PERAN INFLAMASI KRONIS PADA PATOGENESIS KANKER PARU-PARU

1. Merokok
Merokok ditetapkan sebagai faktor risiko utama kanker paru-paru, dan sebagian besar pasien
yang didiagnosis dengan penyakit ini adalah perokok atau mantan perokok. Ada semakin
banyak bukti bahwa paparan asap tembakau meningkatkan efek inflamasi dan mutogenik di
paru-paru yang memicu respons imun pro-kanker. Memang, ciri patologis awal dari merokok
adalah infiltrasi inflamasi yang tersebar luas di seluruh parenkim paru. Cedera berulang pada
sel epitel paru yang disebabkan oleh menghirup partikulat berbahaya dari asap rokok
mendorong perekrutan sel inflamasi inang ke saluran udara paru-paru dan jaringan alveolar.
Paru-paru perokok ditandai dengan peningkatan jumlah dan peningkatan aktivasi makrofag,
sel dendritik, limfosit teraktivasi, dan granulosit, sehingga menghasilkan lingkungan yang
kondusif untuk proliferasi sel yang diubah secara ganas.
2. Asap Tembakau Lingkungan
Asap tembakau lingkungan (ETS), juga disebut sebagai perokok “pasif” atau “tidak disengaja”,
telah diselidiki secara ekstensif sebagai penyebab potensial kanker paru-paru. Dewan Riset
Nasional di Amerika Serikat memperkirakan bahwa 2 sampai 3% dari semua kanker paru
(sekitar 3000 kasus per tahun) mungkin disebabkan oleh ETS. Banyak penelitian epidemiologi
tentang ETS telah meneliti peningkatan risiko relatif di antara wanita bukan perokok menurut
tingkat perokok yang dilakukan oleh suami. Secara keseluruhan, terdapat peningkatan risiko
setidaknya 20% di antara istri yang tidak merokok dari suami yang tidak merokok jika
dibandingkan dengan istri yang tidak merokok dari suami yang tidak merokok. Paparan ETS
yang berkepanjangan di tempat kerja juga meningkatkan risiko dan menjadi dasar bagi undang-
undang larangan merokok di semakin banyak negara.
3. Penyakit paru obstruktif kronis
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) adalah gangguan yang ditandai dengan respon
inflamasi lokal dan sistemik yang abnormal dan sangat terkait dengan kanker paru. Di dalam
paru-paru, asap rokok memicu reaksi inflamasi yang kuat di saluran udara dan alveoli. perokok
yang rentan, suatu proses yang secara etiologis penting dalam mendorong kerusakan alveol
proteolitik dan renovasi saluran napas, ciri patologis PPOK. Respons inflamasi yang menjadi
ciri PPOK mendorong siklus berulang dari cedera dan perbaikan di seluruh paru-paru. Efek
biologis yang persisten ini juga meningkatkan risiko transformasi epitel bronkial normal
menjadi fenotipe ganas.
Ada data yang menegaskan bahwa penurunan fungsi paru, ciri fisiologis PPOK, dikaitkan
dengan peningkatan penanda inflamasi sistemik. Secara khusus, tingkat volume ekspirasi
paksa dalam satu detik (FEV1) menunjukkan korelasi terbalik dengan tingkat protein C-reaktif,
penanda inflamasi yang sensitif. Sejumlah penelitian epidemiologi telah mengevaluasi
hubungan antara paru-paru. kanker dan kelainan fungsi paru, dengan obstruksi aliran udara
sedang sampai berat sekarang diakui sebagai prediktor independen dari kejadian kanker paru.
Risiko ini meningkat dengan memburuknya kerusakan fungsi paru yang diukur dengan FEV1
dan tampaknya sangat kuat pada wanita.

4. Faktor yang Berhubungan dengan Tidak Merokok

Paparan asap tembakau tidak dapat disangkal merupakan faktor risiko terpenting untuk
perkembangan PPOK dan kanker paru-paru pada pejamu yang rentan. Namun, kira-kira 10%
kanker paru terjadi pada orang yang bukan perokok seumur hidup, menunjukkan bahwa faktor
lain harus relevan secara etiologis dalam karsinogenesis paru. Dalam hal ini, sejumlah
gangguan lain pada sistem pernapasan di mana peradangan bersifat patogen, baik infeksius
maupun infeksi. tidak menular, telah dikaitkan dengan perkembangan kanker paru-paru.
5. Infeksi Paru
Banyak bukti untuk peningkatan risiko kanker paru dalam pengaturan infeksi sebelumnya
karena Mycobacterium tuberculosis telah diturunkan dari studi epidemiologi besar. Sebuah
studi kasus-kontrol berbasis populasi besar yang dilakukan di Cina di antara individu dengan
bukti penyakit tuberkulosis sebelumnya menunjukkan korelasi positif dengan subtipe
adenokarsinoma dan kanker sel skuamosa, yang tidak tergantung pada status merokok
dan kelompok sosial ekonomi. Zheng dkk. melaporkan bahwa diagnosis sebelumnya
tuberkulosis meningkatkan risiko kanker paru sekitar 50%, dengan efek paling jelas di antara
mereka yang baru terinfeksi.
