Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Mengulas artikel
Yonsei Med J 2019 Mei;60(5):407-413
https://doi.org/10.3349/ymj.2019.60.5.407 pISSN: 0513-5796·eISSN: 1976-2437

PPOK sebagai Penyakit Imunosenesensi

Won-Kyung Cho1, Chun Geun Lee2, dan Lark Kyun Kim3

1Departemen Pulmonary and Critical Care Medicine, International Healthcare Center, Asan Medical Center, University of Ulsan College
of Medicine, Seoul, Korea;
2 Departemen Mikrobiologi Molekuler dan Imunologi, Divisi Biologi dan Ilmu Kedokteran, Brown University, Providence, RI, USA;
3Severance Biomedical Science Institute dan Proyek BK21 PLUS untuk Ilmu Kedokteran, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University
College of Medicine, Seoul, Korea.

Meskipun penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dianggap sebagai penyakit radang paru-paru kronis, mekanisme penyakitnya masih belum diketahui.
Menariknya, paru-paru yang menua sangat mirip dengan paru-paru yang terkena PPOK dalam banyak hal, dan PPOK telah dipandang sebagai
penyakit penuaan dini yang dipercepat pada paru-paru. Dalam makalah ini, berdasarkan tinjauan literatur, kami ingin mengusulkan
immunosenescence, penurunan imunitas terkait usia, sebagai mekanisme penting untuk perkembangan PPOK. Imunosenesensi dapat menyebabkan
peradangan sistemik tingkat rendah yang digambarkan sebagai peradangan. Peradangan ini mungkin terlibat langsung dalam patogenesis PPOK.
Kontributor potensial untuk perkembangan peradangan di paru-paru yang mungkin mengarah ke PPOK dibahas dalam makalah ulasan. Fakta penting
tentang PPOK adalah bahwa hanya 15% sampai 20% perokok mengalami PPOK yang signifikan secara klinis. Mengingat bahwa ada variasi antar-
individu yang substansial dalam kerentanan peradangan, yang ditentukan secara genetik dan secara signifikan dipengaruhi oleh riwayat paparan
individu terhadap patogen, imunosenesensi dan peradangan juga dapat memberikan jawaban untuk kerentanan perokok yang rendah secara tak
terduga ini terhadap COPD yang signifikan secara klinis. .

Kata Kunci:COPD, immunosenescence, peradangan, peradangan, penuaan

PENGANTAR
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) ditandai dengan gejala
pernapasan yang persisten dan keterbatasan aliran udara karena
kelainan saluran napas dan/atau alveolar yang biasanya
disebabkan oleh paparan partikel atau gas berbahaya dalam waktu
lama.1Merokok adalah penyebab paling umum PPOK; namun,
faktor lingkungan, seperti udara yang tercemar, perokok pasif, atau
Diterima:7 Januari 2019Diperbaiki:5 Maret 2019
Diterima:7 Maret 2019
Penulis koresponden:Won-Kyung Cho, MD, Departemen Pulmonary and Critical
Care Medicine, International Healthcare Center, Asan Medical Center, University of
Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea.
Telp: 82-2-3010-5001, Fax: 82-2-2045-4115, E-mail: wonkyungcho@amc.seoul.kr dan
Lark Kyun Kim, PhD, Severance Biomedical Science Institute dan BK21 PLUS Project
for Medical Sciences, Gangnam Severance Hospital, Fakultas Kedokteran Universitas
Yonsei, 237 Dogok-ro, Gangnam-gu, Seoul 06230, Korea.
Telp: 82-2-2019-5402, Faks: 82-2-2019-5210, Email: lkkim@yuhs.ac
• Penulis tidak memiliki potensi konflik kepentingan untuk diungkapkan.
© Hak Cipta: Fakultas Kedokteran Universitas Yonsei 2019
Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi
Non-Komersial Atribusi Creative Commons (https://creativecommons.org/licenses/
by-nc/4.0) yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi non-komersial
tanpa batas dalam media, asalkan karya asli dikutip dengan benar.
asap biomassa, juga dapat menyebabkan PPOK. Selain itu, faktor
genetik atau pertumbuhan paru suboptimal pada masa kanak-kanak
dapat dikaitkan dengan perkembangan PPOK (Gbr. 1).2Saat ini, PPOK
merupakan penyebab kematian keempat di dunia, dan pada tahun 2020
diperkirakan akan menjadi penyebab kematian ketiga di dunia.1
Sekitar tiga juta orang meninggal karena PPOK pada tahun 2015,
terhitung 5% dari semua kematian di seluruh dunia pada tahun itu.3
Karena tingginya prevalensi dan kronisitas PPOK, telah menjadi beban
global selama bertahun-tahun, dan mekanisme perkembangannya tetap
tidak teridentifikasi. Menariknya, insiden PPOK menjadi lebih tinggi
seiring bertambahnya usia, dan insiden puncak diamati pada pasien
berusia 65-74 tahun.4,5Oleh karena itu, penuaan dianggap sebagai faktor
penting dalam perkembangan PPOK.6Telah diusulkan bahwa percepatan
penuaan dini pada paru-paru mungkin merupakan mekanisme
perkembangan PPOK.7Setelah pasien dicurigai menderita PPOK,
diagnosis dikonfirmasi berdasarkan hasil spirometri. Untuk diagnosis
PPOK, pasien harus memiliki keterbatasan aliran udara yang ireversibel,
yang didefinisikan oleh rasio volume ekspirasi paksa pasca-
bronkodilator dalam 1 detik (FEV1)/kapasitas vital paksa (FVC) <0,70
menurut Inisiatif Global untuk Penyakit Paru Obstruktif Kronis (Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). EMAS) pedoman.8
Telah didokumentasikan dengan baik bahwa fungsi paru-paru biasanya menurun seiring
bertambahnya usia. Secara khusus, FEV1 menurun, dan paru-paru menua, seperti

www.eymj.org 407

Paparan berulang kronis
• Asap rokok
• Asap biomassa
• Asap tangan kedua
• Polusi udara
Faktor tuan rumah
• Kerentanan genetik
• Pertumbuhan paru-paru kurang optimal
• Penuaan dini paru-paru Paru-paru normal paru-paru PPOK
Gambar 1.Penyebab dan faktor risiko PPOK. Selain paparan partikel
atau gas berbahaya, faktor pejamu menentukan kerentanan individu
untuk mengembangkan PPOK. PPOK, penyakit paru obstruktif kronik.
