1

PRINSIP KEMOTERAPI PADA KEGANASAN KEPALA DAN LEHER

BAB I

PENDAHULUAN

Kemoterapi adalah segolongan obat-obatan yang dapat

menghambat pertumbuhan kanker atau bahkan membunuh sel kanker.

Obat-obat anti kaker ini dapat digunakan sebagai terapi tunggal

(active single agents), tetapi kebanyakan berupa kombinasi karena

dapat lebih meningkatkan potensi sitotoksik terhadap sel kanker. Selain

itu sel-sel yang resisten terhadap salah satu obat mungkin sensitif

terhadap obat lainnya. Sebagian besar tumor tumor epitelial pada

kepala dan leher diobati dengan modalitas pembedahan dan atau

terapi radiasi.

Terapi dengan obat sistemik belum banyak dipergunakan, hanya

digunakan untuk pengobatan paliative terhadap keganasan yang

rekuren dan atau penyakit yang telah metastasis jauh. Tetapi pada

dekade belakangan ini, telah terjadi perubahan pengobatan yang

dramatis, terutama pada keganasan squamous cell carcinoma dimana

kemoterapi atau radiasi memberikan perbaikan dalam mengontrol

penyakit dibandingkan hanya dengan radiasi saja pada pasien

squamous cell carcinoma pada kepala dan leher yang tidak dapat

dilakukan tindakan pembedahan.1

1
 2

Kemoterapi merupakan pengobatan kanker dengan jalan

memberikan zat atau obat yang sebagian besar di berikan secara

sistemik walaupun ada sebagian kecil dapat berupa tablet atau kapsul.

Dimana tujuannya adalah membunuh sel kanker dengan

menghambat kerja sel. Pada sejarah awal penggunaan kemoterapi

digunakan satu jenis sitostika, namun dalam perkembangannya kini

umumnya dipergunakan kombinasi sitostika atau disebut regimen

kemoterapi, dalam usaha untuk mendapatkan efek lebih besar. 2

Kemoterapi menyebabkan sel kanker serta beberapa jenis sel sehat

yang juga sedang membelah atau tumbuh mengalami kerusakan.

Namun sel kanker akan mengalami kerusakan lebih parah dibanding

kerusakan pada sel sehat. Setelah beberapa periode 1-3 minggu sel

sehat pulih dan sel kanker juga akan pulih kembali namun mengalami

kerusakan berarti, sehingga atas dasar inilah obat anti kanker

dipergunakan.2

Pada tahun 1955, kemoterapi pertama kali digunakan untuk mengobati tumor

padat, karsinoma trofoblastik gestasional. Kemudian diketahui bahwa kemoterapi

secara konsisten digunakan sebagai pengobatan pasien dengan penyakit yang

kemoresponsif. Untuk mengetahui perkembangan regimen kemoterapi modern

dan penerapannya pada terapi neoplastik, prinsip sitokinetik dan farmakodinamik

perlu dipahami.3

Pada awal abad ke 20 kemoterapi pertama kali dipergunakan oleh Ehrlich yang

berasal dari agen anti parasit (alkyllating agent). Penggunaan obat anti kanker
 3

dimulai tahun 1946-an dengan ditemukannya secara kebetulan nitrogen mustard

yang dapat dipakai untuk mengobati leukemia. Umumnya obat anti-kanker itu

sangat toksik, sehingga penggunaannya harus dengan sangat hati-hati dan atas

indikasi yang tepat. Sejak waktu itu makin banyak ditemukan obat yang dapat

dipakai untuk mengobati kanker. Saat ini dikenal lebih dari 40 jenis obat anti-

kanker yang dipakai secara aktif di seluruh dunia.2,3

 4

BAB II
KEMOTERAPI

2.1 Prinsip Kemoterapi

Kemoterapi merupakan pengobatan kanker dengan pemberian golongan obat-

obatan tertentu yang bertujuan untuk menghambat pertumbuhan sel kanker dan

ada pula yang dapat membunuh sel kanker. Dimana obat obatan kemoterapi

disebut juga sitostatika atau obat anti-kanker.2,4

Penggunaan kemoterapi pada keganasan bertujuan untuk eradikasi kanker

secara sistemik atau mengontrol secara lokoregional apabila digunakan bersamaan

dengan pembedahan atau radioterapi. Penderita mendapat kemoterapi pada

keadaan metastasis baik makroskopik maupun mikroskopik. Metastasis secara

makroskopik adalah penderita dengan bukti klinik maupun radiologik terdapat

penyebaran tumor. Metastasis secara mikroskopik terdapat deposit kecil

metastatik sel tumor yang secara klinik tidak terdeteksi, yang apabila tidak diobati

akan menjadi metastasis makroskopik. Pada keadaan ini digunakan kemoterapi

secara ajuvan maupun neoajuvan.4

Secara praktis, kesembuhan hanya didapatkan pada sedikit tipe keganasan

lanjut, dan pada beberapa penderita dengan tumor padat lanjut tidak dapat diterapi

dengan pengobatan yang intensif. Kemoterapi potensial untuk menyembuhkan

penderita dengan kanker testis, kanker paru small cell, kanker ovarii, limfoma,

leukemia, dan sarkoma pada anak maupun dewasa muda.

Secara mikroskopik atau untuk ajuvan, kemoterapi efektif untuk kanker

payudara, kanker kolon, osteosarkoma, dan beberapa tumor padat pada anak.

Keberhasilan kemoterapi tergantung besar tumor, persentase sel tumor yang

responsif terhadap kemoterapi pada siklus sel, dan jumlah sel yang menunjukkan

resisten secara bawaan atau didapat terhadap obat kemoterapi. Obat kemoterapi
 5

yang efektif harus mempunyai toksisitas yang lebih besar pada sel tumor

dibanding jaringan normal.4

2.2 Sitokinetik
Pada proses pembelahan sel manusia, terdapat lima fase proliferasi sel, baik

pada sel normal maupun pada sel tumor.

Fase-fase tersebut adalah:
1. Fase G0 (GAP 0) : fase istirahat
Sel di program untuk melaksanakan fungsi fungsi khusus
2. Fase G1
Lamanya sangat variabel dari beberapa jam sampai tahunan. Pada fase ini sel

anak yang baru terbentuk setelah mitosis tumbuh menjadi sel dewasa, membentuk

protein, enzim dan kromosomnya hanya mengandung rantai tunggal DNA

(haploid).
Sel dewasa masuk ke zona perbatasan yang menentukan apakah sel itu akan :
a) Berhenti bertumbuh
Sel yang berhenti bertumbuh akan masuk ke fase G-0

Sel yang masuk ke fase G-0 ada 2 golongan, yaitu :

1. Stem sel, yaitu sel yang dapat tumbuh lagi bila ada rangsangan tertentu,

misalnya untuk mengganti sel yang rusak atau mati dan kembali masuk ke

Fase-S.
2. Sel yang tetap tidak akan tumbuh sampai sel itu mati. Hanya sel saraf yang
praktis tidak akan tumbuh lagi.
b) Tumbuh terus
Sel yang tumbuh lagi akan masuk ke fase-S

3. Fase-S (Synthetic phase)

Lamanya 6-8 jam. Pada faseS ini dibentuk rantai DNA baru, protein, enzim,

dsb. Untuk persiapan fase-M berikutnya. Replikasi DNA terjadi dengan

bantuan enzim DNA polimerase. Dengan dibentuknya DNA baru maka rantai

tunggal DNA menjadi rantai ganda.

4. Fase G-2 (Growth phase-2).
Lamanya 1-2 jam. Pada fase ini dibentuk RNA, protein, enzim dan sebagainya

untuk persiapan faseM berikutnya.

 6

5. Fase M (Mitotic phase)

Lamanya 1-2 jam. Pada fase-M hampir tidak ada kegiatan kimiawi. Yang ada

ialah pembelahan sel, dari sel induk menjadi 2 sel anak yang mempunyai

struktur genetika yang sama dengan sel induknya. Di sini rantai ganda DNA

yang merupakan pembawa informasi gen terbelah menjadi dua rantai tunggal

yang masing-masing untuk sel anak baru.

