PERANAN CLOPIDOGREL DALAM

PENATALAKSANAAN PENYAKIT JANTUNG

KORONER

Oleh :
Rickky Kurniawan,S.Ked )

Sunday, September 05, *Ri-Q* 1

2010 Next
 I. PENDAHULUAN
• EPIDEMIOLOGI

• Penyakit jantung koroner (PJK) merupakan

pembunuh nomor satu di banyak negara
maju, bahkan di negara berkembang, seperti
Indonesia
• Prevalensi penyakit ini meningkat sesuai
dengan usia, berkisar dari <1% pada usia
<50 tahun hingga 5% pada usia 50-70 tahun
dan 10% pada usia >70 tahun.
• Faktor risiko PJK antara lain dislipidemia,
diit atherogenik, merokok, hipertensi,
sindrom metabolik, resistensi insulin,
diabetes, inaktivitas, obesitas, stres mental,
dan depresi

Sunday, September 05, *Ri-Q* 2

2010
 PERKEMBANGAN TERAPI

• Di antara kemajuan tersebut adalah

penggunaan stent koroner (1994), obat
antiplatelet seperti tiklopidin, klopidogrel,
dan GP IIb/IIIa inhibitor
• Dengan adanya penemuan ini maka
Intervensi Koroner Perkutan (IKP) menjadi
lebih aman dan komplikasi yang timbul
menjadi lebih sedikit.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 3

2010
 PERANAN ANTIPLATELET AGENT

• Anti platelet adalah obat-obat yang

menurunkan agregasi platelet dan
menghambat pembentukan thrombus di
sirkulasi arteri.
• Reseptor ADP( Adenosin diphosphat)
terutama P2Y12 merupakan peran sentral
dalam aktivasi dan agregasi platelet
sehingga obat yang dapat
menghambat/antagonis reseptor ADP
merupakan harapan baru dari obat-obat
antiplatelet

Sunday, September 05, *Ri-Q* 4

2010
 II. PEMBAHASAN

• DEFINISI
• Clopidogrel/ plavix/ CPG® adalah obat
golongan antiagregasi trombosit atau
antiplatelet yang bekerja secara selektif
menghambat ikatan Adenosine Di-
Phosphate (ADP) pada reseptor ADP di
platelet, yang sekaligus dapat
menghambat aktivasi kompleks
glikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi
oleh ADP.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 5

2010
 FARMAKOKINETIK
• Di dalam hati, Clopidogrel dimetabolisme
menjadi 2-oxo-clopidogrel yang
merupakan metabolit yang aktif. Metabolit
aktif 2-oxo clopidogrel akan mengalami
hidrolisis menjadi
j asam karboksilat yyang
g
merupakan metabolit yang tidak aktif.
• Metabolit aktif atau bentuk 2-oxo-
clopidogrel akan berikatan secara kuat
pada reseptor ADP di trombosit, sehingga
metabolit ini mencegah terjadinya
aggregasi dari trombosit.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 6

2010
 Metabolisme

2-oxo-clopidogrel

berikatan

Sunday, September 05, *Ri-Q* 7

2010
 FARMAKODINAMIK
• Clopidogrel adalah suatu inhibitor dari
agregrasi platelet secara irreversible.
Berperan untuk memodifikasi reseptor
platelet ADP secara irreversible, dan
secara selektif menghambat
g p
pengikatan
g
dari adenosine difosfat (ADP) dengan
reseptor plateletnya dan pada akhirnya
akan mengaktivasi komplek glikoprotein
GP IIb/ IIIa, sehingga dengan begitu
clopidogrel akan dapat menghambat
agregasi platelet.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 8

