TINJAUAN PERANAN SERTA EFEKTIVITAS CCR532 STEM CELL

TRANSPLANTATION (CCR532 SCT) DALAM PENATALAKSANAAN INFEKSI

HIV
Radius Hartanto Octavius
Universitas Tarumanagara

Melemahnya sistem imunitas pada penderita infeksi HIV disebabkan oleh

menurunya jumlah sel T CD4+ pada pembuluh darah perifer dan jaringan limfoid.
Individu yang menerima combined antiretroviral therapy (cART) terbukti dapat
menekan kerusakan sel T CD4+ dan mempertahankan sistem imun penderita.1

Kendala utama dalam mencapai kesembuhan seumur hidup pada penderita HIV
yang meminum cART adalah adanya viral reservoir HIV yang menetap dan
produktif dalam tubuh pasien. Hal ini mencegah kesembuhan dan menyebabkan
ketergantungan terhadap cART pada penderita HIV. ini tentu menuntut adanya
terobosan baru dalam pengobatan infeksi HIV.2

CCR5 adalah protein yang terletak pada permukaan sel darah putih dan beperan
sebagai reseptor kemokin pada saat tubuh mengalami infeksi, CCR5 merupakan
ko-reseptor yang memperbolehkan virus HIV untuk berintegrasi ke dalam sel
pejamu. Individu yang mengalami mutasi CCR532 memiliki reseptor CCR5
yang lebih sedikit sehingga memiliki efek protektif terhadap infeksi HIV.2-4

Efek protektif yang dimiliki oleh CCR532 bila dipadukan dengan Hematopoietic
stem cell (HSC) transplantation, akan menjanjikan terobosan baru dalam
pengobatan infeksi HIV. Pada tahun 2007 Htter dkk telah melakukan CCR532
stem cell transplantation (CCR532 SCT) pada penderita HIV+ dengan acute
myeloid leukemia. Hasil follow-up pada prosedur tersebut menyatakan bahwa
pasien telah sembuh dari HIV.2

Atas dasar itu tinjauan ini bertujuan untuk membahas peranan serta efektivitas
CCR532 SCT dalam penatalaksanaan infeksi HIV.
HIV/AIDS
HIV adalah virus yang menyerang sistem imunitas tubuh manusia. Virus HIV
menyerang dan menurunkan jumlah sel T CD4+ di pembuluh darah perifer dan
jaringan limfoid yang bertanggung jawab untuk meregulasi sistem kekebalan
tubuh. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) adalah sekumpulan gejala
merugikan yang diakibatkan oleh lemahnya sistem imun yang disebabkan oleh
infeksi Human immunodeficiency virus (HIV).5-7

Pada tahun 2013 global summary of the AIDS epidemic melaporkan bahwa jumlah
manusia yang hidup dengan HIV/AIDS mencapai 35,000,000 orang dan
1,500,000 orang mengalami kematian yang diakibatkan oleh HIV/AIDS. Data
Global pada tahun 2012 melaporkan bahwa di Asia Tenggara terdapat 3,400,000
orang yang menderita infeksi HIV, di Indonesia sampai dengan tahun 2012 sudah
terdapat 610,000 pasien HIV.8-11

Virus HIV merupakan virus RNA yang termasuk dalam famili Retroviridae
subfamili Lentivirinae, berdiameter sekitar 120nm dan berbentuk sferis. Struktur
internal HIV terdiri dari dua komponen utama, yaitu genom dan kapsid, genom
adalah materi genetik pada inti virus yang berupa dua kopi utas tunggal RNA.
Sedangkan, kapsid adalah protein yang membungkus dan melindungi genom.12

Sampai dengan hari ini program terapi pencegahan replikasi HIV telah
berhasil menekan progresi penyakit dan memulihkan sistem imunitas tubuh
secara berkala. Individu yang menerima combined antiretroviral therapy
(cART) secara teratur terbukti dapat menekan kerusakan sel CD4+ dan
mempertahankan sistem imun penderita.12,13

Kendala utama dalam mencapai kesembuhan permanen pada pengguna

cART adalah adanya viral reservoir HIV yang menetap dan produktif dalam
tubuh pasien, reservoir ini memang bersifat laten, namun bila konsumsi cART
dihentikan, maka reservoir tersebut akan kembali aktif dan akan terjadi viral
rebound. Ini tentunya meningkatkan ketergantungan pasien terhadap cART
dan menjauhkan pasien dari kesembuhan, selain itu cART memiliki efek
toksisitas yang berkontribusi dalam meningkatkan resiko morbiditas serta
mortalitas yang tidak disebabkan oleh infeksi HIV/AIDS. 14-16

Peranan CCR5 dalam infeksi HIV

Figur 1:

Interaksi virus HIV dengan

CD4 yang berujung pada
interaksi dengan CCR5 dan
diakhiri dengan masuknya
virus HIV kedalam sel
pejamu.