Sebuah hubungan kausal antara kanker paru dan pneumonia Chla- mydia telah menjadi subjek
investigasi menggunakan pengujian serologis sebagai bukti infeksi sebelumnya. Mekanisme
yang tepat untuk menjelaskan hubungan epidemiologi ini masih kurang dipahami. Infeksi
kronis dengan C. pneumonia telah terbukti mengakibatkan gangguan apoptosis sel yang
terinfeksi dengan induksi kunci imunosupresif sitokin IL-10 yang mengakibatkan
berkurangnya respons antitumor CMI. Mekanisme lain yang didalilkan yang dengannya C.
pneumonia dapat meningkatkan risiko keganasan adalah melalui peningkatan regulasi IL-8 dan
promosi angiogenesis dan proliferasi seluler
6. Paparan Debu di Tempat Kerja
Data epidemiologi yang terkumpul menunjukkan bahwa penyakit paru-paru fibrotik juga dapat
menjadi predisposisi tumorigenesis paru. Hubungan ini awalnya disarankan oleh penemuan
penyakit paru-paru interstitial yang berdampingan dan karsinoma paru dalam studi otopsi.
Peningkatan insiden kanker paru yang diamati dalam studi lanjutan dari pekerja yang terpapar
asbes dan silika tampaknya mendukung hipotesis ini.
Hubungan antara asbes dan kanker paru-paru pertama kali dibuat hampir 70 tahun yang lalu,
sebuah hubungan yang diperkuat oleh data epidemiologi dari tahun 1960-an yang
menunjukkan bahwa pekerja tekstil di Inggris yang terpapar debu asbes tingkat tinggi
mengalami peningkatan insiden 10 kali lipat. Risiko yang ditimbulkan oleh paparan asbes
meningkat secara multiplikasi pada perokok karena efek sinergis dari beberapa karsinogen
yang ditemukan dalam asap rokok. Hasil dari studi kolaboratif Eropa mengkonfirmasi
hubungan antara paparan debu silika kristal okupasional dan kanker paru-paru, dengan
peningkatan risiko dua kali lipat yang diamati di antara individu dengan paparan terbesar.
Faktor risiko pekerjaan lain yang terbukti atau dicurigai termasuk nikel, kromium, berilium,
arsenik, dan silika.
7. Siklooksigenase
Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian telah ditarik pada peran patogenik yang dimainkan
oleh prostaglandin dan regulator produksi hulu mereka, cyclooxygenases (COXs), dalam
perkembangan penyakit ganas. COX terdiri dari dua isoform berbeda, COX-1 dan COX- 2;
COX-1 secara konstitutif diekspresikan dan mengatur sejumlah fungsi fisiologis, dan produksi
gen respons awal COX-2 diinduksi sebagai respons terhadap rangsangan inflamasi melalui aksi
berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan. Namun, promotor tumor juga meningkatkan sintesis
COX-2, dan banyak komponen dasar karsinogenesis dan perkembangan kanker diketahui
dimediasi melalui aksinya. Ini termasuk penurunan CMI, resistensi apoptosis, proliferasi sel,
peningkatan angiogenesis, peningkatan invasi, dan metastasis.
Peningkatan kadar COX telah dibuktikan pada tahap permulaan berbagai jenis kanker. Bukti
epidemiologis menunjukkan bahwa pengguna jangka panjang obat antiinflamasi nonsteroid
(agen yang memblokir efek proinflamasi COX) memiliki perkiraan penurunan risiko 50%.
kanker usus besar dan dapat menurunkan risiko kanker paru-paru, esofagus, dan lambung.
Beberapa peneliti telah memastikan bahwa NSCLC dan lesi prekursor terkait (hiperplasia
adenomatosa dan karsinoma in situ) terkait dengan COX- 2 ekspresi berlebih. Kuantifikasi
ekspresi COX-2 dapat menambah informasi prognostik independen yang berguna pada pasien
NSCLC yang direseksi.