Paru-paru yang terkena PPOK, sering memiliki rasio FEV1/FVC <0,70 dan
peningkatan volume residu.9Ini karena fisiologi paru-paru yang menua
dan paru-paru yang terkena PPOK serupa, menunjukkan penurunan
elastisitas paru-paru, dinding dada yang kaku, dan pertukaran gas yang
berubah.6Selain itu, mirip dengan paru-paru yang terkena PPOK, paru-
paru yang menua mengalami penurunan pembersihan mukosiliar,
gangguan regulasi vaskular, dan pembesaran alveolar.10Namun,
pembesaran alveolus pada paru-paru yang menua, yang disebut
"emfisema pikun," berbeda dengan PPOK dalam hal tidak adanya
kerusakan dinding alveolus dan peradangan.9Telah disarankan bahwa
kekuatan pendorong utama untuk pengembangan PPOK dapat berbeda
di antara individu. Misalnya, pertumbuhan paru-paru suboptimal di
masa kanak-kanak juga telah terbukti memainkan peran penting dalam
menyebabkan PPOK pada beberapa individu.11Secara keseluruhan,
meskipun penuaan paru-paru dini mungkin bukan mekanisme patogen
pada semua pasien PPOK, banyak aspek paru-paru yang menua dan
paru-paru yang terkena PPOK serupa, menyiratkan bahwa mekanisme
penuaan dapat berkontribusi pada perkembangan PPOK. Dalam
penelitian ini, berdasarkan tinjauan literatur kami, kami mengusulkan
bahwa immunosenescence, yang merupakan penurunan bertahap dari
sistem kekebalan yang disebabkan oleh kemajuan usia alami, adalah
mekanisme patogenetik utama PPOK.
PPOK SEBAGAI GANGGUAN INFLAMASI
KRONIS
PPOK adalah penyakit inflamasi kronis yang disebabkan oleh
paparan berulang terhadap iritasi pernapasan, sebagian besar asap
rokok, dan peradangan pada paru-paru yang terkena PPOK terus
diamati bahkan setelah berhenti merokok.12Respon imun yang
normal selama proses inflamasi diharapkan dapat mencegah paru-
paru dari cedera atau infeksi lebih lanjut; namun, peradangan
kronis pada paru-paru yang terkena PPOK dikaitkan dengan
respons imun abnormal yang menyebabkan peningkatan
kerusakan jaringan, yang mengakibatkan remodeling paru-paru.12
Peradangan pada PPOK didominasi oleh imunitas tipe 1 dan
imunitas tipe 3.13Baik sistem imun bawaan maupun adaptif terlibat
dalam perkembangan inflamasi kronis yang mengarah ke PPOK.
Peran imunitas bawaan dalam patogenesis PPOK telah
408
PPOK sebagai Penyakit Imunosenesensi
intensif dipelajari baru-baru ini dalam hal induksi dan
eksaserbasi akut penyakit.11,14Sitokin mirip interleukin (IL) 1
dilaporkan meningkat di paru-paru pasien PPOK, menyiratkan
peran inflammasome dalam patogenesis PPOK.11,14
Bronkitis Inflammasome adalah kompleks intraseluler multiprotein yang
mengaktifkan caspases proinflamasi, seperti caspase 1, yang
Empisema menyebabkan pembelahan sitokin proinflamasi dan produksi
IL-1β dan IL-18 aktif sebagai respons terhadap mikroorganisme
patogen dan stresor steril.11,14Untuk mengaktifkan
inflammasome, sel imun bawaan harus mengenali pola
molekuler terkait patogen (PAMP) patogen mikroba atau pola
molekul terkait kerusakan (DAMPs) dari stresor steril yang
dikategorikan berdasarkan asal subselulernya (misalnya,
sitoplasma, retikulum endoplasma, nukleus , dan mitokondria).
Pengenalan PAMP atau DAMP ini dicapai melalui beberapa
keluarga reseptor pengenalan pola (PRR) yang diekspresikan
dalam sel imun bawaan.11,14PRR termasuk reseptor seperti Toll
(TLR), domain pengikat nukleotida, reseptor yang mengandung
leusin yang kaya akan nukleotida (NLR), reseptor lektin tipe-C,
dan reseptor mirip RIG-I.11,14Di paru-paru, TLR diekspresikan
pada berbagai sel, termasuk makrofag alveolar, limfosit, sel
dendritik, dan sel epitel bronkus.11,14
Di antara TLR yang berbeda, TLR4 dilaporkan memainkan peran
penting dalam model murine PPOK.15-17TLR mengenali pola
molekuler pada permukaan sel patogen mikroba, sedangkan NLR
mengidentifikasi pola molekuler dalam sitosol sel inang.18Telah
ditunjukkan bahwa DAMP yang dihasilkan oleh kematian sel epitel
saluran napas yang diinduksi asap rokok atau PAMP yang diinduksi
oleh antigen mikroba mengaktifkan domain pyrin keluarga NLR
yang mengandung 3 (NLRP3) inflammasome, yang mengarah pada
pelepasan IL-1β dengan peradangan neutrofilik berikutnya. pada
paru-paru pasien PPOK.19,20Namun, peran inflammasome dalam
perkembangan PPOK telah ditantang baru-baru ini. Satu studi
melaporkan bahwa, meskipun imunitas bawaan dilaporkan
berkorelasi dengan perkembangan penyakit pada pasien PPOK,
inflammasome NLRP3 tidak diaktifkan pada pasien dengan PPOK
stabil,21dengan demikian, peran yang tepat dari imunitas bawaan,
termasuk inflammasome, dalam patogenesis PPOK masih belum
jelas. Beberapa penelitian telah melaporkan respon imun adaptif
pada paru-paru pasien PPOK. Partisipasi aktif CD8 . sitotoksik+Sel T,
T helper 1, dan 17 CD4+sel dan respon sel B yang mengarah pada
produksi antibodi telah dilaporkan di paru-paru yang terkena PPOK.