2010
 FARMAKODINAMIK

Sunday, September 05, *Ri-Q* 9

2010
 FARMAKOGENETIK
• SITOKROM P-450 ( CYP2C19 )
Merupakan enzim metabolit penting yang
terdapat di hepar.
• Fungsinya untuk mengkatalisasi proses
biotransformasi dari berbagai jenis obat.
• Clopidogrel adalah salah satu obat yang
dimetabolisme oleh enzim tersebut.
• FDA (Maret 2010), memberikan peringatan
pada pengguna obat clopidogrel yang
memiliki metabolisme CYP2C19 yang
buruk akan memiliki resiko kegagalan
pengobatan yang lebih tinggi.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 10

2010
 FARMAKOGENETIK

CYP2C19

Sunday, September 05, *Ri-Q* 11

2010
 PERANAN CLOPIDOGREL DALAM
PENATALAKSANAAN IMA

• Dari uji in vitro dijelaskan bahwa pada

pemberian Clopidogrel 75 mg/hari akan
menyebabkan penghambatan agregasi
trombosit yang mulai terlihat sejak hari
pertama terapi.
• Pada hari ketiga sampai hari ketujuh
terapi, penghambatan agregasi trombosit
sudah mencapai 40% hingga 60%.
• Bioavailabilitas Clopidogrel tidak
dipengaruhi oleh makanan, jadi praktis
karena dapat diminum pada saat makan
atau sebelum makan.
Sunday, September 05, *Ri-Q* 12
2010
 • Clopidogrel/ plavix/ CPG® diindikasikan untuk
menurunkan kejadian aterotrombosis
yang menyertai beberapa keadaan seperti
serangan Infark Miokard, Stroke Iskemik atau pada
pasien dengan Penyakit Pembuluh Darah Perifer.
Selain itu CPG® juga diindikasikan untuk pasien
Sindroma Koroner Akut (SKA).

• Khusus pada pasien SKA masih tetap

membutuhkan kombinasi dengan Aspirin, agar efek
antiagregasinya kuat.

• Clopidogrel telah di “approved” juga oleh FDA

(Food and Drug Administration) untuk kasus Infark
Miokard Akut dengan Elevasi segmen ST yang
tidak bisa menjalani proses angioplasti atau
perbaikan arteri koroner
Sunday, September 05, *Ri-Q* 13
2010
 • Dosis Clopidogrel cukup praktis, yaitu diberikan
dosis tunggal 75 mg dengan atau tanpa makanan.

• Khusus pada pasien SKA dengan elevasi segmen

non ST (unstable angina atau Infark miokard non
Q-wave) pemberian dimulai degan 300 mg tunggal
loading dosis dan kemudian dilanjutkan dengan
pemberian dosis 75 mg satu kali sehari (dengan
pemberian ASA 75 mg – 325 mg sehari),
sehari)

!!.Note : sejak diketahui kadar ASA/ Aspirin yang

tinggi menimbulkan resiko perdarahan yang tinggi
maka pemberian ASA tidak boleh melebihi 100 mg
/hari

Sunday, September 05, *Ri-Q* 14

2010
 Evidence Based of Medicine

• CAPRIE Study, Inggris 2007.(Clopidogrel vs

Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events),
yang membandingan antara Clopidogrel dengan
Aspirin Pada Pasien yang mempunyai riwayat
iskemik pada pembuluh darahnya yaitu pada kasus
Infark Miokard, Stroke atau Pasien Dengan
Penyakit Pembuluh Darah Perifer.

• Hasil penelitiannya membuktikan bahwa

pemakaian Clopidogrel jangka panjang lebih efektif
dalam menurunkan kejadian stroke iskemik, infark
miokard dan kematian akibat penyakit vaskuler jika
dibandingkan dengan pemakaian Aspirin pada
pasien dengan riwayat aterosklerosis. Secara
umum efek samping dari Clopidogrel sedikit
banyak sama baiknya antara Clopidogrel dan
Aspirin.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 15

2010
 Evidence Based of Medicine

• CURE Study di Inggris 2007 (Clopidogrel in

Unstable Angina to Prevent Recurrent Events),
yang juga dilakukan secara multicenter di berbagai
negara mencoba meneliti penggunaan Clopidogrel
untuk kasus SKA. Sebagai pembanding dalam
penelitian tersebut adalah p
p plasebo,, akan tetapi
p
setiap kelompoknya pasien tetap diberikan Aspirin.

