungsi sosial setelah
yang didiagnosis sebagai demensia vaskular. Diagnosis ditegakkan melalui riwayat penyakit
yang didapatkan dari anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Gambaran
klinis yang menyokong diagnosis DVa pada pasien ini mengarah ke diagnosis Dva tipe
hipoperfusi dementia .
Terapi untuk demensia vaskular meliputi terapi farmakoterapi dan non-farmakoterapi
Terapi farmakoterapi berupa terapi untuk mencegah serangan stroke dan memperbaiki fungsi
kognitif dan perilaku. Terapi non-farmakoterapi pada penderita demensia bertujuan untuk
mempertahankan fungsi kognisi yang masih ada.

DAFTAR PUSTAKA
1. Direktorat Kesehatan Jiwa Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman
Penggolongan dan Diagnosis Gangguan Jiwa di Indonesia III. Jakarta: Departemen
Kesehatan RI Direktorat Jenderal Pelayanan Medik, 1993. 49-67.
2. Budiarto, Gunawan. 2007. Dementia Vaskular serta kaitannya dengan stroke.
Kumpulan Makalah Pertemuan Ilmiah nasional II Neurobehaviour. Airlangga
University Press, Surabaya.
3. Dewanto, G. dkk (2009). Panduan Praktis Diagnosis dan Tatalaksana Penyakit Saraf.
Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. Hal 170-184.
32

4. MemoryDisoders.Diaksesdarihttp://www.gabehavioral.com/Memory
%20Disorders.htm. 10 Juli 2013.
5. Sadock, Benjamin James; Sadock, Virginia Alcott. Delirium, dementia, amnestic and
cognitive

disorders.

Kaplan

&

Sadock's

Synopsis

of

Psychiatry:

BehavioralSciences/Clinical Psychiatry, 10th Edition. Lippincott Williams & Wilkins.

6. Alagiakrishnan, K., Masaki, K. (2010 Apr 2). eMedicine from WebMD: Vascular
Dementia. Diunduh dari http://emedicine.medscape.com/article/292105-overview.
7. Ladecola, Costantino. 2010. The overlap between neurodegenerative and vascular
factors in the pathogenesis of dementia. Acta neuropathol journal,September; 120(3):
287-296, NewYork.
8. Dementia. Diakses

dari

http://www.geriatricsandaging.ca/fmi/xsl/article.xsl?

lay=Article&Name=Dementia:%20Biological%20and%20Clinical%20AdvancesPart
%20I&-find. 10 Juli 2013.
9. Roman, G.C. dkk. (1993). The Internet Stroke Center. Ninds-Airen Diagnostic
Criteria.43 (2): 250-60. Diunduh dari http://www.strokecenter.org/trials/scales/nindsairen.html.
10. Lovestone, Simon dan Gauthier, Serge. 2001. Management of Dementia. London:
Lundbeck Institude.

33