C-C chemokine receptor type 5 (CCR5) adalah protein

yang terdapat di permukaan sel darah putih, CCR5 memiliki peranan penting
dalam respons inflamasi sebagai reseptor kemokin pada saat tubuh
mengalami infeksi. Selain memiliki peranan penting dalam sistem imunitas
tubuh, CCR5 juga merupakan ko-reseptor yang berinteraksi dengan HIV dan
memperbolehkan HIV untuk masuk ke dalam sel pejamu.2-4

Seperti virus lain pada umumnya, virus HIV hanya dapat bereplikasi dengan
memanfaatkan sel inang. Virus HIV harus berikatan dengan molekul reseptor
pada permukaan sel target, pada infeksi HIV, sel T CD4+ merupakan reseptor
primer yang berfungsi menghubungkan limfosit T dengan antigen presenting
cell (APC) yang berujung pada produksi antibodi.17

Siklus replikasi virus HIV dalam tubuh dimulai dari penempelan gp120 dari
permukaan virus dengan protein CD4 pada permukaan sel limfosit. Ikatan ini
akan mengekspos variable region 3 (V3) dari gp120 yang dimiliki oleh virus
HIV, dan hal ini yang memungkinkan interaksi antara gp120 dengan CCR5.18
Interaksi antara gp120 dengan CCR5 menyebabkan pelepasan gp41 dari
susunan spike protein yang ada pada permukaan virus HIV, dua struktur
utama pada gp41 yang dikenal dengan HR1 dan HR2 bertanggung jawab
dalam mengekspos peptida gp41 yang kelak akan membentang kedalam
membran sel pejamu dan memfasilitasi terjadinya fusi antara virus HIV
dengan sel membran pejamu.18,19

Virus HIV merupakan jenis RNA retrovirus sehingga virus HIV memerlukan
bantuan enzim reverse transcriptase. Enzim ini menyebabkan retrovirus
untuk mengubah informasi genetiknya kedalam bentuk yang terintegrasi di
dalam informasi genetik dari sel yang diserangya. Jadi setiap kali sel yang
dimasuki virus HIV membelah diri, informasi genetiknya juga ikut
diturunkan.17

Mutasi CCR532
CCR532 merupakan mutasi genetik berupa delesi pada pasangan basa ke-
32 sitokin CCR5. Mutasi ini pertama kali ditemukan pada tahun 1996, analisis
genetik mendapatkan bahwa delesi terjadi pada nukleotida 794-825. CCR5
yang umum ditemukan memiliki total 352 asam amino, sedangkan CCR532
memiliki hanya 215 asam amino. Kurangnya asam amino ini menganggu
fungsi reseptor CCR5 dan secara otomatis mengurangi kemampuan virus HIV
untuk masuk ke dalam sel.20-22

Hal ini telah berhasil menarik perhatian banyak peneliti di dunia untuk
melakukan penelitian pengobatan HIV dengan menjadikan ko-reseptor CCR5
sebagai target utama. Sebagai contoh, Maraviroc adalah suatu molekul
kecil yang terbukti dapat menghambat interaksi CCR5-HIV, namun seiring
dengan pemakaian akan terbentuk resistensi efek anti-viral, maka dari itu
masih diperlukan strategi lain yang dapat menghambat interaksi CCR5-HIV
secara permanen.23
Transplantasi Stem cell CCR532 dan Infeksi HIV
Pada tahun 2007, Htter dkk melakukan penelitian pada seorang pasien HIV
positif dengan acute myeloid leukemia yang lebih dikenal dengan julukan
Berlin patient. Pasien tersebut menghentikan konsumsi cART dan
menjalani CCR532 stem cell transplantation (CCR532 SCT). Sebagai
pembanding, Htter dkk juga mengikutsertakan 10 pasien HIV (-) yang
menjalani SCT dan 15 pasien HIV (-).2,3

Figur 2: Hasil genotyping alel

CCR5

Hasil menunjukan perubahan

genotip Berlin patient dari
CCR5+/32 menjadi
CCR532/32.