• Dari hasil penelitian CURE menunjukkan bahwa

Clopidogrel dapat menurunkan angka kematian
pasien dan kejadian ulangan dari kejadian Sindrom
Koroner Akut (SKA) dengan elevasi segmen ST.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 16

2010
 Evidence Based of Medicine
• COMMIT Study di Kanada 2008 (Clopidogrel and
Metoprolol Myocardial Infarction Trial), meneliti
perbandingan Clopidogrel plus Aspirin
dibandingkan dengan Aspirin plus plasebo, pada
pasien infark miokard.

• Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan

Clopidogrel 75 mg pada pasien infark miokard akut
yang menggunakan Aspirin dan standard terapi
lainnya (seperti terapi fibrinolitik) aman dalam
menurunkan kejadian vaskular infark miokard dan
kematian di RS dan dapat digunakan secara rutin

Sunday, September 05, *Ri-Q* 17

2010
 Evidence Based of Medicine
• CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic
Risk and Ischemic Stabilization, Management and
Avoidance), meneliti mengenai penggunaan Clopidogrel
yang ditambah dengan Aspirin dibandingkan dengan
pemberian Aspirin tunggal saja pada pasien yang
berisiko tinggi untuk terkena serangan penyakit
kardiovaskuler.
• Dari hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pasien yang
mempunyai aterotrombosis dan mempunyai resiko tinggi
untuk terkena ternyata tidak berbeda bermakna dalam
menurunkan kejadian vaskular (infark miokard, stroke
atau kematian akibat penyakit jantung) setelah
pemberian kombinasi Clopidogrel plus Aspirin atau
pemberian Aspirin saja. Pemakaian Aspirin tunggal
tetap lebih baik pada pasien dengan penyakit
kardiovaskuler yang stabil dan pasien yang mempunyai
faktor resiko.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 18

2010
 Evidence Based of Medicine
• Clopidogrel lebih banyak digunakan, karena pada
beberapa kasus ticlopidine dapat menyebabkan
tromsitopeni purpura dan neutropenia. Inhibisi
maksimal oleh ADP-yang di induksi oleh agregasi
platelet timbul 3-5 hari setelah pemberian dosis
standard ((75mg gpper hari)) dalam kurun waktu 4-6
jam setelah pemberian dosis yang lebih besar
(300-600mg) pada pasien dengan akut koroner
syndrome.
• Pemberian aspirin dan clopidogrel selama hampir 9
bulan dirasa lebih efektif dibandingkan dengan
pemberian aspirin saja dalam meurunkan insidensi
kematian yang disebabkan oleh penyakit
kardiovaskular, infark miokard atau stroke.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 19

2010
 Evidence Based of Medicine
• Akan tetapi, pasien yang menerima kedua obat
tersebut mempunyai peningkatan risiko untuk
perdarahan. Fakta bahwa mereka yang menerima
aspirin dan clopidogrel selama 5 hari sebelum
coronary-artery bypass grafting akan lebih
cenderung g untuk mengalami
g p
perdarahan hebat
sehingga membutuhkan transfusi, operasi ulang,
atau kedua-duanya dibandingkan dengan mereka
yang menerima aspirin saja.
• Jika clopidogrel di berikan sebelum coronary
angiografi dan bypass grafting, dan menjadi pilihan
strategi terapi, maka pemberian obat harus
dihentikan 5-7 hari sebelum operasi

Sunday, September 05, *Ri-Q* 20

2010
 • Pada pasien yang mengalami Intervensi Koroner
Perkutan (IKP), pemberian aspirin dan clopidogrel
akan menurunkan risiko vessel thrombosis
dibandingkan dengan pemberian aspirin saja.
• Baru-baru ini, clopidogrel dilanjutkan setelah
intervensi perkutan hanya sampai integritas endotel
dari segmen asteri yang terluka telah membaik
(4minggu setelah angioplasty). Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa pemberian aspirin dan
clopidogrel 9-12 bulan setelah operasi akan
menurunkan insidensi dari efek samping
kardiovaskular seperti kematian karena miokard
infark atau stroke, tanpa meningkatkan risiko untuk
perdarahan,