8. Mutasi EGFR dan EML4-ALK
Sekarang ada bukti kuat tentang pentingnya mengaktifkan mutasi dalam EGFR44 dan varian
berbeda dari gen fusi EML4-ALK45 dalam patogenesis kanker paru-paru di antara perokok
ringan atau mantan perokok ringan. Namun, potensi hubungan etiologi dari disregulasi imun
pejamu sehubungan dengan kanker paru-paru di antara orang yang bukan perokok eksklusif
sejauh ini belum diselidiki secara khusus. Selain itu, sifat respon imun pada pasien dengan
mutasi genetik dalam konteks kanker paru-paru masih belum dapat ditentukan. Mengingat
heterogenitas faktor risiko yang telah dibahas untuk kanker paru di antara bukan perokok,
kemungkinan karsinogenesis paru pada populasi ini multifaktorial. Selain itu, mengingat
pentingnya disregulasi kekebalan untuk berbagai bentuk kanker pada manusia yang tidak
memiliki hubungan yang jelas dengan merokok seperti halnya NSCLC (baik sebagai faktor
permulaan maupun sebagai penentu hasil untuk berbagai tahap penyakit), kemungkinan besar
respon imun yang menyimpang memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit bahkan
pada mereka yang tidak terpapar tembakau secara signifikan. Penyelidikan klinis tambahan
untuk membantu menetapkan kemungkinan hubungan antara mutasi genetik yang lebih sering
diamati pada mereka yang tidak atau minimal terpapar asap rokok dan disregulasi kekebalan
diperlukan.
Implikasi biologis dan klinis mutasi EGFR pada kanker paru-paru

Abstrak
Latar Belakang. Penderita kanker paru non-sel kecil terkadang menunjukkan respons klinis
yang dramatis terhadap gefitinib atau erlotinib, penghambat tirosin kinase molekul kecil (TKI)
khusus untuk reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). Namun, sampai April 2004,
tidak jelas bagaimana mengidentifikasi pasien yang akan mendapat manfaat dari obat ini.
Kemudian, dua kelompok dari Boston melaporkan bahwa mutasi gen EGFR dalam domain
kinase sangat terkait dengan sensitivitas gefitinib. Mutasi EGFR lebih sering terjadi pada orang
Asia, wanita, bukan perokok, dan adenokarsinoma dibandingkan pada rekan mereka. Populasi
ini persis sama dengan populasi dengan tingkat respons yang lebih tinggi terhadap TKI. Kami
dan yang lainnya kemudian mengkonfirmasi dan memperluas temuan ini.
Metode. Kami meninjau literatur terbaru tentang mutasi EGFR dan EGFR-TKI. Kami
membahas topik termasuk epidemiologi molekuler dan biologi mutasi EGFR dalam kaitannya
dengan EGFR-TKI, kontroversi tentang apakah mutasi EGFR bertanggung jawab atas semua
aktivitas klinis EGFR-TKI, dan mekanisme resistensi yang didapat terhadap gefitinib atau
erlotinib.
Hasil. Penemuan mutasi EGFR memiliki implikasi biologis dan klinis yang hebat pada kanker
paru. Namun, semua kecuali satu uji coba fase III sejauh ini gagal untuk menunjukkan
keunggulan kelangsungan hidup dari kelompok pengobatan yang melibatkan EGFR-TKI.
Kesimpulan. EGFR-TKI pengobatan kanker paru dapat dilakukan secara individual dengan
memilih pasien sesuai dengan status mutasi EGFR dan penanda lainnya.
Kata kunci Terapi target molekuler · Penghambat tirosin kinase · Gefitinib · Terapi individual
· Faktor prediktif

pengantar
Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian terkait kanker di Jepang, seperti di negara-
negara Barat, merenggut hampir 60.000 nyawa setiap tahun. Meskipun berbagai agen
kemoterapi dikembangkan pada 1990-an, terapi doublet platinum mencapai puncak terapeutik
dengan tingkat respons objektif 30% - 40% dan median survival time (MST) 8-10 bulan untuk
pasien dengan penyakit stadium IIIB atau IV.
Untuk menghindari situasi ini, kelas obat baru yang secara khusus menargetkan jalur molekuler
tertentu yang mengarah ke fenotipe kanker sedang dikembangkan secara aktif. Reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR) adalah salah satu target untuk pengobatan kanker paru-paru
non-sel kecil (NSCLC), karena EGFR sering diekspresikan secara berlebihan dan diaktivasi
secara menyimpang di NSCLC. Ketika EGFR berikatan dengan beberapa ligan spesifik,
beberapa jalur pensinyalan diaktifkan termasuk jalur RAS / RAF / ERK / MAPK,
menghasilkan proliferasi sel, dan jalur PI3K / AKT, STAT (transduser sinyal dan penggerak
transkripsi) 3 dan 5 transduksi sinyal jalur, menghasilkan penghindaran apoptosis.2 Antibodi
diarahkan terhadap domain ekstraseluler EGFR (seperti cetuximab, matuzumab, dan
panitumab) dan penghambat tirosin kinase molekul kecil (TKI) yang menargetkan domain
kinase (seperti gefitinib dan erlotinib) dalam penggunaan klinis atau dalam tahap
perkembangan akhir.
Dalam uji coba fase II gefitinib, IDEAL 1 dan 2, subkelompok pasien tertentu tampaknya
memiliki tingkat respons yang lebih tinggi: pasien wanita dan Jepang, dan adenokarsinoma.