22 Setelah aktivasi, CD8+Sel T melepaskan enzim proteolitik, seperti
perforin atau granzymes, yang menyebabkan kematian sel sel
struktural melalui apoptosis atau nekrosis.22Sel Th1 mengeluarkan
interferon gamma dan Th17 melepaskan IL-17, sehingga
menyebabkan peningkatan peradangan di lokasi cedera sebagai
respons terhadap paparan rokok.23,24Selain itu, perokok dengan
PPOK memiliki sel T-regulator secara signifikan lebih sedikit di paru-
paru; ini dapat berkontribusi pada pelestarian peradangan dan
induksi autoimunitas. Perkembangan autoimunitas sebagian besar
telah dilaporkan pada pasien dengan PPOK berat.25Selanjutnya, sel
B juga meningkat dalam jumlah besar
https://doi.org/10.3349/ymj.2019.60.5.407
Won-Kyung Cho, dkk.
saluran napas, dan folikel limfoid peribronkial sering diamati, yang
disebabkan oleh neogenesis limfoid pada paru yang terkena PPOK.
Secara bersama-sama, sangat mungkin bahwa interaksi antara sel
26
imun bawaan dan adaptif dapat mengatur onset, perkembangan,
dan tingkat keparahan peradangan saluran napas bagian bawah
pada PPOK.21
IMUNOSENESCENCE
Mengingat bahwa PPOK, penyakit paru inflamasi kronis, mungkin
disebabkan oleh penuaan paru yang dipercepat, perubahan sistem
kekebalan dengan penuaan dapat dikaitkan dengan patogenesis PPOK.
Sistem kekebalan juga mengalami proses penuaan yang disebut
immunosenescence. Baik imunitas bawaan maupun imunitas adaptif
dipengaruhi oleh penuaan.27Sel imun bawaan yang menua, seperti
neutrofil, makrofag, sel dendritik, dan sel pembunuh alami, mengalami
penurunan fungsional dalam fagositosis, kemotaksis, kemampuannya
untuk mensekresi sitokin inflamasi, kapasitas penyajian antigen, dan
kemampuan bakterisida.28-31Penurunan fungsi sel imun bawaan dengan
penuaan juga berkontribusi pada disregulasi sistem imun adaptif
melalui cross-talk molekuler.32Penurunan imunitas yang diperantarai sel
membentuk bagian dari profil imun yang menua, yang terutama
ditandai dengan penurunan keluaran timus yang menyebabkan
berkurangnya repertoar sel T dan peningkatan ekspansi oligoklonal sel
memori.33Dengan kata lain, berkurangnya respons terhadap muatan
antigen baru, karena berkurangnya rasio sel memori naif dan perluasan
klon sel dewasa, mencirikan imunosenesensi imunitas yang dimediasi
sel.34Lebih lanjut, penuaan juga dikaitkan dengan pergeseran dari profil
sitokin Th1 ke profil sitokin Th2 sebagai respons terhadap stimulasi
imun. Kelebihan produksi sitokin Th2 dalam pengaturan ini dapat
menambah gangguan autoimun yang dimediasi sel B pada orang
dewasa yang lebih tua.35Fungsi kekebalan humoral juga berubah secara
signifikan dengan penuaan; perubahan ini termasuk penurunan respon
antibodi dan penurunan produksi antibodi afinitas tinggi yang
berhubungan dengan defek permukaan imunoglobulin/afinitas reseptor
sel B, penurunan pensinyalan, dan penurunan proliferasi sel B.36Ada juga
hilangnya sel B naif dan peningkatan sel memori seiring bertambahnya
usia,37mengakibatkan berkurangnya kemampuan untuk merespon
antigen baru.38Secara keseluruhan, immunosenescence dari hasil
imunitas adaptif dari penipisan reservoir sel naif dari waktu ke waktu
sebagai akibat dari paparan berulang terhadap patogen dan konversi
mereka ke sel memori.33
MEMPERBAIKI
(INFLAMASI KRONIS)
Immunosenescence tidak hanya menyebabkan gangguan
respon imun tetapi juga inflamasi sistemik tingkat rendah,
kronis, yang digambarkan sebagai inflamasi.39Peradangan
ditandai dengan peningkatan sitokin proinflamasi, seperti IL-1,
https://doi.org/10.3349/ymj.2019.60.5.407
IL-6, dan faktor nekrosis tumor (TNF)-α.40Peradangan diyakini sebagai
hasil kumulatif dari paparan seumur hidup terhadap beban antigenik
dari infeksi, serta paparan antigen noninfeksius.41Gen kunci yang
diketahui mengatur peradangan termasuk jalur pensinyalan faktor
pertumbuhan seperti insulin (IGF-1), target rapamycin (TOR), dan AMP-
activated protein kinase (AMPK).42Tidak mengherankan, peradangan
telah diusulkan sebagai salah satu kontributor perkembangan sebagian
besar gangguan yang berkaitan dengan usia dan sebagai faktor biologis
umum yang bertanggung jawab atas penurunan dan timbulnya penyakit
pada orang dewasa yang lebih tua.43,44Banyak faktor yang mungkin
terlibat dalam peradangan. Pertama, disregulasi intrinsik sel imun
mungkin saja menjadi penyebab peradangan. Mengenai sistem
kekebalan bawaan, monosit dan makrofag disarankan untuk
berkontribusi terhadap peradangan secara signifikan oleh generasi aktif
sitokin inflamasi.29Selain itu, imunitas yang diperantarai sel T dapat
menginduksi inflamasi dengan mengubah fenotipenya menjadi fenotipe
yang lebih proinflamasi dengan cara yang bergantung pada paparan
sebelumnya, reaktivasi tantangan antigenik, dan kelelahan repertoar sel
T.29CD8+Populasi sel T dianggap sebagai kontributor yang lebih besar
dalam hal ini daripada CD4 .+
populasi.45Kedua, sel-sel tua dapat menghasilkan mediator
proinflamasi dan protease, yang secara kolektif disebut
sebagai fenotipe sekretori terkait penuaan (SASPs).46