Gambar 2.1. Siklus sel

Sel kanker sendiri sendiri merupakan turunan dari sel yang normal, akan tetapi

karena suatu sebab menjadi menyimpang dimana terjadi penyimpangan

mekanisme kontrol pertumbuhannya. Berbagai penelitian secara sitogenetika

menunjukkan bahwa banyak sel-sel kanker yang menunjukkan abnormalitas

jumlah dan penampilan kromosom, tetapi ada juga sel kanker dengan penampilan

pola kromosom yang normal. Kecepatan sel yang mati tidak seimbang dengan

kecepatan sel yang baru. Sel kanker mendesak dan merusak jaringan dan organ

host.
 7

2.3 Biokimia Tumor

Terdapat perbedaan metabolik antara sel normal dan sel tumor. Secara umum

aktivitas metaboliknya lebih sederhana dan terdapat sintesa bahan-bahan yang

diperlukan untuk pembelahan sel. Sel-sel tumor tidak memerlukan protein yang

diperlukan untuk mempertahankan fungsi aslinya dan pertumbuhannnya akan

lebih cepat jika terdapat banyak bahan yang digunakan untuk pembelahan sel.
Perubahan yang mencolok pada sel-sel tumor yang di kultur adalah

peningkatan produksi asam, yang menyebabkan sel tumor cenderung

mengadakan glikolisis secara anaerobik, meskipun tersedia cukup oksigen. Ciri

khas lainnya adalah meningkatnya transport glukosa. Pada sel kanker peningkatan

kecepatan metabolisme dan pertumbuhan sel akan menyebabkan bertambahnya

kebutuhan zat-zat nutrien dari darah. Karena difusi oksigen dan zat terlarut hanya

terbatas beberapa milimeter saja maka banyak neoplasma yang tumbuh cepat

pada daerah yang vaskularisasinya kurang, mengalami nekrosis di bagian

tengahnya. Beberapa jenis tumor dapat merangsang pertumbuhan jaringan

pembuluh darah non neoplastik dari jaringan normal ke arah tumor tersebut

(neovascularisasi) karena kemampuan sel kanker memproduksi Growth Factor

Polypeptide Angiogenic .
Terjadinya perubahan biokimia sel ke arah metabolisme primitif (embrio)

menyebabkan dihasilkannya zat-zat tertentu yang biasanya dihasilkan oleh

embrio, hanya pada kanker dihasilkan oleh sel orang dewasa. Hal ini dapat

membantu diagnosa penyakit kanker. Sebagai contoh Carcino Embryonic Antigen

(CEA) yang dihubungkan dengan kanker gastrointestinal dan alfa fetoprotein

dihubungkan dengan hepatoma dan kanker embrional.

 8

Sel-sel kanker juga dapat menghasilkan zat biologik aktif seperti yang

diproduksi oleh sel normal dimana sel neoplasma tersebut berasal. Dilepaskannya

zat tersebut ke dalam sirkulasi menyebabkan efek metabolik seperti hiperfungsi

organ tertentu, misalnya hiperpratiroid yang disebabkan oleh karsinoma

paratiroid.
Kecepatan tumbuh tumor dinyatakan dengan tumor doubling time (TDT) yaitu

waktu yang diperlukan sel tumor untuk menambah volume 2 kali dari ukuran

sebelumnya. Pengukuran ini terutama berguna untuk lesi metastatik tumor di

paru-paru, sehingga observasi menjadi mudah dilakukan. TDT dari neoplasma

bervariasi antara 8-600 hari, rata-rata 20-100 hari. Pengukuran TDT dapat

membantu menentukan prognosis, evaluasi terhadap respon kemoterapi dan

membandingkan respon terhadap berbagai macam pemberian terapi.

Faktor yang mempengaruhi kecepatan tumbuh tumor :

1. Faktor penderita :
a. Umur
Kanker yang tumbuh pada anak-anak umumnya tumbuh dengan cepat.
b. Jenis kelamin
Umumnya karena hormonal pada laki-laki dan perempuan berbeda.
c. Penyakit
Pada penderita penyakit tertentu seperti contoh pada penderita diabetes

tumbuhnya kanker lebih cepat.

2. Faktor tumor
a. Jenis tumor.
Umumnya tumor yang asalnya dari jaringan kaya pembuluh darah

lebih cepat tumbuh.

b. Asal sel tumor.
Dapat dari epitel, mesenkim embrional atau campuran. Masing-masing

punya kecepatan tumbuh yang berbeda. Sarkoma jaringan lunak

(mesenkim) tumbuh dengan cepat. Tidak mengenal kanker in situ.

c. Sifat tumor.
 9

Jinak, in situ, ganas atau tidak tertentu/tidak jelas.

d. Derajat keganasan
Rendah, sedang atau tinggi.
e. Ratio sel yang tumbuh.
Kecepatan tumbuh = fraksi sel yang tumbuh berbanding fraksi sel

yang tidak tumbuh ditambah fraksi sel yang hilang.

f. Besar tumor
Makin besar tumor makin terbatas pasokan pembuluh darah dan

semakin lambat tumbuhnya.

3. Faktor lingkungan
a. Ruang tempat tumbuh
b. Dibatasi oleh barier alamiah seperti fascia, periosteum atau rongga

tubuh
c. Pasokan darah
d. Penyakit-penyakit tertentu.
Kebanyakan tumor pada manusia paling tidak berada 1 tahun atau bahkan 10

tahun dalam tubuh sebelum terdeteksi secara klinis. Jadi terdapat waktu yang

panjang mulai antara mulai terjadi transformasi hingga timbul gejala klinis

kanker. Selama periode ini dapat dilakukan deteksi dini dan terapi bedah yang

memungkinkan kesembuhan. Jika masa interval preklinik ini dapat dideteksi

sedini mungkin maka mungkin akan dihasilkan terapi bedah lebih memuaskan.

2.4 Mekanisme Kerja Obat-Obat Kemoterapi

Kebanyakan obat anti neoplasma yang secara klinis bermanfaat, bekerja

dengan menghambat sintesis enzim maupun bahan esensial untuk sintesis dan atau

fungsi asam nukleat.

Berdasarkan mekanisme cara kerja obat, zat yang berguna pada tumor dibagi

sebagai berikut :
 10

1. Antimetabolit, Obat ini menghambat biosintesis purin atau pirimidin.

Sebagai contoh MTX, menghambat pembentukan folat tereduksi, yang

dibutuhkan untuk sintesis timidin.

2. Obat yang mengganggu struktur atau fungsi molekul DNA. Zat

pengalkil seperti CTX ( Cyclophosphamide) mengubah struktur DNA,

dengan demikian menahan replikasi sel. Di lain pihak, antibiotika

seperti dactinomycin dan doxorubicin mengikat dan menyelip diantara

rangkaian nukleotid molekul DNA dan dengan demikian menghambat

produksi mRNA.

3. Inhibitor mitosis seperti alkaloid vinka contohnya vincristine dan

vinblastine, menahan pembelahan sel dengan mengganggu filamen

mikro pada kumparan mitosis.

Berdasarkan kerjanya pada siklus sel, obat kemoterapi dapat dibedakan :

Cell Cycle Depending Drugs (CCDD)
Obat ini bekerja selama terdapat proses pembelahan sel, dikelompokkan

menjadi :
1) Cell Cycle Depending Drugs Specific Phase
Obat jenis golongan ini hanya bekerja pada fase tertentu dalam proses

pembelahan sel, sehingga obat ini dapat efektif bekerja jika terdapat dalam

jumlah yang cukup pada sel tumor yang memasukki fase tertentu tersebut.
2) Cell Cycle Depending Drugs Non Spesific Phase
Obat jenis golongan ini bekerja pada sel-sel tumor yang sedang aktif membelah

tetapi tidak tergantung pada proses pembelahan sel, sehingga obat ini dapat

efektif bekerja pada sel-sel tumor yang sedang aktif membelah tanpa

tergantung fasenya.
Cell Cycle Independing Drugs (CCID)
 11

Obat ini membunuh sel tumor pada setiap keadaan dan tidak tergantung pada

pembelahan sel. Obat sitostatika yang hanya dapat bekerja pada satu fase

misalnya golongan alkaloid, sedangkan yang dapat bekerja pada beberapa fase

sekaligus misalnya golongan antimetabolit.

Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat kemoterapi dapat dibedakan :

1) Alkylating Agent
Obat golongan ini bekerja dengan cara :
Menghambat sintesa DNA dengan menukar gugus alkali sehingga membentuk

ikatan silang DNA.

Mengganggu fungsi sel dengan melakukan transfer gugus alkali pada gugus

amino, karboksil, sulfidril, atau fosfat.

Merupakan golongan sel spesifik non fase spesifik
Yang termasuk golongan ini antara lain:

Amsacrine Ifosphamid Dacarbazine

Busulfan Thiotepa Procarbazin
Chlorambucil Mephalan Carboplatin
Cyclophospamid Streptozocin Cisplatin
2) Antibiotik
Obat anti kanker yang termasuk golongan antibiotik umumnya dihasilkan oleh

suatu mikroorganisme yang bersifat non spesifik, terutama berguna untuk

tumor yang tumbuhnya lambat. Mekanisme kerjanya terutama dengan cara

menghambat sintesa DNA dan RNA.

Yang termasuk golongan ini antara lain :

Bleomicin Mitoxantron Idarubicin

Mithramicin Daunorubicin Epirubicin

Actinomicin D Mitomicin Doxorubicin

3) Antimetabolit
Obat anti kanker yang termasuk golongan antimetabolit bekerja dengan cara

menghambat sintesa asam nukleat. Beberapa antimetabolit memiliki struktur

 12

analog dengan molekul normal sel yang diperlukan untuk pembelahan sel,

sedangkan ada juga yang bekerja dengan cara menghambat enzim yang penting

untuk pembelahan. Secara umum aktifitasnya meningkat pada sel yang

membelah cepat.
Yang termasuk golongan ini antara lain :

Azacytidine Fludarabin Metotrexate

Capecitabine Cladribin Thioguanin
Mitoguazone Cytarabin Mercaptopurin
Luekovorin Pentostatin Hydroxyurea
Mitoguazon Fluorouracil

4) Mitotic Spindle
Obat anti kanker yang termasuk golongan mitotic spindle berikatan dengan

protein mikrotubuler sehingga menyebabkan disolusi struktur mitotic spindle

pada fase mitosis.