4,5 Miller et al. melaporkan bahwa riwayat merokok dan subtipe patologis bronkioloalveolar
memprediksi sensitivitas terhadap gefitinib. Secara keseluruhan, respon radiografi parsial
diamati pada 21 (15%) dari 139 pasien dengan NSCLC lanjut. Perokok tidak pernah memiliki
tingkat respons yang secara signifikan lebih tinggi daripada perokok sebelumnya / saat ini
(36% vs 8%, masing-masing; P <0,001) dan analisis multivariat mengkonfirmasi hubungan ini
(P = 0,006) . Mengikuti laporan temuan ini, berbagai kelompok mengkonfirmasi bahwa
respons terhadap gefitinib atau erlotinib secara konsisten terlihat pada subkelompok pasien
tertentu. Analisis dari 1974 pasien yang diambil dari analisis yang dipublikasikan sebelumnya
(Gbr. 1) menunjukkan bahwa respon TKI secara signifikan tergantung pada etnis, jenis
kelamin, riwayat merokok, dan jenis histologis. Namun, tidak mungkin untuk memprediksi
kepekaan gefitinib dengan tingkat ekspresi berlebih EGFR, ditentukan oleh imunohistokimia
atau imunoblot. Faktor-faktor yang menentukan sensitivitas gefitinib telah lama menjadi teka-
teki.
Pada bulan April 2004, dua kelompok peneliti di Boston melaporkan bahwa mengaktifkan
mutasi gen EGFR hadir dalam subset NSCLC dan tumor dengan mutasi EGFR sangat sensitif
terhadap EGFR-TKI.9,10 Populasi dengan a respon yang lebih tinggi untuk gefitinib yang
dijelaskan di atas sesuai dengan mereka dengan insiden mutasi EGFR yang lebih tinggi.
Menariknya, mutasi EGFR adalah molekul pertama kelainan diidentifikasi sebagai lebih sering
pada pasien yang tidak merokok. Dalam ulasan ini, kami membahas status penelitian EGFR
saat ini dalam kaitannya dengan terapi penghambat kinase untuk kanker paru-paru.
Mutasi EGFR
Gambar 2 menunjukkan distribusi mutasi EGFR yang dilaporkan sejauh ini (n = 569 dari 14
studi). Mutasi hadir dalam domain tirosin kinase EGFR. Ada empat jenis mutasi utama: mutasi
titik pada kodon 719 (G719X), penghapusan pada ekson 19, mutasi penyisipan pada ekson 20,
dan mutasi titik pada kodon 858 pada ekson 21. Dalam ekson 18, mutasi sering terjadi pada
kodon 719 (3,2%) dan pola substitusi asam amino tidak seragam pada kodon ini,
mengakibatkan perubahan dari glisin menjadi sistein, serin, atau alanin. Mutasi yang
mengakibatkan penghapusan khas lima asam amino pada kodon 746-750 (ELREA) pada ekson
19 dan mutasi leusin-ke-arginin pada kodon 858 (L858R) adalah dua jenis mutasi utama, yang
menyebabkan 90% dari semua mutasi. Kedua jenis mutasi EGFR ini menyebabkan
peningkatan dan mempertahankan fosforilasi EGFR itu sendiri dan fosforilasi molekul hilir
yang terlibat dalam jalur antiapoptosis (PI3K / AKT dan STAT). Namun, mutasi EGFR
memiliki efek yang lebih kecil pada proliferasi melalui RAS / RAF / ERK / MAPK pathway.11
Ada beberapa varian tipe mutasi delesi pada ekson 19, misalnya delesi yang lebih besar, mutasi
delesi plus titik, mutasi delesi plus penyisipan, dll. Ada juga mutasi titik yang lebih jarang dan
beberapa pasien mengalami mutasi ganda, tetapi ini biasanya ac- perusahaan L858R.
Menariknya, sangat jarang terjadi mutasi ganda di antara empat jenis mutasi utama.
Mutasi EGFR dan gambaran klinis
Awalnya, mutasi EGFR terutama ditemukan pada wanita, bukan perokok, adenokarsinoma,
dan pasien Jepang. Selanjutnya, banyak kelompok penelitian yang berbeda telah
mengkonfirmasi dan memperluas temuan ini dan hasilnya, berdasarkan 2880 mutasi yang
dilaporkan sejauh ini, adalah jumlah - marized pada Gbr. 3. Kemiripan yang kuat dari grafik
pada Gbr. 1 dan 3 menunjukkan bahwa mutasi EGFR sering terjadi pada subset pasien yang
memiliki tingkat respon tinggi terhadap TKI.
Perubahan genetik yang dijelaskan sebelumnya pada kanker paru-paru hampir selalu lebih
sering terjadi pada perokok dibandingkan bukan perokok. Misalnya, mutasi gen TP53, gen 12
atau KRAS, 13 atau penghapusan lengan pendek kromosom 314 diketahui lebih sering terjadi
pada perokok. Memang, kami pertama kali menunjukkan bahwa frekuensi mutasi EGFR
berbanding terbalik dengan dosis merokok.15 Ketika kami membagi perokok menjadi tiga
kategori menurut paparan asap, Kosaka dkk.15)
adalah tren sedemikian rupa sehingga semakin tinggi paparan, semakin rendah insiden mutasi
EGFR (Gbr. 4). Ini berbeda dengan mutasi KRAS dan TP53.