Hasil analisa paska transplantasi menggunakan metode genotyping pada alel

CCR5 menunjukan bahwa 61 hari paska CCR532 SCT, genotip yang dimiliki
oleh berlin patient telah berubah dari CCR5+/32 menjadi CCR532/32.
(Fig.2) Lalu pada chimerism analysis didapati bahwa 2 tahun paska
transplantasi, jumlah sel T CD4+ perifer telah meningkat dan mencapai batas
normal.2,3

Untuk mengamati pemulihan sel T CD4+ pada sistem kekebalan mukosa

gastrointestinal, Htter dkk menggunakan kuantifikasi imunohistokimia
untuk membandingkan jumlah sel T CD4+ di kolon yang dimiliki oleh Berlin
patient paska CCR532 SCT dengan pasien kontrol yang menjalani SCT dan
pasien HIV (-) pada 3 periode yang berbeda. Setelah 29 bulan paska
CCR532 SCT, densitas sel T CD4+ pada mukosa gastrointestinal didapati
serupa pada pasien kontrol yang menjalani SCT (162 vs 18033cells/hpf)
namun bila dibandingkan dengan hasil laporan kuantifikasi imunohistokimia
pasien HIV (-), pasien yang menjalani SCT memilliki kadar CD4+ 2 kali lipat
lebih banyak (6012 vs 16229cells/hpf). (Fig. 3A)2

Figur 3:
A: Perbandingan densitas sel T CD4+ pada mukosa terhadap pasien kontrol
B: Hasil PCR 29 bulan paska CCR532 SCT menyatakan bahwa pada sel T
CD4+ mukosa milik Berlin patient, bebas dari gen CCR5 wild-type

Untuk memastikan bahwa sel T CD4+ yang berada di mukosa sisten

gastrointestinal memang berasal dari donor, Htter dkk melakukan tes
Polymerase chain reaction (PCR) pada sel T CD4+ mukosa. Hasil PCR 29 bulan
paska CCR532 SCT menyatakan bahwa pada sel T CD4+ mukosa milik Berlin
patient, bebas dari gen CCR5 wild-type. Hal ini membuktikan bahwa
peningkatan kadar sel T CD4+ di mukosa secara eksklusif berasal dari
CCR532 SCT.(Fig. 3B)2
Htter dkk juga melakukan pemeriksaan pada berbagai kompartmen
jaringan yang berbeda selama 45 bulan paska CCR532 SCT. Hasil
pemeriksaan menyatakan bahwa setelah 45 bulan paska CCR532 SCT sudah
tidak dapat lagi terdeteksi adanya virus HIV ataupun viral reservoir pada
jaringan tubuh pasien.2,24

Perspektif kedepan CCR532 SCT untuk pengobatan infeksi HIV

Laporan penilitian Htter dkk telah membuktikan bahwa CCR532 SCT pada
Berlin patient telah berhasil meningkatkan kadar sel T CD4+ dalam darah
maupun mukosa gastrointestinal, menghilangkan ketergantungan pasien
terhadap cART untuk menekan kerusakan sel T CD4+ dan menghapus
keberadaan virus HIV dan viral reservoir dalam tubuh pasien. Kasus ini
adalah satu-satunya kasus infeksi HIV yang dinyatakan sembuh.2,3,24

Metode HSC transplantation yang dilakukan pada Berlin patient memang

sangat menjanjikan, akan tetapi belum dapat diaplikasikan secara umum, hal
ini disebabkan oleh sulitnya menemukan individu yang mengalami mutasi
CCR532, terutama pada daerah non-eropa.24

Maka dari itu, sebelum dapat mengaplikasikan CCR532 SCT secara klinis,
penting bagi peneliti untuk menjawab beberapa pertanyaan penting mengenai
CCR532 SCT untuk pengobatan infeksi HIV, seperti; apakah semua pasien yang
menjalani CCR532 SCT dapat memiliki hasil yang serupa dengan Berlin patient,
adakah efek samping jangka panjang pada pasien yang menjalani CCR532 SCT,
dan apakah sel progenitor yang mengalami mutasi CCR532 dapat di rekayasa
secara genetik sehingga keberadaan donor menjadi tidak diperlukan.