Sunday, September 05, *Ri-Q* 21

2010
 • Dibandingkan dengan pemberian aspirin
saja. Kombinasi aspirin dan clopidogrel
hanya akan efektif bila 300mg clopidogrel
diberikan paling tidak 6 jam sebelum
operasi.
• Semua
S pasien
i yang akank menjalani
j l i
intervensi koroner perkutan harus
diberikan clopidogel loading dose (300-
600mg) paling tidak 4-6jam sebelum
prosedur operasi, kemudian diberikan
dosis maintenance (75 mg perhari) selama
9-12 bulan.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 22

2010
 Kegagalan pengobatan
• kegagalan terapi pada pasien yang mendapat
aspirin dan clopidogrel telah di kaitkan dengan
beberapa penyebab termasuk dosis obat yang
tidak adekuat, dan adanya penyakit lain yang
mendasari. Pasien yang tidak berespon terhadap
terapi
p sebanyak
y 5-45%. Dan jjuga g dapat
p dilihat
bahwa faktor keturunan mempunyai peran penting
dalam menentukan fungsi platelet endogen dan
bahwa respon aktivasi platelet berbeda antar
pasien.
• Varian genetik yang bertanggung jawab atas
respon pengobatan dan efektifitas obat adalah
enzim yang berfungsi untuk metabolisme obat yaitu
sitokrom P-450 di hepar.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 23

2010
 • Konsisten dengan penelitan akan pentingnya
enzim hepar dimana pemberian omeprazole, yang
dimetabolisme oleh CYP2C19, dapat menurunkan
efek inhibisi platelet dari clopidogrel.
• Penelitian yang dilakukan oleh Simon et al,(2007)
yang meneliti hubungan mengeani variasi genetik
yang relevan dengan fungsi platelet dan hasil klinis
melaporkan bahwa dari 2200 pasien dengan akut
miokard infark yang diterapi dengan clopidogrel
selama 1 tahun,
• Hasil dari penelitian ini menemukan bahwa pasien
yang memiliki dua alel CYP2C19 yang tidak
berfungsi maka mempunyai risiko yang lebih tinggi
untuk tidak berespon terhadap efek fungsi platelet.
Sunday, September 05, *Ri-Q* 24
2010
 KESIMPULAN
• Penyakit jantung koroner disebabkan akibat
terbentuknya plak atherosklerosis pada arteri
koroner.
• Proses pembentukan atherosklerosis adalah
deposit kolesterol pada dinding arteri sehingga
terjadi respon inflamasi kronik yang
mengakibatkan
kib tk didisfungsi
f i endotel,
d t l melalui
l l ib
bebagai
b i
mekanisme terbentuk plak atherosklerosis.
• Clopidogrel merupakan derivat thienopyridine,
mempunyai potensi antiagregasi trombosit melalui
efek matabolit aktifnya yang secara spesifik dan
ireversibel akan berikatan dengan reseptor ADP-
P2Yac atau P2Y12 melalui penghambatan
aktivasi kompleks glikoprotein IIb/IIIa sehingga
mencegah terjadinya agregasi trombosit.

Sunday, September 05, *Ri-Q* 25

2010
 SARAN
• Dokter perlu mengevaluasi kembali
perlunya memulai atau melanjutkan terapi
dengan obat golongan Proton Pump
Inhibitor ( Omeprazole ) pada pasien yang
diterapi
p dengan
g clopidogrel.
p g

Sunday, September 05, *Ri-Q* 26

2010
 T E R I M A K A S I H
SEMOGA BERMANFAAT

Sunday, September 05, *Ri-Q* 27

2010