Namun, tidak dapat ditafsirkan bahwa merokok memiliki efek pencegahan pada mutasi EGFR.
Sebaliknya, adalah beralasan untuk mengasumsikan bahwa mutasi EGFR disebabkan oleh
karsinogen selain yang terkandung dalam asap tembakau, dan bahwa korelasi negatif yang jelas
dengan dosis merokok ini dihasilkan dari pengenceran tumor EGFR-positif dengan
peningkatan insiden tumor dengan EGFR tipe liar yang terjadi saat dosis merokok meningkat.
Ini adalah kasus dalam studi kasus-kontrol kami baru-baru ini terhadap 152 pasien dengan
kanker paru-paru dan mutasi EGFR, 283 pasien dengan kanker paru-paru dan EGFR tipe liar,
dan 2.175 kontrol yang sesuai usia dan jenis kelamin. Sebagai contoh, ketika paparan asap
kumulatif dibagi menjadi tiga kelompok, rasio odds untuk kanker paru-paru dengan EGFR tipe
liar meningkat dari 1,00 menjadi 2,72 (1-40 pak tahun) dan selanjutnya menjadi 10,0 (> 40 pak
tahun; P <0,001 untuk tren). Sebaliknya, rasio ganjil untuk pasien dengan mutasi EGFR adalah
1,00, 0,68, dan 0,79 (P = 0,303 untuk tren) (K. Matsuo et al., Tidak dipublikasikan).

Tampaknya perbedaan yang mencolok dalam kejadian mutasi EGFR dengan etnis mungkin
paling tidak sebagian disebabkan oleh perbedaan dalam kejadian pasien tidak merokok di
antara wanita Jepang dan Amerika. Dalam kohort Jepang kami, 83% pasien wanita dan 10%
pasien pria bukan perokok. Sebaliknya, hanya 15% dari 706 pasien wanita AS dan 6% dari
1.347 pasien pria dengan kanker paru-paru bukan perokok. Namun demikian, merokok
mungkin bukan satu-satunya faktor yang menjelaskan perbedaan etnis ini. Diketahui bahwa
pengulangan CA polimorfik intron 1 EGFR (CA-SSR1) lebih lama pada orang Asia daripada
di Kaukasia17 dan bahwa pengulangan CA yang lebih lama menyebabkan lebih sedikit
transkripsi gen.18 Seseorang dapat menyimpulkan bahwa transkripsi yang lebih rendah dari
EGFR mungkin memerlukan aktivasi mutasi untuk mendapatkan keuntungan pertumbuhan
pada pasien Asia.
Mutasi dan patologi EGFR
Dalam hal fitur morfologi dan patologis, kami menemukan bahwa mutasi EGFR terutama
terjadi pada adenokarsinoma tipe unit pernafasan terminal. Kami telah mengusulkan bahwa ini
membentuk subset karakteristik dari adenokarsinoma yang diduga berasal dari epitel saluran
napas perifer. Mereka memiliki pola pertumbuhan papillolepidic dan sering mengekspresikan
faktor transkripsi tiroid 1 atau apoprotein surfaktan. Menariknya, beberapa hiperplasia
adenomatosa atipikal, lesi prekursor jenis adenokarsinoma ini, kadang-kadang menyimpan
mutasi EGFR, menunjukkan bahwa mutasi EGFR terjadi relatif lebih awal dalam patogenesis.
Pengamatan ini terkait erat dengan laporan bahwa sensitivitas gefitinib tinggi pada pasien
dengan adenokarsinoma dengan gambaran karsinoma sel bronkioloalveolar
Hubungan mutasi EGFR dengan mutasi gen kanker lainnya
Kami dan orang lain telah menemukan bahwa mutasi EGFR tidak pernah terjadi pada tumor
dengan mutasi KRAS, sehingga menunjukkan hubungan yang saling eksklusif. Selain itu,
mutasi BRAF dan ERBB2 hadir dalam sebagian kecil dari adenokarsinoma paru ( 1% dan 4%,
masing-masing) dan mutasi ini juga memiliki hubungan yang saling eksklusif dengan mutasi
EGFR dan KRAS. Patut dicatat bahwa salah satu jalur hilir utama dari EGFR adalah jalur RAS
/ RAF / ERK / MAPK.
Sebaliknya, mutasi EGFR dan mutasi TP53 tampaknya terjadi secara independen.15 Namun
demikian, 23 mutasi TP53 yang berkaitan dengan karsinogen tembakau (transversi G-ke-T,
mutasi yang terjadi pada kodon 157, 248, dan 273) juga memiliki hubungan eksklusif dengan
mutasi EGFR, dengan dua pengecualian. Sekali lagi, ini menunjukkan bahwa mutasi EGFR
terjadi secara independen dari karsinogen tembakau.