SASP dapat mengaktifkan respons inflamasi dengan merekrut sel imun yang
mungkin menyebabkan inflamasi.47Ketiga, perubahan terkait usia dalam
adipositas dan hormon (misalnya, estrogen) dilaporkan menyebabkan
peradangan. Sitokin proinflamasi dan asam lemak bebas yang disekresikan
dari jaringan adiposa yang meradang dapat mengaktifkan peradangan, yang
mungkin merupakan bagian dari peradangan.48,49
Keempat, perubahan terkait usia dalam konsentrasi mikroba usus dapat
mendorong ketidakseimbanganin vivoyang mempengaruhi peradangan.50
Kelima, peningkatan kematian sel atau kerusakan komponen
seluler yang disebabkan oleh penuaan seluler dan stres terkait usia,
seperti stres metabolik, dapat melebihi batas kapasitas sistem
fagositik sel myeloid tua, yang mengakibatkan akumulasi DAPM
dan aktivasi inflammasome. .51,52Proses ini dapat lebih diintensifkan
karena penuaan dikaitkan dengan penurunan autophagy.53
Autophagy adalah mekanisme rumah tangga seluler yang
bertanggung jawab untuk menghilangkan protein intraseluler yang
tidak berfungsi dan rusak melalui degradasi lisosom. Dengan
demikian, salah satu peran autophagy adalah untuk mencegah
aktivasi inflammasom. Konsekuensi dari penurunan autophagy
dengan penuaan karena itu peningkatan aktivasi inflammasome
dan respon proinflamasi yang lebih besar.54Semua perubahan
terkait usia yang disebutkan di atas dapat berkontribusi pada
peradangan di antara orang dewasa yang lebih tua.
COPD DAN PERADANGAN
Mengingat bahwa peradangan dalam konteks immunosenescence
telah terlibat dalam patogenesis sebagian besar terkait usia
409

penyakit kronis, PPOK bisa menjadi salah satu penyakit target inflamasi.
43,44 Studi sebelumnya menunjukkan bahwa tikus tua mengembangkan
lebih banyak peradangan yang mengarah ke emfisema ketika terkena
asap rokok, dibandingkan dengan tikus yang lebih muda.55
Jika peradangan memainkan peran penting dalam pembentukan PPOK,
mekanisme spesifik untuk PPOK yang diinduksi peradangan perlu
dieksplorasi. Sel epitel saluran napas tampaknya menjadi pemain kunci
dalam hal ini. Sel epitel saluran napas adalah sel imun bawaan yang
penting dan berfungsi sebagai penghalang fisik dan molekuler untuk
partikel melawan mikroba, karena sel-sel ini menjebak semua molekul
berbahaya melalui pembersihan mukosiliar, dan kemudian, molekul-
molekul ini akhirnya terdegradasi di saluran pencernaan. Dengan proses
ini, sel epitel saluran napas dapat mencegah akses molekul yang dapat
mengaktifkan TLR yang ditempatkan pada permukaan basolateralnya.
Begitu agonis TLR menembus penghalang epitel ini, mereka menjadi
sinyal bahaya kritis untuk mengaktifkan komponen seluler yang
tersusun secara strategis dari pertahanan imun bawaan.56Sel-sel epitel
saluran napas dapat berfungsi sebagai penghalang fisik dan molekuler
karena terpolarisasi dan
Sel epitel saluran napas
• Aktivasi SLPI
• Disfungsi penghalang epitel
• Perubahan mikrobioma saluran napas
Mikroba Sel-sel tua yang sekarat
PAMP LEMBAP
Aktivasi TLR dan NLR
Aktivasi inflammasome
Gambar 2.Peradangan: mekanisme baru penyakit terkait usia. Peradangan tingkat rendah yang disebut peradangan selama proses penuaan dapat
berkontribusi pada patogenesis sebagian besar penyakit terkait usia. SLPI, penghambat protease leukosit sekretorik; PAMP, pola molekuler terkait
patogen; DAMP, pola molekul terkait kerusakan; TLR, Reseptor seperti pulsa; NLR, reseptor mirip NOD; SASP, fenotipe sekretori terkait penuaan.
410
PPOK sebagai Penyakit Imunosenesensi
mempertahankan persimpangan ketat yang mencegah transportasi
paraseluler mikroba dan zat berbahaya ke dalam jaringan paru-paru
yang mendasarinya dalam kondisi normal. Penuaan dikaitkan dengan
penurunan fungsi penghalang epitel,57kelainan pada struktur dan fungsi
silia,58dan penurunan produksi peptida antimikroba dan antiinflamasi
yang diproduksi oleh sel epitel, termasuk sekretori leukocyte protease
inhibitor (SLPI).59Tidak mengherankan, baik sel epitel alveolar dan
saluran napas perokok dengan PPOK dilaporkan memiliki peningkatan
jumlah sel tua dibandingkan dengan kontrol yang sehat.60Sel kunci lain
dalam hal timbulnya peradangan di paru-paru mungkin adalah saluran
napas dan makrofag alveolar. Komunikasi antara sel epitel saluran
napas dan makrofag saluran napas tampaknya penting untuk
homeostasis imun di dalam paru-paru. Misalnya, sel epitel saluran napas
dan makrofag saluran napas bekerja sama untuk memfagositosis
partikulat atau mikroorganisme.61Makrofag yang menua mengalami
penurunan fungsional dalam fagositosis, kemotaksis, kemampuan untuk
mensekresi sitokin inflamasi, kapasitas penyajian antigen, dan
kemampuan bakterisida.28–31Oleh karena itu,
Kekebalan tubuh
Makrofag Limfosit
•Imunitas bawaan yang diperantarai sel T
•Fungsi fagositosis,
• Hilangnya sel T & B naif
kemotaksis
•CD4/CD8
• Kapasitas penyajian antigen, dll
•Th17/Treg mengarah ke autoimunitas
↓ Autofagi
Asam lemak bebas dari jaringan adiposa
Faktor yang dihasilkan oleh SASP
Stres oksidatif
Peradangan
https://doi.org/10.3349/ymj.2019.60.5.407
Won-Kyung Cho, dkk.
