06 - 207faktor Genetik Penyakit Paru Obstruktif Kronik PDF
06 - 207faktor Genetik Penyakit Paru Obstruktif Kronik PDF
ABSTRAK
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan penyakit paru dengan penyebab yang multifaktorial akibat interaksi faktor lingkungan,
-terutama rokok, dan faktor pejamu,-berkaitan dengan genetik. Sejak lama varian gen alpha-1 antitrypsin (AAT) dan gen serpin peptidase inhibitor
clade A member 1 (SERPINA1) telah diteliti dan berkorelasi dengan PPOK. Namun, defisiensi AAT hanya ditemukan pada 1-2% kasus PPOK sehingga
varian gen lain masih perlu diteliti keterlibatannya dengan PPOK. Penelitian menunjukan terdapat beberapa kandidat gen yang berhubungan
dengan terjadinya PPOK seperti gen yang berhubungan dengan human leucocyte antigens (HLA)-B7, glutation-S-transferase, Microsomal epoxide
hydrolase, cytocrome P450, vitamin D receptor, tumor necrosis factor (TNF) alpha and cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR).
Kata kunci: penyakit paru obstruktif kronik, faktor genetik, alpha-1 antitrypsin
ABSTRACT
Chronic obstructive pulmonary disease is a multi-factorial disorder caused by environmental determinants most commonly cigarette smoking
and host, ie.genetic risk factors. The interaction between environment and host are very complex. For years, genetic variants in the alpha-1
antitrypsin (AAT) gene serpin peptidase inhibitor, clade A, member 1 (SERPINA1) has been thought to be closely related to COPD. However, AAT
deficiency accounts for only 12% of all COPD cases. Thus, other variants or genes are likely to be associated with COPD traits. Study showed
that many genes also correlated with COPD such as genes related to Human leucocyte antigens (HLA)-B7, Glutation-S-transferase, Microsomal
epoxide hydrolase, cytocrome P450, Vitamin D Receptor, Tumor necrosis factor (TNF) alpha and Cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR).
Megantara Supriyadi, Jamal Zaini, Faisal Yunus. Genetic Factor of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, genetic factor, alpha-1 antitrypsin
PENDAHULUAN
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK)
adalah tanda dan gejala pada pasien dengan
bronkitis kronik dan emfisema, berhubungan
erat dengan kebiasaan merokok dan
menyebabkan kematian serta kesakitan yang
tinggi di seluruh dunia, mungkin akan terus
meningkat dari penyebab ke enam menjadi
penyebab ke tiga kematian di seluruh dunia
pada tahun 2020.1-3 Di Amerika, PPOK adalah
penyebab kematian ke empat, lebih dari 20
juta orang menjadi PPOK dan lebih dari 1,5
juta kunjungan ke IGD tiap tahun, 726 ribu
kasus harus dirawat, 120 ribu meninggal dan
lebih dari 32 milyar Dollar Amerika dihabiskan
tiap tahun.4
Prevalensi PPOK di Indonesia belum diketahui.
Data prevalensi internasional tidak relevan
dengan situasi di Indonesia karena perbedaan
Alamat korespondensi
572
email: jamal.zaini@gamail.com
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 1 Kandidat gen yang berasosiasi dengan PPOK15
Kategori
Kandidat
Antiprotease
1-antitripsin, 1-antikimotripsin
Golongan darah
Enzim
Glutation-S-transferase
Microsomal epoxide hydrolase
Sitokrom P450
Lain-lain
Gambar 1 Ringkasan alur dan kemungkinan peran gen kandidat dalam patogenesis PPOK11
573
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 2 Penelitian asosiasi kasus kontrol pada PPOK data yang bertentangan16
Variabel
Asosiasi mendukung
Asosiasi bertentangan
Kalsheker dkk.(1990)
Sandfort dkk.(1997)
Schellenberg dkk.(1998)
Kauffmann dkk.(1983)
Cohen (1980)
1-antikimotripsin
Poller dkk.(1992)
Yim dkk.(2000)
TNF-
Sakao dkk.(2001)
574
Pengumpulan
keluarga
PPOK
telah
menunjukkan individu yang tidak memiliki
defisiensi 1-antitripsin. Pada salah satu
penelitian PPOK tahap awal, subjek
mempunyai VEP1 dan rasio VEP1/KVP rendah
secara bermakna, di samping jumlah rokok
per tahun, rerata VEP1 pada perokok aktif atau
bekas perokok juga dinilai. Hasil penelitian ini
menunjukkan risiko keluarga yang bermakna
dalam hal obstruksi aliran udara pada perokok
yang merupakan saudara kandung pasien
PPOK berat. Jadi, pada populasi umum,
kontribusi faktor genetik terlihat melebihi
peran defisiensi 1-antitripsin dan hal itu
terlihat pada PPOK yang multigenik.3
Antiprotease
Termasuk dalam kelompok antiprotease
adalah 1-antitripsin, 1-antikimotropsin dan
2-makroglobulin. Ketidakimbangan relatif
antara jumlah protease dan antiprotease
tampaknya memainkan peran utama dalam
patogenesis PPOK, khususnya emfisema.