Yang termasuk golongan ini antara lain :

Paclitaxel (Taxol) Docetaxel

Vinblastine Vinorelbin
Vindesine Vincristine

5) Cytoprotektive Agents
Yang termasuk golongan ini antara lain : Amifostin dan Dexrazoxan
6) Topoisomerase Inhibitor
Obat anti kanker yang termasuk golongan topoisomerase inhibitor bekerja

dengan cara mengganggu fungsi enzim topoisomerase sehingga menghambat

proses transkripsi dan replikasi.

Yang termasuk golongan ini antara lain : Etoposit, Irinotecan, dan Topotecan
7) Hormonal
Beberapa hormonal yang dapat digunakan dalam kemoterapi antara lain:
Adrenokortikosteroid (Prednison,Metilprednisolon,Dexametason)
Adrenal inhibitor(Aminoglutethimide,Anastrozole,Letrozole,Mitotane)
Androgen
Antiandrogen
LHRH dan Progestin
8) Monoclonal Antibodies
 13

Obat ini memiliki selektifitas relatif untuk jaringan tumor dan toksisitasnya

relatif rendah. Obat ini dapat menyerang sel tertentu secara langsung, dan dapat

pula digabungkan dengan zat radioaktif atau kemoterapi tertentu. Macam-

macamnya antara lain: Rituximab dan Trastuzumab

9) Hematopoietic Growth Factors
Obat-obat ini sering digunakan dalam kemoterapi tetapi tidak satupun yang

menunjukan peningkatan survival secara nyata. Macam-macamnya antara lain:

Eritropoitin, coloni stimulating factors (CSFs), dan platelet growth factors

10) Lain-lain
Obat ini tidak mempunyai mekanisme khusus, antara lain:

L- Asparaginase Oktreotide Anagrelide

Estramustine Suramin Interferon alfa
Lavamisol Hexamethylmelamine IL-2.
Hasil pengobatan sitostatika dipengaruhi oleh:
Pertumbuhan sel kanker
Fraksi tumor mitosis terbesar saat ukuran tumor 37 % dari ukuran

maksimal
Sitostatik efektif pada sel yang mengalami mitosis, terutama pada saat sel

tumor masih kecil

Mutasi genetik: Tergantung ketidakstabilan gen dan besarnya tumor

sehingga diperlukan kombinasi dengan dosis maximal.

Intensitas dosis : Jumlah obat dalam kurun waktu tertentu.

Beberapa hal yang harus diperhatikan dalam pemilihan pemakaian obat anti

kanker adalah :
1) Jenis kanker
Untuk keperluan pemberian kemoterapi, maka kanker dibagi menjadi 2

jenis, yaitu :
a) Kanker hemopoitik dan limfopoitik
Umumnya termasuk kanker sistemik, yang termasuk dalam golongan

kanker jenis ini antara lain : kanker darah (leukemia), limfoma maligna,

dan kanker sumsum (myeloma). Untuk terapi utama kanker golongan

 14

hematologi adalah kemoterapi, dan sebagai adjuvan nya radioterapi dan

operasi.
b) Kanker padat (solid)
Kanker golongan ini dimulai secara lokal kemudian menyebar regional

atau sistemik ke organ-organ yang lain. Dalam kanker golongan ini

termasuk semua jenis kanker di luar kanker golongan hematologi. Terapi

utamanya antara lain dengan operasi atau radioterapi sedangkan

kemoterapi baru diberikan pada stadium lanjut atau hanya sebagai

adjuvan.
2) Kemosensitivitas kanker
Sensitivitas tumor terhadap obat-obatan anti kanker tidak selalu sama,

namun pada umumnya sel kanker dapat bersifat sensitif, responsif dan

bahkan resisten.
3) Populasi sel kanker
Dalam sebuah tumor, sel kanker heterogen yakni terdiri dari bermacam-

macam sel yang asalnya sama. Ada beberapa fraksi :

a) Fraksi klonogen (clonogenic fraction)
Fraksi klonogen ialah fraksi sel yang dapat tumbuh. Klon sendiri ialah

sekumpulan sel yang tumbuh.

Fraksi ini dibagi lagi menjadi :
Fraksi sel yang tumbuh (growth fraction)
Semakin besarnya sebuah tumor, maka semakin kecil fraksi sel yang tumbuh.

Tumor sebesar 1 kg, fraksi sel yang tumbuh tidak lebih dari 10%. Fraksi sel

yang tumbuh dalam tubuh dapat naik menjadi 50% atau malah lebih. Sel yang

berada dalam fraksi tumbuh dapat dihancurkan dengan obat yang bekerja

pada fase spesifik. Obat ini memberikan efek toksik minimal pada sel yang

tidak tumbuh
Fraksi sel yang tumbuh pada keadaan tertentu (stem sel = G0 sel)
Fraksi sel ini tidak tumbuh, namun dapat tumbuh lagi apabila terdapat

rangsangan untuk menggantikan sel-sel yang mati atau rusak sehingga bentuk
 15

dan fungsi organ tetap baik seperti semula. Fraksi sel ini tidak dapat

dihancurkan dengan obat yang bekerja pada sel yang sedang tumbuh, dan

dapat dihancurkan oleh obat yang bekerja pada fase non spesifik. Pemberian

rangsangan yang adekuat sel dapat ditarik masuk ke dalam fraksi sel yang

tumbuh, sehingga fraksi sel yang tumbuh dapat menjadi lebih besar.
b) Fraksi non klonogen (non clonogenic fraction)
Fraksi non klonogen ialah fraksi sel yang tidak mempunyai kemampuan

tumbuh, fraksi sel ini dapat dianggap sebagai sel yang mati. Meskipun masih

hidup namun tidak dapat tumbuh lagi. Pada keadaan kanker keseimbangan

tersebut terganggu, pada kanker yang telah bermanifestasi klinik, fraksi sel

kanker yang tumbuh berkisar antara 10-50%

Implikasi klinis dari fraksi sel yang tumbuh ialah:
Pada tumor besar atau pertumbuhannya lambat lebih baik menggunakan

obat cycle non specific

Pada tumor kecil atau pertumbuhannya cepat lebih baik menggunakan obat

cycle cell specific atau phase specific

4) Persentase sel kanker yang terbunuh
Sebagian besar obat anti kanker tidak dapat membunuh sel kanker secara

bersamaan seluruhnya, dalam satu tumor tidak semua sel kanker yang terdapat di

dalamnya peka terhadap obat anti kanker. Bila pada pertumbuhan kanker tersebut

bertambah secara logaritmik maka sel yang mati pun secara logaritmik. Jumlah sel

kanker yang terbunuh oleh obat anti kanker bersifat konstan secara proporsional

atau persentase tidak tergantung banyaknya sel kanker yang ada, minimum 0% sel

sampai maksimum 99,9% sel. Hipotesa disebut Hipotesa Log Sel yang Terbunuh

(Log Cell Kill Hyphotesis).

Menurut hipotesa ini, pengobatan kanker harus diberikan beberapa kali

paparan obat sampai jumlah sel kanker sisa yang masih hidup minimal. Makin
 16

besarnya jumlah beban sel, semakin banyak paparan obat yang diperlukan. Dan

diharapkan sel kanker yang masih tersisa itu dapat dibunuh oleh imunitas tubuh.
Contohnya ada tumor sebesar 2 cm mengandung 1010 sel mendapat kemoterapi

non cycle cell specific yang dapat membunuh 99,9% sel sehingga sel yang tersisa

dan masih hidup tinggal 1 diantara 10 3 sel. Setelah paparan ke 1 tinggal 107 sel,

pada paparan ke 2 tinggal 104 sel, pada paparan ke 3 tinggal 101 sel yang masih

hidup. Tumor yang tersisa sangat kecil, sehingga secara subklinik dan

mikroskopis tidak terlihat lagi. Sisa sel tumor yang tinggal sedikit itu akan

dibunuh oleh imunitas tubuh yang diperkirakan dapat menghancurkan sel

maksimal 105 sel kanker. Implikasi klinik dari besar beban sel kanker dan hipotesa

sel yang mati secara logaritmik ialah :

Pengobatan harus diulang beberapa kali untuk dapat membunuh sel

kanker sebanyak mungkin.

Dipakai kombinasi obat secara bersamaan (polifarma) untuk

memperbesar daya bunuh obat anti kanker.

Memulai pengobatan sewaktu tumor masih kecil atau setelah

mengecilkan masa tumor dengan radiasi atau operasi (debulking) lebih

disarankan.
5) Siklus pertumbuhan kanker
Obat anti kanker bekerja pada :
Semua siklus (Cell Cycle non specific)
Obat anti kanker jenis ini bekerja pada semua siklus sel, dimana sel sedang

berada pada siklus pertumbuhan sel atau pun tidak. Sel yang

pertumbuhannya cepat lebih sensitif pada obat daripada yang lambat,

namun perbedaannya memang tidak terlalu besar.

Siklus pertumbuhan tertentu pada semua fase (cell cycle non phase

specific)
 17

Obat anti kanker jenis ini hanya bekerja pada sel yang berada dalam siklus

pertumbuhan, tetapi tidak pada sel yang tidak tumbuh (G0). Toksisitas sel

tergantung dari dosis obat dan lamanya paparan (exposure).