kemampuan untuk melindungi paru-paru terhadap partikel yang terhirup atau agen
infeksius akan menurun seiring dengan bertambahnya usia, yang mengakibatkan
lebih banyak peradangan di paru-paru. Baru-baru ini, perubahan mikrobioma
saluran napas telah terlibat dalam berbagai penyakit paru-paru.62-65
Karena kesulitan dalam pengambilan sampel saluran udara sambil mencegah
kontaminasi oleh mikroba orofaringeal bersamaan, pemahaman tentang
mikrobioma saluran napas pada awalnya tidak mudah; namun, serangkaian
penelitian yang menggunakan pendekatan pengurutan DNA telah
menunjukkan mikrobiota saluran udara bagian bawah. Lebih lanjut, sekarang
diterima dengan jelas bahwa variasi dalam kelimpahan, kandungan, dan
struktur bakteri terjadi pada penyakit saluran napas inflamasi kronis, seperti
cystic fibrosis,62PPOK,63dan asma.64,65
Ini berarti bahwa mikrobioma tertentu mungkin merupakan
karakteristik patologi saluran napas tertentu. Secara bersama-
sama, interaksi antara mikrobioma dan sistem kekebalan inang di
dalam saluran napas, serta hilangnya fungsi kekebalan akibat usia,
mungkin memiliki implikasi untuk timbulnya dan perkembangan
berbagai penyakit saluran napas kronis terkait usia.66Selain itu,
peningkatan stres oksidatif telah sangat terlibat dalam PPOK dan
paru-paru penuaan sebagaimana ditentukan oleh tingkat spesies
oksigen reaktif, DNA teroksidasi, peroksidasi lipid dan tingkat
oksida nitrat.67,68Tentu saja, peningkatan tingkat stres oksidatif ini
dapat berkontribusi pada perkembangan peradangan. Faktor lain
yang terkait dengan peradangan, yang telah dijelaskan
sebelumnya, termasuk sel imun senescent yang abnormal secara
intrinsik, akumulasi DAMP dari sel senescent yang sekarat dalam
pengaturan penurunan autophagy pada sel yang menua, atau SASP
yang diproduksi oleh sel senescent, juga dapat berkontribusi pada
perkembangan peradangan di paru-paru perokok, dengan
demikian, mungkin, menyebabkan PPOK. Seperti dijelaskan di atas,
paru-paru yang menua tampaknya rentan terhadap peradangan
sebagai respons terhadap rangsangan tertentu terlepas dari
apakah itu terkait dengan peradangan atau tidak. Dari sudut
pandang PPOK, peradangan kronis dapat berkembang ketika paru-
paru penuaan yang rentan peradangan berulang kali terkena iritasi
pernapasan, seperti asap rokok, akhirnya menyebabkan kerusakan
jaringan dan perkembangan PPOK. Khususnya, pasien PPOK sering
mengalami eksaserbasi akut. Dalam kasus PPOK eksaserbasi akut,
yang biasanya disebabkan oleh infeksi virus atau bakteri,
peradangan kronis dapat lebih diintensifkan.69Menariknya, hanya
15% hingga 20% perokok yang mengalami PPOK yang signifikan
secara klinis. Dengan demikian, sebagian besar perokok tidak
mengembangkan PPOK.70Ini berbeda dari model tikus emfisema,
yang memberikan hubungan dosis-respons yang dapat diprediksi
antara jumlah merokok dan emfisema.70Saat ini, kami tidak
mengetahui alasan di balik hanya sebagian kecil perokok yang
mengembangkan PPOK. Jika imunosenesensi dan/atau inflamasi
memainkan peran penting dalam perkembangan PPOK, alasan
terjadinya PPOK pada sebagian kecil perokok mungkin dapat
dijelaskan dari imunosenesensi atau inflamasi atau keduanya.
Dilaporkan ada variasi antar-individu yang sangat besar dalam
kerentanan inflamasi, yang tampaknya sebagian ditentukan secara
genetik melalui polimorfisme daerah promotor.
https://doi.org/10.3349/ymj.2019.60.5.407
gen sitokin atau panjang telomer.29Korelasi negatif antara
panjang telomer dan kadar protein C-reaktif71dan IL-672juga
telah diamati, dan panjang telomer yang lebih pendek pada
leukosit dari pasien PPOK telah ditunjukkan.73Selain itu,
peningkatan erosi telomer telah diamati pada epitel saluran
napas kecil dari pasien PPOK.74
Therefore, it is quite possible that susceptibility to inflammaging,
which is genetically determined, may explain the inter-individual
vulnerability to the development of COPD among smokers. In
addition, thymic involution, a factor associated with
immunosenescence, begins early in life, and the size of the naïve
cell pool is mostly determined before puberty.33Dengan demikian,
ada kemungkinan bahwa imunosenesensi secara signifikan
dipengaruhi oleh riwayat pajanan individu terhadap patogen.
Dengan kata lain, efek kumulatif dari stresor antigenik dapat
menentukan immunosenescence atau inflamasi atau keduanya dan
dengan demikian menjelaskan perbedaan di antara perokok dalam
kerentanan mereka terhadap perkembangan PPOK (Gbr. 2).