Defisiensi atau abnormalitas antiprotease
akan meningkatkan destruksi parenkim paru.8
TINJAUAN PUSTAKA
1-antitripsin
1-antitripsin adalah protein serum yang
diproduksi oleh hepar dan pada keadaan
normal terdapat di paru untuk menghambat
kerja enzim elastase neutrofil yang destruktif
terhadap jaringan paru.18 Penurunan kadar 1antitripsin sampai kurang dari 35% nilai normal
(150-350 mg/dL) menyebabkan proteksi
terhadap jaringan parenkim paru berkurang,
terjadi penghancuran dinding alveoli yang
bersebelahan, dan akhirnya menimbulkan
emfisema paru. Aktivasi neutrofil jalan napas
menyebabkan pelepasan elastase neutrofil.
Elastase akan merangsang makrofag
melepaskan chemoattractant leukotrien B4
(LTB4) yang menimbulkan penarikan neutrofil
plasma. Penarikan neutrofil melewati jaringan
interstisial menyebabkan kerusakan jaringan
ikat19 sebagaimana terlihat pada gambar 2.
Varian genetik 1-antitripsin tersering adalah
M, S dan Z. Alel M adalah normal sedang alel
S dan Z berhubungan dengan defisiensi 1antitripsin. Defisiensi 1-antitripsin sedang
paling sering disebabkan oleh genotip MS dan
MZ, pada populasi kulit putih sebesar 10% dan
3%. Individu genotip MM mempunyai kadar
1-antitripsin normal, sedangkan heterozigot
MS dan MZ mengalami pengurangan
kadar 1-antitripsin sebesar 80% dan 60%.
Heterozigot SZ jarang (<1%) dengan kadar
1-antitripsin sekitar 40% normal dan risiko
PPOK meningkat bila merokok.20
Genotip ZZ sudah dipastikan sebagai faktor
risiko genetik PPOK, tetapi sangat banyak
variasi penyebab penyakit pada pasien dengan
genotip ZZ.18 Penelitian Piituilainen21 terhadap
126 orang di Swedia berkesimpulan bahwa
faal paru masih normal pada orang dengan
defisiensi 1-antitripsin berat (genotip ZZ)
berusia 22-24 tahun. Variabilitas tersebut tidak
sepenuhnya disebabkan oleh perbedaan
pajanan rokok karena kecepatan penurunan
faal paru juga sangat bervariasi pada subjek
dengan genotip ZZ yang tidak pernah merokok.
Pasien dengan 1-antitripsin varian Z bentuk
homozigot (ZZ) mempunyai risiko sangat
tinggi terhadap perkembangan emfisema
pada usia muda jika mereka merokok dan yang
tidak merokok terjadi penurunan faal paru
dengan cepat. Insidens defisiensi 1-antitripsin
varian Z sangat rendah maka sulit untuk bisa
menjelaskan predisposisi PPOK pada populasi
umum. Oleh karena itu perlu faktor genetik lain
yang berperan pada patogenesis PPOK.22
575
TINJAUAN PUSTAKA
promotor polimorfisme pada gen MMP telah
diketahui mengubah ekspresi gen. Penelitian
terbaru menemukan bahwa tipe haploid yang
terdiri alel MMP-1G-1607GG dan polimorfisme
MMP-12 Asn357Ser yang berhubungan
dengan laju penurunan fungsi paru.