Mutasi EGFR dan respon TKI
Ketika mutasi EGFR pertama kali dilaporkan, temuan yang paling menarik dan menarik adalah
bahwa pasien dengan perubahan genetik ini menunjukkan respon yang mencolok terhadap
EGFR-TKI. Gambar 5 merangkum hubungan antara Mutasi EGFR dan respon terhadap EGFR-
TKI pada 671 pasien, dikumpulkan dari literatur. Secara umum, sekitar 80% NSCLC dengan
mutasi EGFR merespons terhadap EGFR-TKI, sedangkan 10% tumor tanpa mutasi EGFR
merespons hal tersebut. Lebih lanjut, beberapa peneliti telah melaporkan bahwa pasien dengan
mutasi EGFR memiliki kelangsungan hidup yang lebih lama secara signifikan dibandingkan
dengan EGFR tipe liar ketika dirawat dengan gefitinib atau erlotinib. Hasil ini menunjukkan
bahwa mutasi EGFR penting dalam menentukan sensitivitas EGFR-TKI. Pada saat yang sama,
mereka juga berpendapat bahwa mutasi EGFR bukan satu-satunya faktor yang menentukan
sensitivitas TKI.
Kami pertama kali melaporkan bahwa gefitinib lebih efektif pada pasien dengan mutasi EGFR
deletional daripada pada pasien dengan jenis mutasi lain, terutama L858R. Gambar 6
menunjukkan perbedaan dalam tingkat respons berdasarkan kelas mutasi EGFR dari kompilasi
224 pasien. Tingkat respon pasien dengan penghapusan ekson 19 dan L858R masing-masing
adalah 84% dan 71%. Sebaliknya, hanya sekitar setengah pasien dengan G719X yang
merespons gefitinib. Lebih lanjut, pasien dengan penghapusan ekson 19 EGFR memiliki MST
yang jauh lebih lama setelah pengobatan dengan erlotinib atau gefitinib dibandingkan pasien
dengan EGFR L858R (masing-masing 34 vs 8 bulan; log-rank P = 0,01). Greulich et al.
sensitivitas erlotinib diukur dengan penghambatan transformasi garis sel in vitro,
menggunakan berbagai konstruksi mutan EGFR dan berbagai konsentrasi erlotinib. Mereka
menemukan bahwa urutan sensitivitas adalah: penghapusan ekson 19 = L858R> G719X >>
penyisipan ekson 20 = tipe liar, yang sesuai dengan pengamatan klinis yang dijelaskan di atas.
Nomor salinan gen EGFR dan sensitivitas TKI
Pada Mei 2005, Cappuzzo et al. melaporkan bahwa amplifikasi gen EGFR, yang diukur dengan
fluoresensi in situ hybridization (FISH), lebih memprediksi kelangsungan hidup pasien setelah
pengobatan gefitinib daripada mutasi EGFR. Namun, laporan ini tidak serta merta membantah
peran mutasi EGFR sebagai faktor prediktif, karena mutasi EGFR hanya gagal secara
signifikan mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan (P = 0,09); Mutasi EGFR
merupakan prediksi tingkat respons dan waktu untuk berkembang. Namun, perlu dicatat bahwa
FISH positivity didefinisikan sebagai tumor di mana lebih dari 40% sel tumor memiliki lebih
dari empat salinan (polisomi tinggi) selain yang dengan EGFR amplifikasi gen. Secara biologis
tidak jelas apakah polisomi tinggi menunjukkan aktivasi gen EGFR, menghasilkan efek yang
serupa dengan yang disebabkan oleh amplifikasi gen. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1,
apakah mutasi atau nomor salinan lebih prediktif dari respon dan berguna dalam pemilihan
pasien tetap kontroversial. Tsao dkk. melaporkan bahwa amplifikasi gen EGFR paling
memprediksi respons yang lebih kuat dan kelangsungan hidup yang lebih lama pada pasien
yang menerima erlotinib dalam uji klinis fase III (BR.21) yang membandingkan erlotinib
dengan perawatan suportif terbaik. Mereka menyimpulkan bahwa deteksi mutasi EGFR adalah
tidak diperlukan dalam memilih pasien yang akan mendapat manfaat dari terapi erlotinib.
Namun, banyak peneliti, terutama di Jepang, membantah hal ini. Secara umum tumor dengan
mutasi EGFR cenderung juga mengalami amplifikasi gen.
Shibata et al., Menggunakan hibridizati genomik komparatif pada eksperimen, melaporkan
bahwa status mutasi gen EGFR secara signifikan terkait dengan perolehan atau hilangnya
materi genetik, termasuk amplifikasi gen EGFR. Mutasi dan amplifikasi mungkin terjadi
keduanya penting dalam menentukan sensitivitas TKI. Untuk mengatasi kontroversi ini, mutasi
dan amplifikasi EGFR harus ditentukan secara prospektif dalam uji klinis di masa depan.