Siklus pertumuhan tertentu pada fase tertentu (cell cycle phase specific)
Obat anti kanker jenis ini hanya bekerja pada fase tertentu saja dalam

siklus pertumbuhan sel. Sel yang pertumbuhannya cepat lebih peka

daripada sel yang pertumbuhannya lambat, tetapi ada juga sel yang tidak

peka terhadap obat walaupun dosisnya tinggi. Untuk sel kanker golongan

ini sebaiknya diberi obat anti kanker dalam waktu yang pendek dan dosis

yang tinggi
6) Imunitas tubuh
Penderita kanker yang telah bermanifestasi klinis, imunitas tubuhnya

umumnya tertekan. Diperkirakan kemampuan tubuh untuk mengatasi sel

kanker terbatas sampai sejumlah 105 jumlah sel. Setelah jumlah sel kanker

dapat dikecilkan sampai 105 diharapkan imunitas tubuh dapat mengambil

alih untuk menghancurkan lebih lanjut sisa sel kanker yang masih ada.

Operasi, radioterapi dan kemoterapi juga dapat menurunkan imunitas

tubuh.

2.5 Metoda Pemberian Kemoterapi

Secara umum metode kemoterapi bisa digunakan dengan 4 cara kerja yaitu :
1. Sebagai neoadjuvan yaitu pemberian kemoterapi mendahului pembedahan

dan radiasi.
2. Sebagai terapi kombinasi yaitu kemoterapi diberikan bersamaan dengan

radiasi pada kasus karsinoma stadium lanjut.

3. Sebagai terapi adjuvan yaitu sebagai terapi tambahan paska pembedahan

dan atau radiasi

 18

4. Sebagai terapi utama yaitu digunakan tanpa radiasi dan pembedahan

terutama pada kasus kasus stadium lanjut dan pada kasus kanker jenis

hematologi (leukemia dan limfoma).

Menurut prioritas indikasinya terapi kanker dapat dibagi menjadi dua yaitu

terapi utama dan terapi adjuvan (tambahan/ komplementer/ profilaksis). Terapi

utama dapat diberikan secara mandiri, namun terapi adjuvan tidak dapat mandiri,

artinya terapi adjuvan tersebut harus meyertai terapi utamanya. Tujuannya adalah

membantu terapi utama agar hasilnya lebih sempurna.

2.5.1 Terapi Utama

Sebagai terapi utama obat anti kanker diberikan pada kanker yang kemosensitif

atau pada kanker yang telah menyebar jauh (umumnya stadium IV). Pemberian

kemoterapi pada kanker stadium lanjut yang telah menyebar jauh ialah untuk

tujuan paliatif.

2.5.2 Terapi Tambahan

Terapi tambahan kemoterapi pada kanker lokal atau regional umumnya

diberikan pasca operasi dan atau pasca radioterapi untuk kanker yang bersifat

kemosensitif. Pada penderita kanker yang setelah beberapa bulan dan tahun timbul

residif yakni pada waktu operasi atau radioterapi masih ada sel kanker

mikroskopik yang masih hidup dalam lapangan operasi atau ada metastase jauh

yang subklinik maka diperlukan pemberian terapi adjuvan.

Terapi adjuvan tidak dapat diberikan begitu saja tetapi memiliki indikasi yaitu

bila setelah mendapat terapi utamanya yang maksimal ternyata :

- Kankernya masih ada, dimana biopsi masih positif
- Kemungkinan besar kankernya masih ada, meskipun tidak ada bukti secara

makroskopis.
- Pada tumor dengan derajat keganasan tinggi ( oleh karena tingginya resiko

kekambuhan dan metastasis jauh).

 19

Berdasarkan saat pemberiannya kemoterapi adjuvan pada tumor ganas kepala

leher dibagi menjadi :

1. Neoadjuvant atau induction chemotherapy
2. Concurrent, simultaneous atau concomitant chemoradiotherapy
3. Post definitive chemotherapy.
Persyaratan Pasien yang Layak diberi Kemoterapi
Pasien dengan keganasan memiki kondisi dan kelemahan kelemahan, yang

apabila diberikan kemoterapi dapat terjadi untolerable side effect. Sebelum

memberikan kemoterapi perlu pertimbangan sbb :

1. Menggunakan kriteria Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

yaitu status penampilan <= 2

3. Jumlah lekosit >=3000/ml
4. Jumlah trombosit>=120.0000/ul
5. Cadangan sumsum tulang masih adekuat misal Hb > 10
6. Creatinin Clearence diatas 60 ml/menit (dalam 24 jam) ( Tes Faal Ginjal )
7. Bilirubin <2 mg/dl. , SGOT dan SGPT dalam batas normal ( Tes Faal

Hepar ).
8. Elektrolit dalam batas normal.
9. Mengingat toksisitas obat-obat sitostatika sebaiknya tidak diberikan pada

usia diatas 70 tahun.

Status Penampilan Penderita Kanker ( Performance Status )

Status penampilan ini mengambil indikator kemampuan pasien, dimana

penyakit kanker semakin berat pasti akan mempengaruhi penampilan pasien. Hal

ini juga menjadi faktor prognostik dan faktor yang menentukan pilihan terapi

yang tepat pada pasien dengan sesuai status penampilannya.

2.6 Indikasi dan Kontraindikasi Pemberian Kemoterapi

Menurut Brule dkk, WHO 1973 indikasi pengobatan dengan kemoterapi adalah

untuk:

Menyembuhkan dan menghilangkan kanker

Memperpanjang hidup
Memperpanjang interval bebas kanker
 20

Menghentikan progresifitas kanker

Mengecilkan volume kanker
Terapi paliatif

Kontraindikasi kemoterapi:

Absolut Relatif
Penyakit stadium terminal Usia lanjut
Hamil trimester pertama, kecuali akan Keadaan umum yang sangat jelek

digugurkan
Septikemia Ada gangguan fungsi organ vital
Koma Demensia
Penderita tidak dapat mengunjungi

klinik secara teratur

Tumor resisten terhadap obat, tidak ada

fasilitas penunjang

2.7 Teknik Pemberian Kemoterapi :

Peroral Intraperikardial
Intravena Intraperitoneal
Intra arteri Intratekal
Intra pleura Isolated perfution

2.8 Kemoterapi kombinasi

Kombinasi obat-obat kemoterapi memperlihatkan hasil yang lebih baik

dibandingkan dengan pemberian agen tunggal, karena sel-sel yang resisten

terhadap salah satu obat mungkin sensitif terhadap obat yang lain. Dalam

tatalaksana kanker daerah kepala dan leher kombinasi yang paling sering

diberikan adalah methrotrexate atau cisplatin/carboplatin, paclitaxel atau

docetaxel, dan 5-FU. Pada beberapa penelitian kemoterapi kombinasi pada pasien

yang rekuren didapatkan respon rata-rata sekitar 30-40 %. Bahkan pada penelitian

yang lain pemberian kemoterapi neoadjuvan pada pasien kanker yang tidak
 21

mengalami metastasis didapatkan respon rata-rata sampai 80% dengan 10-40%

diantaranya mengalami respon yang komplit.4

Keuntungan menggunakan kemoterapi kombinasi yaitu :
Membunuh sel tumor secara maksimal dengan rentang masing-masing zat

kemoterapi yang masih dapat ditoleransi oleh tubuh

Memberikan cakupan sensitifitas yang lebih luas terhadap populasi tumor yang

berbeda
Mencegah atau memperlambat terjadinya resistensi baru
Prinsip pemberian kemoterapi kombinasi :
Obat-obatan yang memiliki efektivitas parsial terhadap tumor tertentu jika

diberikan tunggal yang dipilih untuk diberikan secara kombinasi

Beberapa obat yang kelasnya sama dengan efektivitas sama, maka obat

tersebut dipilih berdasarkan toksisitas dari masing-masing obat yang tidak akan

menimbulkan overlapping toksisitas dengan jenis obat lain yang akan

dikombinasikan bersama dengan golongan obat itu.

Masing-masing obat diberikan dalam dosis dan jadwal yang optimal
Kombinasi ini diberikan dengan interval konstan

2.9 Kemoiradiasi
Dalam terapi kemoiradiasi konkomitan, kemoterapi dan terapi radiasi diberikan

secara simultan. Kemoterapi dapat meningkatkan efikasi dari terapi radiasi.

Beberapa keuntungan dan mekanisme kemoradioterapi adalah sebagai berikut:

1) Obat-obatan dan radiasi dapat secara aktif melawan subpopulasi sel-sel

tumor yang berbeda berdasarkan pada spesifisitas siklus sel, pH, dan

suplai oksigen. Resistensi sel terhadap satu modalitas dapat dihilangkan

oleh modalitas yang lain.

2) Terapi kombinasi dapat meningkatkan rekruitmen sel-sel tumor dari G0

kedalam fase responsif dari siklus sel terhadap terapi radiasi.

3) Penyusutan massa tumor dapat menurunkan tekanan interstisial sehingga

akan meningkatkan penghantaran obat dan oksigen.