Data
tersebut
menunjukkan
bahwa
polimorfisme pada gen MMP-1 dan MMP12 merupakan faktor penyebab kerusakan
paru imbas asap rokok atau berada
dalam ketidakimbangan linkage dengan
polimorfisme penyebab.30,31
Enzim Pemetabolisme Xenobiotik
Kedua proses proteolitik pada parenkim paru
dan fibrosis menyebabkan penyempitan
jalan napas pada respons terhadap substansi
toksik dalam asap rokok. Variasi genetik pada
metabolisme dan detoksifikasi substansi toksik,
seperti hidrokarbon, epoksid, dan oksidan
dapat menjadi penentu respons pejamu.
Beberapa enzim yang memetabolisme
xenobiotik dicurigai berperan di dalamnya.11
Microsomal epoxide hydrolase (mEPHX)
Microsomal epoxide hydrolase adalah enzim
pemetabolisme xenobiotik yang mengubah
epoksid reaktif menjadi derivat dihidrodiol
yang lebih larut dalam air sehingga lebih siap
diekskresi dari tubuh. Microsomal epoxide
hydrolase diekspresi oleh berbagai sel yang
berbeda, termasuk sel hepar dan sel epitel
bronkus. Enzim ini memainkan peran penting
dalam metabolisme berbagai senyawa sangat
reaktif dalam asap rokok. Kadar rendah mEPHX
akan menyebabkan paru rentan terhadap
kerusakan oleh epoksid.8 Penelitian Smith di
Inggris menunjukkan bahwa polimorfisme
gen mEPHX kemungkinan merupakan
faktor risiko penting pada penyakit paru.
Polimorfisme gen mEPHX berhubungan
dengan stres oksidatif akibat efek langsung
komponen dalam asap rokok.32,33 Namun,
Yim dkk. melaporkan bahwa polimorfisme
genetik pada gen mEPHX T1 tidak
berhubungan dengan perkembangan PPOK
orang Korea.22
Glutation S-transferase (GST)
Glutation S-transferase adalah kelompok
enzim yang memainkan peran penting dalam
detoksifikasi berbagai hidrokarbon aromatik
yang terdapat dalam asap rokok. Enzim GST
berkonjugasi dengan substrat elektrofilik
(glutation), sebuah proses yang memudahkan
576
Mediator inflamasi
Vitamin D binding protein (VDBP)
VDBP merupakan mediator inflamasi
yang potensial karena kemampuannya
meningkatkan aktivitas kemotaktik C5a dan
C5a des-Arg terhadap neutrofil dan dapat
berfungsi sebagai macrophage activating
factor (MAF). Substitusi pada ekson 11 gen
menghasilkan 3 isoform protein yaitu 1F, 1S
dan 2. Individu yang mempunyai satu atau
dua salinan alel 2 terbukti bebas dari PPOK.
Horne dkk. juga membuktikan bahwa genotip
1F-1F merupakan faktor risiko PPOK. Tidak ada
perbedaan bermakna antara tiga isoform
VDBP dalam kemampuannya meningkatkan
kemotaksis netrofil terhadap C5a.8 Data
tersebut memberi kesan bahwa isoform VDBP
boleh jadi berhubungan dengan PPOK karena
pengaruhnya terhadap kemampuan protein
dalam fungsinya sebagai MAF. Perubahan
VDBP menjadi MAF terjadi karena modifikasi
satu rantai oligosakarida. Kurang dari 10%
isoform 2 merupakan glycosylated dan mampu
membentuk MAF, yang secara konsisten
berhubungan dengan efek protektif alel 2.8
Tumor necrosis factor (TNF-)
PPOK ditandai dengan inflamasi jalan napas.
Sitokin yang berperan dalam inflamasi jalan
napas kemungkinan memainkan peran utama
dalam perkembangan PPOK.5,33,34 Di antara
banyak produk gen yang memengaruhi
inflamasi dan remodeling jalan napas, TNF-
telah diuji sebagai gen kandidat terhadap
perkembangan PPOK karena merupakan
sitokin proinflamasi kuat dan konsentrasinya
meningkat pada cairan bilasan bronkus
(bronchoalveolar lavage [BAL]) dan sputum.