KESIMPULAN
Berdasarkan tinjauan literatur kami, kami telah mengusulkan
immunosenescence dan inflamasi sebagai mekanisme pendorong
perkembangan PPOK dan telah diuraikan mengapa hanya sebagian kecil
perokok mengembangkan PPOK (Gbr. 3). Jika ini benar, kita bisa
memperlambat perkembangan PPOK dengan mengatur
imunosenesensi dan peradangan di paru-paru. Studi masa depan akan
diperlukan untuk mendukung hipotesis kami.
Paparan berulang terhadap
partikel atau gas berbahaya
Peradangan saluran napas kronis
Penuaan & immunosenescence
Kurang optimal
pertumbuhan paru-paru
Paparan individu
Tingkat peradangan yang berbeda
sejarah patogen
Genetik
kerawanan
Beberapa perokok mengembangkan COPD
Gambar 3.Ikhtisar hipotesis imun pada COPD. Tingkat peradangan yang
berbeda yang disebabkan oleh imunosenesensi menentukan kerentanan
individu terhadap PPOK. PPOK, penyakit paru obstruktif kronik.
411

UCAPAN TERIMA KASIH
Pekerjaan ini didukung oleh Program Riset Sains Dasar
melalui National Research Foundation of Korea (NRF), yang
didanai oleh Kementerian Pendidikan (NRF-2016
R1D1A1B01015292 kepada LKK).
KONTRIBUSI PENULIS
Won-Kyung Cho melakukan konseptualisasi awal dan menulis
naskah. Chun Geun Lee merevisi naskah. Lark Kyun Kim
melakukan konseptualisasi awal dan merevisi naskah.
ID ORCID
Won-Kyung Cho https://orcid.org/0000-0003-1540-545X
Chun Geun Lee https://orcid.org/0000-0002-9514-3658
Lark Kyun Kim https://orcid.org/0000-0001-5983-4470
REFERENSI
1. Weiner A, Chen HV, Liu CL, Rahat A, Klien A, Soares L, dkk.
Diseksi sistematis peran regulator kromatin dalam respons
stres ragi. PLoS Biol 2012;10:e1001369.
2. Salvi SS, Barnes PJ. Penyakit paru obstruktif kronik pada bukan
perokok. Lancet 2009;374:733-43.
3. Mathers CD, Loncar D. Proyeksi kematian global dan beban
penyakit dari 2002 hingga 2030. PLoS Med 2006;3:e442.
4. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC.
Surveilans penyakit paru obstruktif kronik--Amerika Serikat,
1971-2000. Jumlah Surveilans MMWR 2002;51:1-16.
5. Faner R, Rojas M, Macnee W, Agustí A. Penuaan paru abnormal
pada penyakit paru obstruktif kronik dan fibrosis paru idiopatik.
Am J Respir Crit Care Med 2012;186:306-13.
6. Ito K, Barnes PJ. PPOK sebagai penyakit penuaan paru yang dipercepat.
Dada 2009;135:173-80.
7. Fletcher C, Peto R. Riwayat alami obstruksi aliran udara kronis.
Br Med J 1977;1:1645-8.
8. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A,
dkk. Strategi global untuk diagnosis, manajemen, dan
pencegahan penyakit paru obstruktif kronik: ringkasan
eksekutif EMAS. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:347-65.
9. Janssens JP. Penuaan sistem pernapasan: dampak pada tes fungsi
paru dan adaptasi terhadap aktivitas. Clin Chest Med 2005;
26:469-84.
10. Brandenberger C, Mühlfeld C. Mekanisme penuaan paru-paru. Res
Jaringan Sel 2017;367:469-80.
11. Rycroft CE, Heyes A, Lanza L, Becker K. Epidemiologi penyakit
paru obstruktif kronik: tinjauan literatur. Int J Chron
Menghalangi Pulmon Dis 2012;7:457-94.
12. Bhat TA, Panzica L, Kalathil SG, Thanavala Y. Disfungsi kekebalan
pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik. Ann Am Thorac
Soc 2015;12 Suppl 2:S169-75.
13. Barnes PJ. Menargetkan sitokin untuk mengobati asma dan penyakit
paru obstruktif kronik. Nat Rev Immunol 2018;18:454-66.
14. Rovina N, Koutsoukou A, Koulouris NG. Peradangan dan
respons imun pada COPD: di mana kita berdiri? Mediator
Inflamm 2013;2013:413735.
15. Maes T, Bracke KR, Vermaelen KY, Demedts IK, Joos GF, Pauwels RA,
dkk. TLR4 murine terlibat dalam asap rokok yang diinduksi
412
PPOK sebagai Penyakit Imunosenesensi
peradangan paru. Int Arch Allergy Immunol 2006;141:354- 68.
16. Doz E, Noulin N, Boichot E, Guenon I, Fick L, Le Bert M, dkk.
Peradangan paru akibat asap rokok bergantung pada
pensinyalan TLR4/MyD88 dan IL-1R1/MyD88. J Immunol
2008;180: 1169-78.
17. Freeman CM, Martinez FJ, Han MK, Washko GR Jr, McCubbrey AL,
Chensue SW, dkk. Sel T CD8+ paru pada PPOK mengalami
peningkatan ekspresi TLR bakteri. Respir Res 2013;14:13.
18. Franchi L, McDonald C, Kanneganti TD, Amer A, Núñez G. Reseptor
seperti domain oligomerisasi pengikat nukleotida: molekul
pengenalan pola intraseluler untuk deteksi patogen dan pertahanan
inang. J Immunol 2006;177:3507-13.
19. Birrell MA, Eltom S. Peran inflammasome NLRP3 dalam patogenesis
penyakit saluran napas. Pharmacol Ada 2011;130:364-70.
20. Pengembara AA. Terapi bertarget Interleukin-1beta pada asma
persisten berat (SPA) dan penyakit paru obstruktif kronik
(PPOK): mengusulkan kesamaan antara patobiologi bifasik SPA/
COPD dan cedera reperfusi iskemia. Isr Med Assoc J 2008;
10:837-42.