 22

4) Eradikasi awal dari sel-sel tumor dapat mencegah resistensi sel terhadap

obat-obatan dan radiasi.

5) Sinkronisasi siklus sel dapat meningkatkan efektivitas dari kedua

modalitas terapi
6) Kemoterapi menghambat perbaikan kerusakan subletal akibat radiasi dan

menghambat pemulihan letal sel akibat kerusakan radiasi.

Karena manifestasi kanker daerah kepala dan leher predominan bersifat

lokoregional, terapi kemoiradiasi konkomitan mempunyai nilai karena fokus

terhadap lokasi dan menentukan prognosisnya. Pemberian kemoterapi secara awal

juga dapat menghilangkan mikrometastasis jauh.

Terapi kemoiradiasi dapat diberikan pada beberapa keadaan seperti, pada kasus

kanker daerah kepala dan leher dengan penyebaran lokoregional lanjut yang tidak

dapat dilakukan tindakan pembedahan. Pemberian kemoiradiasi memberikan hasil

yang lebih baik dibanding jika hanya dilakukan terapi radiasi saja. Pemberian

kemoiradiasi setelah operasi pada pasien dengan resiko tinggi relaps dari beberapa

penelitian menunjukan hasil yang baik dibanding dengan terapi radiasi saja. Pada

pasien yang resectable tetapi karena alasan medis atau karena menolak dilakukan

tindakan pembedahan pemberian kemoiradiasi lebih superior dibanding hanya jika

dilakukan terapi radiasi saja.

Mekanisme terjadinya Resistensi
Konsentrasi obat terbatas karena vaskularisasi yang tidak adekuat
Kegagalan sel untuk mengubah obat ke dalam bentuk aktif
Impermeabilitas dinding sel terhadap sitostatika
Perubahan spesifitas enzim dalam sel
Katabolisme yang berlebihan oleh sel tumor
Cara mencegah resistensi
Pemakaian dosis intermiten
Terapi kombinasi atau disertai imunoterapi
Pemakaian obat berbeda dengan siklus berurutan
Jika timbul resistensi diganti dengan obat yang mekanisme kerjanya berbeda
 23

Pemakaian obat harus segera dihentikan sesudah ada remisi.4

 24

BAB III

OBAT OBAT KEMOTERAPI

Beberapa obat-obat yang biasa digunakan untuk tumor daerah kepala dan

leher :
3.1 Paclitaxel dan docetaxel
Paclitaxel dan docetaxel adalah obat yang sering digunakan untuk kanker

daerah kepala dan leher. Pertama kali diisolasi dari sejenis pohon cemara didaerah

pasifik, meskipun sekarang telah diproduksi dari bahan sintetik. Golongan taxane

ini menstabilkan tubulin polymer dan mencegah pembelahan sel.

Gambar 3.1 Paclitaxel

Gambar 3.2 Docetaxel

Pada penelitian fase II terhadap sekelompok pasien berjumlah 30 orang yang

diberikan paclitaxel sebagai agen tunggal dalam dosis tinggi lebih dari 24 jam

memerlihatkan respon rata-ratanya sekitar 40%. Pemberian obat ini setiap 3

minggu sekali dimasukan ke dalam infus diberikan selama 3 jam pada pasien yang

berobat jalan.
 25

Pada penelitian lain dengan jumlah pasien yang lebih besar dengan kombinasi

paclitaxel dan cisplatin hanya memberikan respon rata-rata sekitar 35 %.

Aktivitas docetaxel menunjukan hasil yang tidak jauh berbeda dengan paclitaxel.

Obat-obat golongan ini banyak digunakan sebagai lini pertama pengobatan pada

kanker daerah kepala dan leher yang telah lanjut.4,5

3.2 Cisplatin
Cisplatin merupakan obat utama yang digunakan dalam terapi kanker daerah

kepala dan leher. Pertama kali disintesis oleh Peyrone pada thun 1845, dikenal

sebagai Peyrones chloride sebagaimana yang dilaporkan Rosenberg tahun 1980

dan dituliskan Rybak, Talaska dan Schacht. Sisplatin menandai aktivitas tumor

dan menghambat tumor yang tidak sensitif terhadap fase S inhibitor yang cepat

bereaksi dengan sifat elektrofilik / oksidasi dengan target utama DNA sel.
Aktivitas anti tumornya dihasilkan dari pengikatan intraseluler sel-sel yang

diaktifkan, menghambat sintesa DNA dengan menukar gugus alkali sehingga

membentuk ikatan silang DNA. Cisplatin biasanya diberikan selama 2-6 jam

dengan dosis 60 sampai 120 mg/m2. Toksisitas terhadap ginjal paling sering

dilaporkan yaitu azotemia ringan-sedang, kebocoran elektrolit khususnya

magnesium dan natrium. Reaksi toksik lainnya adalah mual dan muntah,

neurotoksik perifer, ototoksik, supresi sumsum tulang setelah pemberian beberapa

siklus obat. Sisplatin menyebabkan gangguan dengar sensorineural dan kerusakan

sel rambut luar kokhlea mulai dari basal / turn kokhlea kemudian akan mengenai

apex kokhlea dimana bagian sel rambut luar yang paling dalam adalah yang

paling rentan. Ganglion spiralis akan mengalami degenerasi penurunan pada

distortion product otoacoustic emission dan pengurangan potensial endolimfatik

 26

menunjukkan adanya disfungsi sel rambut luar dan stria vaskularis. Jika dosis

sisplatin ditingkatkan atau diberikan secara berulang maka akan terjadi kerusakan

yang lebih parah pada sel rambut dalam dan sel penyokong. Sel rambut dalam

dapat rusak jika ketiga baris sel rambut luar sudah mengalami degenerasi.

Gambar 3.3 Cisplatin

Untuk agen tunggal rentang dosis dari 60-120 mg/m 2 diberikan setiap 3-4

minggu. Rata-rata respon parsial didapat hampir 15-30 %. Saat ini Cisplatin

digunakan secara kombinasi dengan obat kemoterapi yang lain untuk

mendapatkan efek sinergis sehingga dapat meningkatkan efisiensi dan

menurunkan efek toksiknya.

Karena toksisitas Cisplatin, khususnya untuk membatasi efek nefrotoksik dan

neurotoksik nya dikembangkan obat yang serupa dengan tujuan mempertahankan

aktivitas anti tumor dan mengurangi efek toksiknya. Carboplatin sekarang banyak

digunakan khususnya pada kasus-kasus paliatif, dimana dapat mengurangi efek

samping dan lama perawatan di rumah sakit.4,5

3.3 5-Fluorouracil
5-FU adalah antimetabolit yang bekerja secara antagonis dengan timin

terhadap aktivitas enzim timidilat sintetase (TS). 5-FU merupakan prodrug,

metabolisme 5-FU menghasilkan fluoridin-5-trifosfat (FUTP) yang bergabung ke

 27

dalam RNA dan mempengaruhi fungsinya, dan fluorodeoksiuridilat (FdUMP)

yang menghambat replikasi DNA.

5-Fluorouracil (5-FU) dikonversi menjadi 3 metabolit aktif utama yaitu : (1)

fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP), (2) fluorodeoxyuridine

triphosphate (FdUTP), dan (3) fluorouridine triphosphate (FUTP). Mekanisme

utama aktivasi 5-FU adalah konversi menjadi fluorouridine monophosphate

(FUMP) juga secara langsung oleh orotate phosphoribosyl transferase (OPRT),

atau secara tidak langsung via fluorouridine (FUR) melalui aksi berurutan dari

uridine phosphorylase (UP) dan uridine kinase (UK). FUMP kemudian

difosforilasi menjadi fluorouridine diphosphate (FUDP), yang dapat juga

difosforilasi lebih lanjut menjadi metabolit aktif fluorouridine triphosphate

(FUTP), atau dikonversi menjadi fluorodeoxyuridine diphosphate (FdUDP) oleh

ribonucleotide reductase (RR). Di sisi lain, FdUDP dapat pula di fosforilasi atau

didefosforilasi menjadi metabolit aktif masing-msaing FdUTP dan FdUMP.

Jalur aktivasi alternatif lainnya melibatkan thymidine phosphorylase yang

mengkatalisis konversi 5-FU menjadi fluorodeoxyuridine (FUDR), kemudian

difosforilasi oleh thymidine kinase (TK) dan menjadi thymidylate synthase (TS)

inhibitor, FdUMP. Ada pula enzim Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)

yang mengkonversi 5-FU menjadi dihydrofluorouracil yang tidak aktif. (DHFU)

adalah rate-limiting step katabolisme 5-FU pada sel normal dan sel tumor, dan

proprsi dari pengrusakan menjadi metabolit tidak aktif mencapai 80% (Longley

and Johnston, 2007).

Hal ini akan mengakibatkan induksi apoptosis karena penghambatan sintesis

DNA yang disebabkan sel kekurangan deoksitimidin trifosfat (dTTP).

 28

Peningkatan ekspresi TS pada sel kanker merupakan respon sel yang dapat

mengakibatkan resistensi terhadap 5-FU (Giovanetti et al., 2007).