Pada perokok sehat, sitokin TNF- tidak
meningkat secara bermakna, memberi
kesan bahwa meningkatnya kadar sitokin ini
mungkin membedakan inflamasi pada subjek
PPOK dengan inflamasi akibat merokok.37
Tumor necrosis factor- merupakan sitokin
multifungsional. Selain sebagai sitokin
proinflamasi, telah dibuktikan bahwa TNF-
meningkatkan proliferasi otot polos trakea
dan mengubah fungsi otot polos. Kadarnya
yang meningkat pada cairan BAL serta pada
biopsi bronkus dan sputum pasien PPOK
memberi kesan bahwa TNF- boleh jadi ikut
berperan dalam proses remodeling jalan
napas, dengan jalan mengubah fungsi sel
otot polos.38 Belum ada mekanisme yang jelas
tentang keterlibatan TNF- dalam patogenesis
TINJAUAN PUSTAKA
PPOK. Disinyalir ada gen fungsional lain yang
tidak dapat mengimbangi alel TNF- dan
mengakibatkan peningkatan risiko PPOK.38
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
Sandford A, Silverman E. Chronic obstructive pulmonary disease 1: Susceptibility factor for COPD the genotipe-environtment interaction. Thorax. 2002;57:736-41.
Pauwels R, Buist A, Calverley P, Jenkins C, Hurd S. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO global initiative
for chronic obstructive lung disease (GOLD) workshop summary. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1256-76.
577
TINJAUAN PUSTAKA
3.
4.
Pavord I, Pizzichini M, Pizzichini E, Hargreave F. The use of induced sputum to investigate airway inflammation. Thorax. 1997;52:498-501.
5.
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Pendahuluan. In: PPOK pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2001. p. 1.
6.
Wijaya A. Penelitian epidemiologi pengaruh lingkungan pada penyakit paru obstruktif menahun di 37 Puskesmas, mewakili semua kabupaten di Jawa Timur. Presented at: Konggres
Nasional VI Persatuan Dokter Paru Indonesia. Surakarta.1993.
7.
National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease [Internet]. 2005 [cited 2008 Apr 12]. Available from: http://www.goldcopd.com.
8.
Par P. Genetic risk faktor for chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med. 2000;21:530-5.
9.
10. Gerritsen J, Feijen M, Postma D. Genetics. In: Barnes P, Drazen J, Rennard S, Thomson NC, editors. Asthma and COPD. London: Academic Press; 2002. p. 29-40.
11. Ladina J, Peter D, Sandford A. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. Swiss Med Wkly. 2002;132:27-3.
12. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirksen A. survival of patients with severe 1-antitripsin deficiency with special reference to non index cases. Thorax. 1994; 49:695-6.
13. ATS. Standards for diagnosis and care of patient with COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:78-83.
14. Ho LI, Hjarn HJ, Chen CJ, Tsai NM. Polymorphism of the 2-adrenoesepor in COPD in Chinese subjects. Chest. 2001;120:1493-9.
15. Geddes DM. Genetics and gene therapy. In: Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U, Sterk PJ, Corrin B, editors. Respiratory medicine. 3rd ed. London: Saunders; 2003. p. 607-12.
16. Silverman EK. Genetic epidemiology of COPD. Chest. 2002;121:1-6.
17. Redline S, Tishler P, Lewitter F, Tager I, Munoz A, Speizer F. Assessment of genetic and nongenetic influences on pulmonary function. A twin study. Am Rev Respir Dis. 1987;135:217-22.
18. Seersholm N, Kok-Jensen A, Dirksen A. survival of patients with severe 1-antitrypsin deficiency with special reference to non index cases. Thorax 1994; 49:695-6.
19. Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin deficiency: What next? Thorax. 2000;55:614-8.
20. Turino GM, Barker AT, Brantly ML. Clinical features of individual with PI*SZ phenotype 1-antitrypsin deficiency: 1-Antitripsin deficiency registry study group. Am J Respir Crit Care Med.
1996;154:1718-9.
21. Piituilainen E, Sveger T. Respiratory symptoms and lung function in young adults with severe 1-antitripsin defisiency (PiZZ). Thorax. 2002;57:705-8.