21. Di Stefano A, Caramori G, Barczyk A, Vicari C, Brun P, Zanini A, dkk.
Imunitas bawaan tetapi bukan aktivasi inflammasome NLRP3 berkorelasi
dengan tingkat keparahan PPOK stabil. Dada 2014;69:516-24.
22. Hogg JC. Patofisiologi keterbatasan aliran udara pada penyakit paru
obstruktif kronik. Lancet 2004;364:709-21.
23. Di Stefano A, Caramori G, Gnemmi I, Contoli M, Vicari C, Capelli
A, dkk. Ekspresi sitokin terkait tipe T helper 17 meningkat pada
mukosa bronkial pasien penyakit paru obstruktif kronik yang
stabil. Clin Exp Immunol 2009;157:316-24.
24. Grumelli S, Corry DB, Lagu LZ, Lagu L, Green L, Huh J, dkk. Dasar
kekebalan untuk kerusakan parenkim paru pada penyakit paru
obstruktif kronik dan emfisema. PLoS Med 2004;1: e8.
25. Caramori G, Ruggeri P, Di Stefano A, Mumby S, Girbino G,
Adcock IM, dkk. Autoimunitas dan COPD: implikasi klinis. Dada
2018;153:1424-31.
26. Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR, Brandsma CA, Timens W. Folikel
limfoid pada (sangat) parah COPD: menguntungkan atau berbahaya? Eur
Respir J 2009;34:219-30.
27. Castelo-Branco C, Soveral I. Sistem kekebalan dan penuaan: ulasan.
Ginekol Endokrinol 2014;30:16-22.
28. Fulop T, Larbi A, Kotb R, de Angelis F, Pawelec G. Penuaan, kekebalan, dan
kanker. Discov Med 2011;11:537-50.
29. Baylis D, Bartlett DB, Patel HP, Roberts HC. Memahami bagaimana kita
menua: wawasan tentang peradangan. Longev Healthspan 2013;2:8.
30. Wang CQ, Udupa KB, Xiao H, Lipschitz DA. Pengaruh usia pada
jumlah dan fungsi makrofag sumsum. Penuaan (Milano) 1995;7:
379-84.
31. Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T.
Imunosenescence bawaan: efek penuaan pada sel dan reseptor sistem
kekebalan bawaan pada manusia. Semin Immunol 2012;24:331-41.
32. Aspinall R, Del Giudice G, Effros RB, Grubeck-Loebenstein B,
Sambhara S. Tantangan untuk vaksinasi pada orang tua. Penuaan
Kekebalan 2007;4:9.
33. Pawelec G. Ciri-ciri “imunosenesensi” manusia: adaptasi atau
disregulasi? Penuaan Kekebalan 2012;9:15.
34. Weiskopf D, Weinberger B, Grubeck-Loebenstein B. Penuaan sistem
kekebalan tubuh. Transpl Int 2009;22:1041-50.
35. Ongrádi J, Kövesdi V. Faktor-faktor yang dapat berdampak pada
immunosenescence: penilaian. Penuaan Kekebalan 2010;7:7.
36. Whisler RL, Hibah IS. Perubahan terkait usia dalam aktivasi dan
ekspresi kinase fosfotirosin dan protein kinase C (PKC) di antara
sel B manusia. Mech Aging Dev 1993;71:31-46.
https://doi.org/10.3349/ymj.2019.60.5.407
Won-Kyung Cho, dkk.
37. Macallan DC, Wallace DL, Zhang Y, Ghattas H, Asquith B, de Lara
C, dkk. Kinetika sel B pada manusia: pergantian cepat sel
memori darah perifer. Darah 2005;105:3633-40.
38. Haynes L, Eaton SM, Burns EM, Randall TD, Swain SL. Sel T CD4 yang baru
dihasilkan pada hewan tua tidak menunjukkan cacat terkait usia sebagai
respons terhadap antigen. J Exp Med 2005;201:845-51.
39. Franceschi C, Bonafi M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E,
dkk. Peradangan-penuaan. Sebuah perspektif evolusioner pada
immunosenescence. Ann NY Acad Sci 2000;908:244-54.
40. Vasto S, Candore G, Balistreri CR, Caruso M, Colonna-Romano G,
Grimaldi MP, dkk. Jaringan inflamasi pada penuaan, penyakit terkait
usia dan umur panjang. Mech Aging Dev 2007;128:83-91.
41. De Martinis M, Franceschi C, Monti D, Ginaldi L. Peradangan-penuaan dan beban
antigenik seumur hidup sebagai penentu utama tingkat penuaan dan umur
panjang. FEBS Lett 2005;579:2035-9.
42. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G.
Ciri-ciri penuaan. Sel 2013;153:1194-217.
43. Cevenini E, Monti D, Franceschi C. Peradangan-penuaan. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care 2013;16:14-20.
44. Caramori G, Casolari P, Barczyk A, Durham AL, Di Stefano A,
Adcock I. imunopatologi PPOK. Semin Immunopathol 2016;38:
497-515.
45. Effros RB, Dagarag M, Spaulding C, Man J. Peran penuaan replikasi
sel T CD8+ dalam penuaan manusia. Immunol Rev 2005;205: 147-57.
46. Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, Campisi J, Kirkland JL.
Penuaan seluler dan fenotip sekretorik tua: peluang
terapeutik. J Clin Invest 2013;123:966-72.
47. Muñoz-Espín D, Serrano M. Penuaan seluler: dari fisiologi ke
patologi. Nat Rev Mol Sel Biol 2014;15:482-96.
48. Eguchi K, Manabe I, Oishi-Tanaka Y, Ohsugi M, Kono N, Ogata F, dkk.
Asam lemak jenuh dan hubungan pensinyalan TLR disfungsi sel dan
peradangan pulau. Metab Sel 2012;15:518-33.