Pada kaitannya dengan daur sel, 5-FU tidak dapat bekerja pada sel yang berada

di luar daur sel (G0). 5-FU hanya bekerja pada sel yang aktif menjalankan daur

sel di mana diperlukan aktivitas TS untuk sintesis basa penyusun DNA. TS

diekspresikan tinggi pada fase G1 melalui perantara aktivitas transkripsi dari E2F.

Setelah diekspresikan, TS sendiri langsung mensintesis prekursor dUMP yang

diperlukan dalam fase sintesis. Perlakuan dengan 5-FU pada sel kanker dapat

menyebabkan akumulasi sel pada fase G1 dan awal fase sintesis (G1/S arrest)

(Liu et al., 2006). Namun, bagaimanapun aktivitas penghambatan daur sel oleh 5-

FU tergantung pada jenis sel kanker.

Pada sel kanker kolon HCT-15 dan HT-29, 5-FU menunjukkan penghambatan

pada fase G2/M. 5-FU meningkatkan ekspresi cyclin A, cyclin B, dan CDC2 yang

merupakan protein regulator pada fase G2/M (Lim et al., 2007). Mekanisme yang

memperantarai aktivitas pada fase tersebut masih perlu ditelusuri lebih lanjut.
Pada sel Lovo dan WiDr, Backus et al. (2001) melaporkan bahwa 5-FU

menyebabkan penghambatan daur sel pada fase S. Hal ini menunjukkan bahwa

aktivitas 5-FU tidak selamanya terkait dengan aktivitas penghambatan TS dan

diperlukan penelitian untuk konfirmasi aktivitas 5-FU pada daur sel jika

digunakan sel yang berbeda.

5-FU dapat menginduksi terjadinya penghentian daur sel dan pemacuan

apoptosis tanpa melibatkan peran p53, tetapi melibatkan peningkatan ekspresi p21

dan pRb. Kedua protein tersebut memiliki peran penting dalam sistem checkpoint

pada fase G1. Ekspresi pRb tinggi akan menghambat aktivitas E2F sehingga

menyebabkan penghambatan sel untuk melampaui R. Ekspresi p21 akan

 29

menghambat aktivitas cyclin E/CDK2 dan cyclin A/CDK2 sehingga dapat

menyebabkan penghambatan daur sel pada fase G1 dan S. Sel yang berada pada

fase G1 akan terhenti pada fase G1, sedangkan sel yang berada fase S akan

terhenti pada fase tersebut. Resistensi yang disebabkan oleh 5-FU dapat terjadi

melalui perantaraan penghambatan daur sel. Sel kanker dengan p21 mutan tidak

dapat memacu penghentian daur sel sehingga langsung memacu apoptosis tetapi

sel dengan p21 normal yang memacu penghentian daur sel akan memicu

munculnya sel yang resisten. Aktivitas 5-FU dalam pemacuan apoptosis dapat

melalui jalur p53 atau tidak (dependent or independent p53) (Levrero et al.,

2000). Hal ini dibuktikan bahwa 5-FU dapat menginduksi apoptosis pada sel

kanker yang mengalami defisiensi p53 atau memiliki p53 mutan.

Gambar 3.4 5-Fluorouracil

Efek samping dari 5-FU yang ditemukan pada pasien antara lain neutropenia,

stomatitis, diare, dan hand-food syndrome. Masing-masing efek ini terkait dengan

metode pemberian yang diterapkan pada pasien (Meyerhardt and Mayer, 2005).

Pada kasus yang efek samping 5-FU yang paling parah adalah kardiotoksisitas

meskipun hal ini jarang ditemui (Thomas et al., 2004). Dibandingkan dengan agen

kemoterapi yang lain, 5-FU memiliki selektivitas yang tinggi pada aktivitas TS

dan efek samping yang ditimbulkan relatif lebih ringan. Meskipun demikian,
 30

efektivitas 5-FU sebagai agen kemoterapi baru mencapai 15% sehingga

diperlukan pengembangan agen kokemoterapi untuk meningkatkan efektivitas

terapi dengan 5-FU (Meyerhardt and Mayer, 2005).

5-Fluorouracil bekerja spesifik sebagai analog urasil pada fase S yang dapat

diaktivasi melalui dua jalur utama intraseluler, yang pertama adalah

menggabungkan fosforilasi menjadi RNA, kedua aktivasi menjadi 5-

fluorodeoxyuridine monophosphate, yang menghambat enzim thymidylate

synthase dan konversi senyawa uridin menjadi timidin. Sehingga sel akan

kekurangan timidin dan tidak dapat mensintesis DNA. Efek samping yang

ditemukan adalah mielosupresi, mukositis, diare, dermatitis dan kardiak toksik.

Pemberian agen tunggal 5-FU pada kanker daerah kepala dan leher mempunyai

aktivitas yang terbatas, diberikan secara bolus intravena. Respon rata-ratanya

hanya sekitar 13 %.
5-Fluorouracil diberikan dalam Dosis : 500-600 mg/m setiap 3-4 minggu atau

425 mg/m pada hari 1-5 setiap 4 minggu. I.V. infus kontinyu: 1000 mg/m/hari

untuk 4-5 hari setiap 3-4 minggu atau 2300-2600 mg/m2 pada hari pertama setiap

minggu atau 300-400 mg/m2/hari atau 225 mg/m/hari untuk 5-8 minggu (dengan

terapi radiasi).4,5

3.4 Methotrexate
Methotrexate adalah suatu antimetabolit yang bekerja mengganggu

metabolisme folat intraseluler dengan mengikat enzim dihydrofolate reductase. Ini

akan menghambat konversi asam folat menjadi tetrahydrofolate sehingga akan

terjadi kekurangan folat didalam sel dan akan menghambat sintesis DNA. Obat ini

hanya aktif selama fase S dalam siklus sel.

 31

Gambar 3.5 Methotrexate

Sebagai agen tunggal, methotrexate diberikan setiap minggunya dengan dosis

40-50 mg/m2. Reaksi toksik berupa mielosupresi, mukositis, dermatitis, mual,

muntah, diare dan fibrosis hati. Methotrexate menghasilkan respon parsial sekitar

10% dalam jangka waktu 1 sampai 6 bulan.4,5

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

Growth factor merupakan hormon yang disekresikan secara lokal, yang terlibat

atau bertanggung jawab terhadap regulasi proliferasi, diferensiasi dan survival

dari sel normal. Reseptor growth factor ini termasuk ke dalam tipe reseptor tirosin

kinase (RTK) yang bertanggung jawab terhadap pertumbuhan berbagai bagian sel.

Jika suatu growth factor berikatan pada reseptornya, akan memicu serangkaian

peristiwa molekuler yang berujung pada transkripsi gen, dimana transkripsi gen

ini selanjutnya akan memicu sintesis protein terrtentu yang dibutuhkan dalam

berbagai proses dalam sel yang terkait dengan pertumbuhan dan proliferasi sel.
Salah satu reseptor growth factor adalah epidermal growth factor receptor

(EGFR). EGFR merupakan anggota dari keluarga human epidermal receptor

 32

(HER), suatu reseptor permukaan sel yang berperan penting sebagai mediator

pertumbuhan sel, diferensiasi dan survival serta proliferasi. EGFR merupakan

glikoprotein 170 kDa yang terdiri dari 3 domain fungsional yaitu domain ligan

ikatan ekstraseluler, domain transmembran hidrofilik dan domain tirosin kinase

sitoplasmik (Gb.1). terdapat empat tipe reseptor ini, yaitu: EGFR (HER 1/erb-1),

HER2 (erbB-2/neu), HER3 (erbB-3) dan HER4 (erbB-4). Setiap reseptor berikatan

dengan ligan yang berbeda-beda. Terdapat tujuh ligan yang berbeda secara genetik

seperti EGF, TGF-, Heparin-binding EGF, amphitegulin, -cellulin, dan

epiregulin yang mampu berikatan dengan EGFR.

Efek aktivasi EGFR pada sel tumor adalah beragam, meliputi pertumbuhan sel

yang tidak terkontrol, peningkatan mobilitas, proliferasi sel, invasi, metastasis,

penurunan kemampuan apoptosis serta stimulasi angiogenesis. Overekspresi

EGFR terjadi pada kanker kandung kemih, otak, payudara, serviks, uterus, kolon,

esogafus, ovarium dan paru non-small-cell.4,5

3.5 Cetuximab (Erbitux)

Cetuximab menghambat produksi VEGF (Vascular epithelial growth factor)

sel karsinoma epidermois, sehingga mengurangi jumlah pembuluh darah tumor,

down regulation VEGF, interleukin 8 dan ekspresi bEGF (basic fibroblast growth

factor) pada xenograf tumor. Cetuximab diberikan secara intravena dengan dosis

200-400/m2 dan memiliki waktu paruh 114 (75-188 jam), sehingga

memungkinkan diberikan setiap minggu. Pada saat dosis awal diberikan secara

perlahanlahan secara intravena dalam dosis besar diberikan sekitar 2 jam. Untuk

pemberian berikutnya diberikan seminggu sekali dan memakan waktu 1 jam.