22. Yim J, Park G, Lee C, Kim Y, Han S, Shim Y, et al. Genetic suscepbility to chronic obstructive pulmonary disease in Koreans: Combined analysis of polymorphic genotypes for microsomal
epoxide hydrolase and glutathione S-transferase M1 and T1. Thorax. 2000;55:121-5.
23. Zhu YJ. Epidemiological survey of chronic obstructive pulmonary disease and alpha-1-deficiency in China. Respirology. 2001;6:13-5.
24. Fukuchi Y. Opening remark: workshop on the epidemiological survey of chronic obstructive lung disease and alpha-1-antitrypsin deficiency in the Asian-Pacific region. Respirology.
2001;6:1.
25. Shim YS. Epidemiological survey of chronic obstructive pulmonary disease and alpha-1 antitrypsin deficiency in Korea. Respirology. 2001;6:9-11.
26. Tan WT. The epidemiology and clinical management of chronic obstructive pulmonary disease in Singapore. Respirology. 2001;6:17-20.
27. Amin M. The role of alpha-1-antitrypsin in generating chronic obstructive pulmonary disorder. Respirology. 2001;6:39-43.
28. MacNee W. Etiology and pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. In: Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U, Sterk PJ, Corrin B, editors. Respiratory medicine. 3rd ed. London:
Saunders; 2003. p. 1121-40.
29. Poller W, Faber JP, Klobeck G, Olek K. Cloning of the human 2-macroglobulin gene and detection of mutations in two functional domains: The bait region and the thiolester site. Hum
Genet. 1992;88:313-9.
30. Jormsjo S, Ye S, Moritz J, Walter DH, Dimmeler S, Zeiher AM, et al. Allele-specific regulation of matrix metalloproteinase-12 gene activity is associated with coronary artery luminal dimensions in diabetic patients with manifest coronary artery disease. Circ Res. 2000;86:998-1003.
31. Joos L, He J, Shepherdson M, Connett J, Anthonisen N, Par P, et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function. Hum Mol Genet 2002;11:1-10.
32. Smith CAD, Harrison DJ. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema. Lancet. 1997;350:630-3.
33. Yoshikawa M. Microsomal epoxide hydrolase genotypes and chronic obstructive pulmonary disease in Japanese. Int J Mol Med. 2000;5:49-53.
34. Ishii T, Matsuse T, Teramoto S, Matsui H, Miyao M, Hosoi T, et al. Glutathione S-transferase P1 (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax.
1999;54:693-6.
35. Cantlay AM, Lamb D, Gillooly M, Norrman J, Morrison D,Smith CAD, et al. Association between the CYP1A1 gene polymorphism and susceptibility to emphysema and lung cancer. Clin
Mol Pathol. 1995;48:210-4.
36. Yamada N, Yamaya M, Okinaga S, Nakayama K, Sekizawa K, Shibahara S, et al. Microsatellite polymorphism in the heme oxygenase-1 gene promoter is associated with susceptibility to
emphysema. Am J Hum Genet. 2000;66:187-95.
37. Keating VM, Collins PD, Scott DM. Differences in interleukin-S and tumor necrosis faktor- in induced sputum from patient with chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am
J Respir Crit Care Med. 1996;153:530-4.
38. Higham MA, Pride NB, Alighan A, Morrell NW. Tumor necrosis faktor- gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2000;15:281-4.
39. Sakao S, Tatsumi K, Igari H. Association of tumor necrosis factor gen promotor polimorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.
2001;163:420-2.
40. Bombieri C, Benetazzo M, Saccomani A, Belpinati F, Gile LS, Luisetti M, et al. Complete mutational screening of the CFTR gene in 120 patients with pulmonary disease. Hum Genet.
1998;103:718-22.
41. Summerhill E, Leavitt SA, Gidley H, Parry R, Solway J, Ober C. Beta(2)-adrenergic receptor arg16/arg16 genotype is associated with reduced lung function, but not with asthma, in the
Hutterites. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:599-602.
42. Hizawa N, Makita H, Nasuhara Y, Betsuyaku T, Itoh Y, Nagai K, et al. 2-Adrenergic reseptor genetic polymorfisme and short-term bronchodilator respons in patients with COPD. Chest.
2007;132:1485-92.
578