49. Shen H, Eguchi K, Kono N, Fujiu K, Matsumoto S, Shibata M, dkk.
Asam lemak jenuh palmitat memperburuk pembentukan neointima
dengan mempromosikan modulasi fenotipik otot polos. Arterioskler
Tromb Vasc Biol 2013;33:2596-607.
50. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H,
dkk. Induksi Treg oleh campuran strain Clostridia yang dipilih secara
rasional dari mikrobiota manusia. Alam 2013;500:232-6.
51. Fontana L, Zhao E, Amir M, Dong H, Tanaka K, Czaja MJ. Penuaan
mendorong perkembangan steatohepatitis murine yang diinduksi diet
tetapi tidak steatosis. Hepatologi 2013;57:995-1004.
52. Shaw AC, Goldstein DR, Montgomery RR. Disregulasi imunitas bawaan
yang bergantung pada usia. Nat Rev Immunol 2013;13:875-87.
53. Pallauf K, Rimbach G. Autophagy, polifenol dan penuaan yang sehat.
Aging Res Rev 2013;12:237-52.
54. Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Peradangan: interaksi yang
terganggu antara autophagy dan inflammasom. Penuaan (Albany
NY) 2012;4:166-75.
55. John-Schuster G, Günter S, Hager K, Conlon TM, Eickelberg O, Yildirim
AÖ. Peradangan meningkatkan kerentanan terhadap COPD yang
diinduksi asap rokok. Oncotarget 2016;7:30068-83.
56. Whitsett JA, Alenghat T. Sel epitel pernapasan mengatur
imunitas bawaan paru. Nat Immunol 2015;16:27-35.
57. Ghadially R, Brown BE, Sequeira-Martin SM, Feingold KR, Elias PM.
Penghalang permeabilitas epidermis yang sudah tua. struktural, fungsi-
https://doi.org/10.3349/ymj.2019.60.5.407
nasional, dan kelainan biokimia lipid pada manusia dan
model murine tua. J Clin Invest 1995;95:2281-90.
58. Ho JC, Chan KN, Hu WH, Lam WK, Zheng L, Tipoe GL, dkk. Pengaruh
penuaan pada pembersihan mukosiliar hidung, frekuensi denyut,
dan ultrastruktur silia pernapasan. Am J Respir Crit Care Med
2001;163:983-8.
59. Shugars DC, Watkins CA, Cowen HJ. Konsentrasi saliva sekretorik
leukocyte protease inhibitor, suatu protein antimikroba, menurun
dengan bertambahnya usia. Gerontologi 2001;47:246-53.
60. Tsuji T, Aoshiba K, Nagai A. Penuaan sel alveolar pada pasien
dengan emfisema paru. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:
886-93.
61. Lloyd CM, Marsland BJ. Homeostasis paru: pengaruh usia,
mikroba, dan sistem imun. Kekebalan 2017;46:549-61.
62. Chmiel JF, Aksamit TR, Chotirmall SH, Dasenbrook EC, Elborn JS,
LiPuma JJ, dkk. Manajemen antibiotik infeksi paru-paru pada cystic
fibrosis. I. Mikrobioma, Staphylococcus aureus yang resisten
methicillin, bakteri gram negatif, dan berbagai infeksi. Ann Am
Thorac Soc 2014;11:1120-9.
63. Huang YJ, Sethi S, Murphy T, Nariya S, Boushey HA, Lynch SV.
Dinamika mikrobioma jalan napas dalam eksaserbasi penyakit
paru obstruktif kronik. J Clin Microbiol 2014;52:2813-23.
64. Chotirmall SH, Burke CM. Penuaan dan mikrobioma: implikasi untuk
asma pada orang tua? Expert Rev Respir Med 2015;9:125-8.
65. Han MK, Huang YJ, Lipuma JJ, Boushey HA, Boucher RC, Cookson
WO, dkk. Signifikansi mikrobioma pada penyakit paru obstruktif.
Dada 2012;67:456-63.
66. Segal LN, Rom WN, Weiden MD. Mikrobioma paru-paru untuk dokter.
Penemuan baru tentang serangga di paru-paru yang sehat dan sakit. Ann
Am Thorac Soc 2014;11:108-16.
67. Caramori G, Adcock IM, Casolari P, Ito K, Jazrawi E, Tsaprouni L, dkk. Kerusakan
dan perbaikan DNA yang diinduksi oksidan yang tidak seimbang pada COPD:
tautan menuju kanker paru-paru. Dada 2011;66:521-7.
68. Rahman I, van Schadewijk AA, Crowther AJ, Hiemstra PS, Stolk J,
MacNee W, dkk. 4-Hydroxy-2-nonenal, produk peroksidasi lipid
spesifik, meningkat pada paru-paru pasien dengan penyakit paru
obstruktif kronik. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:490-5.
69. Sethi S, Murphy TF. Infeksi pada patogenesis dan perjalanan
penyakit paru obstruktif kronik. N Engl J Med 2008;359:
2355-65.
70. Rennard SI, Vestbo J. COPD: meremehkan berbahaya 15%.
Lancet 2006;367:1216-9.
71. Aviv A, Valdes A, Gardner JP, Swaminathan R, Kimura M, Spector TD.
Menopause memodifikasi hubungan panjang telomer leukosit
dengan resistensi insulin dan peradangan. J Clin Endocrinol Metab
2006;91:635-40.
72. Shiels PG, McGlynn LM, MacIntyre A, Johnson PC, Batty GD, Burns H,
dkk. Pengurangan telomer yang dipercepat dikaitkan dengan
pendapatan rumah tangga relatif, diet, dan peradangan pada kohort
pSoBid. PLoS One 2011;6:e22521.
73. Morlá M, Busquets X, Pons J, Sauleda J, MacNee W, Agustí AG.
Pemendekan telomer pada perokok dengan dan tanpa PPOK. Eur
Respir J 2006;27:525-8.
74. Walters MS, De BP, Salit J, Buro-Auriemma LJ, Wilson T, Rogalski AM,
dkk. Merokok mempercepat penuaan epitel saluran napas kecil.
Respir Res 2014;15:94.
413