 33

After the first infusion, the following infusions are given once weekly and take

about an hour. Mekanisme kinetik obat ini belum diketahui secara pasti dan

bersihan sistemik terjadi secara lengkap. Pada kanker Kepala dan leher cetuximab

diberikan dengan kombinasi radioterapi. Efek samping cetuximab biasanya ringan

seperti rash seperti jerawat, kulit kering dan fisur.4,5

Gambar 3.6 Cetuximab (Erbitux)

3.6 Nimotuzumab

Nimotuzumab merupakan obat kanker yang masuk golongan terapi target.

Berbeda dengan obat kanker konvensional yang dikenal sebagai kemoterapi,

terapi target bekerja sangat selektif dengan menjadikan zat zat spesifik dalam

tubuh yang berperan dalam proses pertumbuhan kanker sebagai target

pengobatan. Dengan demikian, efek samping yang muncul dari pemberian obat

terapi target jauh lebih ringan dibandingkan obat kanker konvensional. Pasien,

misalnya, pada umumnya tidak akan mengalami rambut rontok, muntah atau
 34

penurunan kadar sel darah putih sebagaimana yang lazim ditemukan pada

kemoterapi konvensional.

Berbagai uji klinik yang melibatkan ribuan pasien dari beragam ras di banyak

negara (Eropa, USA, Jepang, Asia, Kuba) telah dan terus dilakukan untuk

meneliti lebih jauh khasiat dan keamanan Nimotuzumab dalam berbagai jenis

kanker seperti kanker kepala dan leher, kanker otak, kanker paru, kanker usus,

kanker pankreas, kanker lambung, kanker prostat, payudara dan kanker

esophagus. Nimotuzumab bukan satu satunya terapi target yang bekerja terhadap

EGFR, tetapi yang membedakannya dengan obat-obat serupa pendahulunya

adalah aspek keamanannya.

Pada terapi dengan menggunakan obat obat anti-EGFR yang telah beredar

sebelumnya, ditemukan adanya ciri khas munculnya efek samping semacam

jerawat atau bisul dalam berbagai tingkat keparahan (bisa mencapai grade 3 dan

4) dipermukaan tubuh yang dikenal dengan skin rash. Efek samping skin rash

memang tidak mengancam jiwa, tetapi jika tingkatannya sudah masuk grade 2

atau medium, efek samping ini dirasakan sangat mengganggu kenyamanan dan

penampilan pasien. Hal ini ternyata tidak berlaku bagi Nimotuzumab. Pasien yang

mendapatkan manfaat dari pemberian Nimotuzumab dengan mendapatkan respon

klinis, sebagian besar tidak mengalami efek samping skin rash, apalagi dalam

tingkatan yang berat.

Setelah mendapat izin dari Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM),

obat Nimotuzumab akhirnya dapat beredar. Selain di Indonesia, 13 negara lain di

 35

ASEAN (kecuali Vietnam) obat ini bisa diperoleh. Nimotuzumab (telah

dipasarkan di Indonesia dengan nama dagang TheraCIM).4,5

Gambar 3.8 Nimotuzumab (TheraCIM)

 36

BAB IV

KEMOTERAPI PADA KEGANASAN KEPALA DAN LEHER

Beberapa obat diketahui dapat bekerja sebagai agen tunggal dalam

penatalaksanaan metastasis atau kanker rekuren daerah kepala dan leher. Agen ini

memberikan respon kurang dari 30 %. Hasil penelitian secara acak dengan

membandingkan pasien-pasien yang dilakukan kemoterapi dan pasien yang tidak

dilakukan kemoterapi memperlihatkan peningkatan angka harapan hidup secara

statistik signifikan pada pasien yang dikemoterapi.

Pemberian dan penatalaksanaan yang terbaru dari obat-obat anti tumor

dilakukan dalam beberapa fase dari tahapan percobaan klinis (clinical trial)

sebelum obat tersebut diterima atau ditolak.

Fase I
Pada fase I toleransi dan farmakologi obat baru dipelajari. Tujuan akhir dari

penelitian ini adalah untuk mengetahui dosis maksimal yang dapat ditoleransi dan

spektrum toksisitas pada manusia untuk jadwal pemberian obat. Secara klinis

dinilai penurunan ukuran tumor, paliatif gejala, atau memperpanjang angka

harapan hidup.
Fase II
Pada fase ini peneliti mempelajari aktivitas terapi atau efikasi obat baru pada

penyakit yang spesifik dan stadiumnya dengan dosis yang telah ditentukan.

Tujuan akhir dari penelitian ini adalah mendefinisikan aktivitas obat, biasanya

diukur sebagai respon rata-rata dengan toksisitas rata-rata yang masih dapat

diterima.
Dalam menilai respon rata-rata, penting untuk mengikuti secara hati-hati kriteria

respon yang telah ditentukan. Kriteria respon yang digunakan saat ini adalah

RECIST (Respons Evaluation Criteria in Solid Tumor).

 37

Fase III

Jika informasi yang didapat dari fase II ternyata obat baru atau kombinasi obat

tersebut memiliki aktivitas anti tumor, obat tersebut dibandingkan dengan standar

terapi yang sekarang digunakan. Pada fase III dua terapi dibandingkan secara acak

(randomized). Tujuan akhir dari penelitian ini adalah untuk mengetahui aktivitas

terapi dan toksisitas dari obat. Sebagai contoh, terapi obat terbaru dengan aktivitas

yang sama tetapi memiliki toksisitas yang rendah dipertimbangkan lebih superior.

Angka harapan hidup juga sering kali digunakan sebagai tujuan akhir dari

penelitian fase III ini.

Hampir sepertiga pasien dengan karsinoma sel squamosa pada daerah kepala

dan leher datang untuk berobat dengan lesi stadium awal. Pasien-pasien ini tidak

memerlukan kemoterapi. Pada pasien yang sudah mengalami metastasis atau

terjadi rekurensi lokoregional yang tidak dapat dilakukan tindakan bedah lebih

lanjut atau radiasi, kemoterapi berperan sebagai terapi paliatif. Hampir sepertiga

pasien dengan metastasis, pemberian kemoterapi dapat mengecilkan ukuran tumor

(respon komplit atau parsial) dalam jangka waktu 3 sampai 6 bulan. Pada pasien

dengan kanker stadium III dan IV, kemoterapi berperan dalam memperbaiki angka

harapan hidup dan preservasi organ.4,5

4.1 Karsinoma Laring

Dampak negatif penurunan kualitas hidup pada pasien-pasien yang dilakukan

tindakan pembedahan pada laring berupa kehilangan fungsi suara, gangguan

fungsi menelan, trakeostomi permanen, efek kosmetik pasca operasi seringkali

membuat pasien menolak dilakukan tindakan pembedahan. Penelitian pada

 38

beberapa pasien yang menolak tindakan pembedahan dan diberikan kemoterapi

pada awalnya kemudian dilakukan radioterapi memberikan hasil yang lebih baik

dibanding hanya dilakukan terapi radiasi saja.

Kemoterapi induksi kemudian dilakukan radiasi dengan dosis yang telah

ditentukan, disertai tindakan pembedahan pada lokasi primer tumor merupakan

pendekatan yang paling memugkinkan. Penelitian yang dilakukan The Veterans

Affairs Laryngeal Cancer study Group (VALCSG) yang mengevaluasi 332 pasien

dengan kanker laring stadium III dan IV yang masih resectable. Regimen

kemoterapi yang digunakan adalah cisplatin dan infus 5-FU diberikan sebanyak 3

siklus. Kemudian dilanjutkan dengan terapi radiasi menggunakan dosis fraksinasi

harian 180 sampai 200 cGy dengan total dosis 6600 sampai 7600 cGy, dan jika

diperlukan dilakukan diseksi leher setelah terapi radiasi. Didapatkan 31% pasien

dapat dilakukan preservasi laring dan 62 % diantaranya dapat bertahan hidup

selama rentang waktu rata-rata 98 bulan follow-up.

4.2 Karsinoma Nasofaring

Ciri biologis dari karsinoma nasofaring, khususnya secara histologi subtipe

undifferentiated, mempunyai karakteristik proliferasi yang tinggi dan berkembang

menjadi metastasis dalam stadium awal penyakit. Keterlibatan kelenjar getah

bening leher sering terjadi. Insidensi metastasis jauh lebih tinggi dibanding tipe

karsinoma sel skuamosa pada daerah kepala dan leher. Sekitar 5-11% secara klinis

dapat ditemukan adanya metastasis pada tahap awal timbulnya penyakit,

meskipun dari evaluasi pemeriksaan sumsum tulang dan radiologis ditemukan

metastasis jauh sekitar 40 %.

Radiasi merupakan landasan terapi pada karsinoma nasofaring. Pemberian

kemoterapi dipertimbangkan pada pasien dengan metastasis jauh. Pada beberapa

 39

penelitian memperlihatkan kombinasi kemoterapi dan radiasi memberikan hasil

yang baik. Intergroup 0099 melakukan penelitian pada pasien karsinoma

nasofaring stadium III dan IV dengan memberikan kemoterapi (cisplatin 100

mg/m2 IV, pada hari 1, 22, dan 43) bersamaan dengan terapi radiasi (70 Gy dalam

35 fraksi selama 7 minggu) kemudian dilanjutkan dengan pemberian 3 siklus

cisplatin dan infus 5-FU. Hasilnya didapatkan 69 % lebih dari 3 tahun bebas

progresi tumor dan 78 % pasien dapat bertahan hidup. Hasil ini berdampak dalam

tatalaksana karsinoma nasofaring. Program ini sekarang banyak dipakai secara

luas dan dijadikan standar terapi pada pasien-pasien dengan penyebaran

lokoregional.4,5,6
Kemoterapi memegang peranan penting pada kanker nasofaring dan sekarang

harus dipertimbangkan sebagai bagian standar pengobatan multimodalitas. Waktu

optimal dan peran kemoterapi masih ditentukan.