Parameter lain, seperti ekspresi AKT terfosforilasi, 34 amplifikasi HER2,35 dan ekspresi
protein EGFR, 31 dilaporkan mempengaruhi sensitivitas terhadap EGFR-TKI.

Resistensi terhadap gefitinib

Pao dkk. pertama kali melaporkan bahwa kanker paru-paru dengan mutasi KRAS resisten
terhadap EGFR-TKI. Tidak satupun dari sembilan tumor dengan mutasi KRAS yang merespon
terhadap EGFR-TKI. Seperti dijelaskan sebelumnya, beberapa tumor tanpa mutasi EGFR
memang merespon TKI, tetapi ketika tumor tersebut dengan adanya mutasi KRAS, respon
tumor terhadap TKI tidak dapat diharapkan.
Berbeda dengan resistensi inheren terhadap gefitinib yang diinduksi oleh mutasi KRAS yang
dijelaskan di atas, biasanya pasien menunjukkan penyakit progresif setelah datang dengan
respon awal yang ditandai terhadap gefitinib. Durasi rata-rata respons sekitar 3–7 bulan.
Sebagian besar tumor ini memiliki mutasi EGFR yang menyebabkan kepekaan terhadap TKI,
seperti penghapusan ekson 19 dan L858R, sehingga menghasilkan respons klinis yang baik.
Namun, munculnya resistensi yang didapat tidak dapat dijelaskan dengan pemilihan sel tumor
dengan gen EGFR tipe liar, karena status mutasinya tetap tidak berubah setelah resisten
terhadap TKI. Pada bulan Februari 2005, dilaporkan bahwa mutasi sekunder yang
mengakibatkan perubahan treonin-metionin pada kodon 790 bertanggung jawab atas
setidaknya setengah dari resistensi yang diperoleh terhadap gefitinib dan erlotinib. Pemodelan
struktur kristal telah mengungkapkan bahwa posisi T790 berada. di kantong pengikat ATP dari
daerah katalitik dan tampaknya penting untuk pengikatan erlotinib dan gefitinib. Substitusi
treonin pada kodon ini dengan residu yang lebih besar, seperti metionin, dianggap secara sterik
menghalangi pengikatan kedua obat ini. Dalam kasus leukemia myeloid kronis (CML), mutasi
sekunder dalam domain kinase dari gen ABL1 dianggap sebagai salah satu mekanisme
resistensi obat yang didapat terhadap imatinib, inhibitor tirosin kinase khusus untuk BCR-
ABL1, KIT, dan PDGFA. Kemiripan struktural antara ABL1 dan EGFR tirosin kinase cukup
tinggi, dan mutasi yang paling umum terkait dengan resistensi yang didapat adalah mutasi
treonin-isoleusin pada kodon 315 (T315I) dari ABL1, sesuai hingga T790M dari EGFR.
Merefleksikan kesamaan struktural ini, pada tahun 2003, sebelum penemuan mutasi
pengaktifan gen EGFR pada kanker paru-paru, dilaporkan bahwa T790M yang diintroduksi
secara artifisial menyebabkan resistensi terhadap inhibitor 4-anilinoquinazoline spesifik
EGFR, termasuk gefitinib dan erlotinib41. Dalam kasus CML, 20-30 mutasi lain dari gen
ABL1, selain T315I, telah diidentifikasi sebagai mekanisme resistensi yang didapat terhadap
imatinib. Meskipun mutasi EGFR sekunder selain T790M dimungkinkan, sejauh ini hanya
T790M yang terdeteksi dalam sampel klinis.
Untuk mengatasi resistensi yang didapat, kelas baru EGFR-TKI sedang dikembangkan yang
dapat digunakan sebagai obat generasi kedua. Carter dkk. menemukan bahwa inhibitor EGFR
EKB-569 dan CI-1033, tetapi tidak dengan GW-572016 dan ZD-6474, secara kuat
menghambat EGFR (L858R, T790M) kinase (Tabel 2) .42 EKB-569 dan CI-1033 sudah dalam
uji klinis .

TKI dan uji klinis

Dalam empat uji acak yang membandingkan TKI plus platinum doublet dan platinum doublet
(yaitu INTACT 1 dan 2 menggunakan gefitinib, serta TALENT dan TRIBUTE menggunakan
erlotinib), penambahan TKI tidak memberikan keunggulan survival dibandingkan platinum
doublet. Namun, analisis subkelompok dalam uji coba TRIBUTE menunjukkan bahwa
penambahan erlotinib ke karboplatin ditambah paclitaxel memberikan keuntungan dalam
kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien yang bukan perokok (MST 22,5 bulan vs
10,1 bulan untuk orang lain; P = 0,01).