Carsinoma undifferentiated metastasis, atau limpoepitelioma dari nasofaring

sangat sensitif terhadap kemoterapi. Tiga penelitian yang berkelanjutan dari total

131 penderita yang diobati dengan regimen yang mengandung cisplatin untuk

limpoepitelioma metastasis, 17% mengalami respon komplet, dan 63 % minimal

mengalami respon parsial. Sepuluh persen bebas dari penyakit 2 tahun setelah

kemoterapi.
Kemoterapi juga memegang peranan pada carcinoma sel skuamosa dan

limpoepitelioma dengan penyakit lokal. Hasil penelitian dari Intergroup trial di

Amerika Serikat. Penderita (134) dilakukan randomisai untuk terapi radiasi saja

atau dengan cisplatin konkomitan dan postradiasi cisplatin dan 5 FU. Penelitian

ini dihentikan awal apabila terdapat perbedaan signifikan pada survival 2 tahun

dengan pilihan kelompok kemoterapi (80% vs 55%). Apakah data ini relevan
 40

untuk tipe endemik kanker nasofaring yang terjadi di Timur jauh dan daerah

Mediterania masih dicari.4,5

4.3 Kanker Kelenjar Saliva

Kanker pada kelenjar saliva mayor dan minor terjadi sekitar 5-10 % dari

keganasan daerah kepala dan leher. Pada umumnya tindakan pembedahan dan

atau radiasi merupakan modalitas utama dalam tatalaksana penyakit ini.

Kemoterapi primer digunakan pada kasus-kasus rekuren atau metastasis. Sebagai

modalitas tunggal kemoterapi tidak dapat menyembuhkan penyakit ini. Pemberian

agen tunggal kemoterapi yang biasa diberikan adalah doxorubicin, cisplatin, dan

5-FU. Respon terapi dengan pemberian regimen kombinasi memberikan hasil

yang lebih baik, kombinasi yang luas digunakan adalah cyclophosphamide,

doxorubicin dan cisplatin.

4.4 Kanker Tiroid
Sama seperti pada tumor kelenjar saliva, kemoterapi bukan modalitas kuratif

pada kanker tiroid. Kemoterapi seringkali dipertimbangkan pasca operasi atau jika

gagal dengan terapi radiasi. Pada tipe papilare atau folikular radioactive iodine

merupakan pilihan awal terapi sistemik. Sebelum dipertimbangkan pemberian

kemoterapi langkah pertama yang harus dilakukan adalah evaluasi kualitas

pemberian radioactive iodine apakah adekuat atau tidak. Jika diindikasikan

pemberian kemoterapi, doxorubicin merupakan obat yang paling sering digunakan

dengan respon rata-rata sekitar 30-40 %. Obat-obat lain yang juga dapat

digunakan adalah cisplatin, carboplatin, methotrexate dan etoposide.

Pada kanker tiroid tipe anaplastik memiliki prognosis yang buruk walaupun

sudah mendapat terapi yang terbaik. Kombinasi modalitas kemoterapi dan radiasi

diberikan secara awal dalam tatalaksana penyakit ini, hasilnya lebih baik
 41

dibanding jika dilakukan terapi radiasi saja. Pemberian kombinasi doxorubicin

dan cisplatin memberikan respon komplit yang lebih tinggi dibanding jika

diberikan doxorubicin saja.

Pada karsinoma tipe medulare biasanya berjalan lambat. Obat-obat kemoterapi

yang dapat diberikan adalah streptozocin, cyclophosphamide, dacarbazin, dan 5-

FU.4,.5,6,7

4.5 Kemoterapi Emergensi

Kemoterapi emergensi dapat dibagi dalam ciri efek samping yang berat pada

toksisitas organ spesifik. Nausea, vomiting, dan diare intraktabel kurang umum

dengan adanya antiemetik dan anti diare modern masih terjadi pada beberapa

penderita. Dehidrasi dan gangguan elektrolit dapat terjadi, dan penderita

memerlukan rawat inap untuk pemberian antiemetik dan cairan intravena.

Mukositis berat dapat segera dirawat untuk diberi narkotik parenteral dan hidrasi.

Kebanyakan obat kemoterapi, sering menyebabkan granulositopeni dan

trombositopeni. Meskipun granulositopeni sendiri tidak memerlukan rawat inap,

infeksi yang ditandai demam, menggigil, atau tanda atau gejala spesifik,

memerlukan perawatan dirumah sakit segera pada keadaan netropeni. Kultur

darah, urin, cairan khusus lain harus dilakukan, antibiotik broadspektrum,

antipseudomonas harus diberikan secara cepat. Antibiotik harus diteruskan sampai

demam, netropeni, infeksi menghilang. Granulosit colony stimulating factor

memegang peranan penting dalam mencegah infeksi pada pengobatan yang

agresif, tetapi tidak dapat menolong apabila awalnya merupakan demam yang

disebabkan netropeni. Pada penderita yang mendapat methotreksat , khususnya

 42

apabila mendapat dosis tinggi, pemberian awal leukovorin mungkin dapat

menolong, sebab dapat membalik aktivitas methotreksat.

Trombositopeni merupakan keadaan kegawatan, khususnya apabila platelet

jumlahnya kurang dari 20.000/ml, yang dapat menyebabkan perdarahan spontan.

Penderita ini diberi tranfusi trombosit sampai jumlahnya menjadi normal.

Penderita ini perlu dirawat di rumah sakit untuk perdarahannya atau untuk tranfusi

trombosit.

Kegagalan ginjal akut dapat terjadi pada pemberian dosis tinggi metotreksat

dan cisplatin. Penderita yang mendapat cisplatin juga dapat mengalami kehilangan

elektrolit. Keadaan ini memerlukan perawatan di rumah sakit untuk mendapat

pengobatan dari onkologis dan nefrologis.

Reaksi alergi, khususnya paclitaxel atau bleomisin, dapat berat dan

memerlukan obat antihistamin, steroid dan penunjang lainnya. Bocor atau

ekstravasasi obat seperti vinkristin atau doksorubisin dapat menyebabkan nekrosis

pada kulit dan memerlukan perhatian segera.4

 43

BAB V

KESIMPULAN

Kemoterapi merupakan pengobatan kanker dengan jalan memberikan zat

atau obat secara sistemik, walaupun sebagian kecil dapat berupa tablet atau

kapsul dengan tujuan membunuh sel kanker dengan menghambat kerja sel.

Kemoterapi standar pada pasien keganasan daerah kepala dan leher

biasanya dipakai methotrexate, cisplatin atau paclitaxel. Ketika obat obat

kemoterapi ini kepada pasien dengan keganasan yang rekuren atau

metastase\pengobatannya dapat bersifat paliatif.

Kombinasi kemoterapi pada keganasan yang rekuren memperbaiki respon

terhadap penyakit tetapi tidak berdampak pada perbaikan angka harapan hidup.

Kemoterapi neo adjuvan pada keganasan daerah kepala dan leher yang

telah lanjut dengan penyebaran lokoregional memberikan respon yang komplit

tetapi dampaknya terhadap angka harapan hidup sangat sedikit.

Kemoradioterapi konkomitan pada kanker kepala dan leher tingkat lanjut

dengan penyebaran lokoregional diberikan pada pasien-pasien yang tidak

resectable.

DAFTAR PUSTAKA
 44

1. Maluf CF, et al. Chemotherapy and Chemoprevention in Head and Neck

Cancer. Dalam : Cancer of Head and Neck. Jatin P Shah. American Cancer

Society. 2001

2. De Vita V.T. Jr: Principles of Cancer Management: Chemotherapy, Dalam :

De Vita V.T. Jr. Hellman S, Rosenberg. S. A,:Cancer Principles and Practice

of Oncology, 5th edition 1993;248-273

3. Mendelson J. Neoplasma principle. In Isselbacher, Braunwald, Wilson, et al.

Harrison Principles of internal Medicine. Mc Graw-Hill Book Co, Singapore,

1995;331-353

4. Brokstein BE, Vokes EE. Principles chemotherapy in the management of head

and neck cancer. Dalam Bailey BJ. Head and neck surgery otolaryngology.

5th ed vol.2 lippincott Williams & Wilkins. 2014;1645-1977.

5. Saini A et al. Chemotherapy for head and neck cancer. Dalam : Principles and

practice of head and neck oncology. Martin-Dunitz 2006

6. Henk JM. Principles of head and neck radiotherapy. Dalam : Principles and

practice of head and neck oncology. Martin-Dunitz 2006;120-140

7. Schechter NR, Ang KK. Combination of chemotherapy with radiation for

head and neck cancer. Dalam : Head and neck cancer emerging perspectives.

Academic Press. 2003;445-460.