Dalam uji coba terkontrol plasebo acak (BR.21) untuk menentukan apakah erlotinib
memperpanjang kelangsungan hidup pada pasien dengan NSCLC setelah kegagalan
kemoterapi lini pertama atau kedua, erlotinib secara signifikan memperpanjang kelangsungan
hidup, dengan MST 6,7 bulan vs. 4,7 bulan (rasio hazard 0,70; P <0,001). Sebaliknya, uji coba
acak terkontrol plasebo serupa menggunakan gefitinib alih-alih erlotinib (uji coba ISEL)
gagal untuk menunjukkan keunggulan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada kelompok
perlakuan gefitinib (MST 5,6 bulan vs 5,1 bulan; P = 0,087) .45 Namun, kelangsungan hidup
yang diperpanjang gefitinib pada tidak pernah perokok (MST 8,9 bulan vs 6,1 bulan; P =
0,012), sebagai baik seperti pada pasien Asia (MST 9,5 bulan vs 5,5 bulan; P = 0,010) dalam
analisis subset yang direncanakan sebelumnya. Mengikuti hasil ini, Food and Drug
Administration AS membatasi indikasi gefitinib pada pasien kanker yang saat ini mendapat
manfaat atau sebelumnya telah merasakan manfaat dari pengobatan gefitinib, atau terdaftar
dalam uji klinis per Juni 2005.
Seperti yang telah dijelaskan, EGFR-TKI tidak efektif secara universal untuk kanker paru-paru,
tetapi obat ini efektif pada pasien yang memiliki karakteristik klinis atau biologis tertentu,
misalnya, pasien wanita Asia yang tidak merokok dengan adenokarsinoma dengan mutasi
EGFR. Hasil yang berbeda dari uji coba BR.21 dan ISEL setidaknya sebagian disebabkan oleh
perbedaan dalam derajat pengenceran dalam dua uji coba pasien dengan karakteristik yang
disebutkan di atas oleh mereka yang tidak memiliki karakteristik tersebut. Oleh karena itu,
pasien yang akan mendapat manfaat dari terapi gefitinib harus dipusatkan pada uji klinis di
masa mendatang. Riwayat merokok dan mutasi EGFR merupakan prediktor respon yang baik
pada pasien yang dirawat dengan EGFR-TKI. Manakah dari dua penanda berikut yang harus
kita gunakan dalam uji klinis di masa mendatang? Dalam analisis subset eksplorasi kami,
respon tumor diamati pada 16/19 pasien dengan mutasi EGFR dan tidak ada riwayat merokok.
Sedangkan respon terlihat pada 1/6 tidak pernah merokok tanpa mutasi EGFR, respon terlihat
pada 8/10 perokok dengan mutasi EGFR. Oleh karena itu, pengalaman kami yang terbatas
menunjukkan bahwa mutasi EGFR mungkin lebih unggul daripada riwayat merokok dalam
pemilihan pasien yang akan mendapat manfaat dari pengobatan TKI. Jelas, deteksi mutasi
EGFR membutuhkan pekerjaan laboratorium yang melelahkan. Oleh karena itu, riwayat
merokok dapat digunakan dalam konteks di mana pengujian gen EGFR tidak tersedia. Dengan
cara ini, manfaat kelangsungan hidup EGFR-TKI, terutama gefitinib, harus ditunjukkan dalam
uji klinis di masa mendatang pada subset tertentu dari pasien dengan kanker paru. Kami, West
Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG), baru saja meluncurkan uji klinis fase III yang
membandingkan monoterapi gefitinib dengan cisplatin plus docetaxel pada pasien kanker paru
dengan mutasi EGFR yang telah mengalami penyakit berulang setelah operasi paru. Titik akhir
primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan dan ukuran sampel adalah 200 pasien
dengan mutasi EGFR. Untuk memastikan spesimen tumor memiliki kualitas yang baik untuk
menghindari kemungkinan hasil negatif palsu untuk analisis mutasi, kami memutuskan untuk
membatasi pasien yang mengalami kekambuhan pasca operasi. Kami juga membatasi
pencarian mutasi kami untuk penghapusan pada ekson 19 dan L858R, karena akan lebih mudah
dan keduanya adalah prediktor paling andal untuk respons atau kelangsungan hidup. Titik akhir
utama adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan, untuk menghindari perancu oleh
kemungkinan persilangan antara dua lengan.
Kesimpulan
Perkembangan EGFR-TKIs dan penemuan mutasi gen EGFR telah memberikan peluang besar
untuk mengembangkan terapi individual untuk kanker paru. Di Jepang, sebagian besar pasien
yang menjalani pengobatan gefitinib menderita penyakit paru interstitial yang fatal (ILD)
(sekitar 6% dengan analisis prospektif). Fibrosis paru yang sudah ada sebelumnya dan riwayat
merokok dianggap sebagai faktor risiko ILD.46 Dalam hal ini, penting juga untuk memilih
pasien yang mungkin mendapat manfaat dari terapi gefitinib.