Penulis bependapat bahwa observasi lebih lanjut masih perlu dilakukan untuk
mempelajari keberhasilan CCR532 SCT dalam menyembuhkan Berlin patient,
dengan memahami betul mekanisme dan dampak positif maupun negatif dari
CCR532 SCT maka mungkin saja CCR532 SCT dapat menjadi tumpuan baru
dalam pengobatan infeksi HIV.
Daftar Pustaka

1. Sparling P F, Swartz M N, Musher D M, Healy B P.Immunology and

pathogenesis of human immunodeficiency virus infection. In: Holmes K
K, Sparling P F, Stamm W E, Piot P, Wasserheit J N, Corey L, et al.
Sexually Transmitted Diseases. 4th ed. USA: The McGraw-Hill
Companies, Inc.; 2008.
2. Allers K, Htter G, Hofmann J, Loddenkemper C, Rieger K, Thiel E,
Schneider T (Mar 2011). "Evidence for the cure of HIV infection by
CCR532/32 stem cell transplantation". Blood 117 (10): 27919.
doi:10.1182/blood-2010-09-309591. PMID 21148083
3. Htter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Mssig A, Allers K,
Schneider T, Hofmann J, Kcherer C, Blau O, Blau IW, Hofmann WK,
Thiel E (Feb 2009). "Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32
stem-cell transplantation". The New England Journal of Medicine 360 (7):
6928. doi:10.1056/NEJMoa0802905. PMID 19213682
4. Barmania F, Michael S Pepper MS. "C-C chemokine receptor type five
(CCR5): An emerging target for the control of HIV infection". Applied &
Translational Genomics 2 (a): 316. doi:10.1016/j.atg.2013.05.004
5. Mehandru S, Poles MA, Tenner-Racz K, et al. Primary HIV-1 infection is
associated with prefer- ential depletion of CD4 T lymphocytes from ef-
fector sites in the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2004;200(6):761-770
6. Schneider T, Jahn HU, Schmidt W, Riecken EO, Zeitz M, Ullrich R. Loss
of CD4 T lymphocytes in patients infected with human immunodeficiency
virus type 1 is more pronounced in the duodenal mucosa than in the
peripheral blood. Berlin Diar- rhea/Wasting Syndrome Study Group. Gut.
1995; 37(4):524-529.
7. Veazey RS, DeMaria M, Chalifoux LV, et al. Gas- trointestinal tract as a
major site of CD4 T cell depletion and viral replication in SIV infection.
Science. 1998;280(5362):427-431.
8. WHO HIV/AIDS Global statistics summary. Available from:
http://www.who.int/hiv/data/epi_core_dec2014.png?ua=1

9. Data on the size of the HIV/AIDS epidemic: Number of deaths due to

HIV/AIDS, Data by country. Available from:
http://apps.who.int/gho/data/node.main.623?lang=en

10. Data on the size of the HIV/AIDS epidemic: Number of deaths due to
HIV/AIDS, data by WHO region. Available from:
http://apps.who.int/gho/data/view.main.22100WHO?lang=en

11. Data on the size of the HIV/AIDS epidemic: Number of people (all ages)
living with HIV, Data by country. Available from:
http://apps.who.int/gho/data/?theme=main&vid=22100)
12. Moore JP, Kitchen SG, Pugach P, Zack JA. The CCR5 and CXCR4
coreceptorscentral to un- derstanding the transmission and pathogenesis
of human immunodeficiency virus type 1 infec- tion. AIDS Res Hum
Retroviruses. 2004;20(1): 111-126.
13. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia 2007. Farmakologi dan terapi Antivirus. In Farmakologi dan
Terapi. 5th ed. Indonesia: Badan penerbit FKUI; 2012.
14. Yukl S.A., Shergill A., McQuaid K., Gianella S., Lampiris H., Hare C.B.,
Pandori M., Sinclair E., Gnthard H.F., Fischer M., et al. Effect of
raltegravir-containing intensification on HIV burden and T-cell activation
in multiple gut sites of HIV-positive adults on suppressive antiretroviral
therapy. AIDS. 2010;24:24512460. doi:
10.1097/QAD.0b013e32833ef7bb.
15. Deeks S.G. HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging.
Medicine. 2011;62:141155. doi: 10.1146/annurev-med-042909-093756.
16. Volberding P.A., Deeks S.G. Antiretroviral therapy and management of
HIV infection. Lancet. 2010;376:4962. doi: 10.1016/S0140-
6736(10)60676-9.
17. Slonczewski, J., L., & Foster, J., W. (2014). In Twichell B. (Ed.),
Microbiology an evolving science (3rd ed.). New York: W. W. Norton and
Company.
18. Tsibris, A. (2007). Update on CCR5 inhibitors: Scientific rationale,
clinical evidence, and anticipated uses. The PRN Notebook, the
Physicians Research Network, 12.
http://www.prn.org/index.php/management/article/ccr5_inhibito
19. Tamamis, P., & Floudas, C. A. (2014). Molecular recognition of CCR5 by
an HIV-1 gp120 V3 loop. Plos One, 9(4), e95767.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3999033/
20. Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restriction of HIV-1
infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5
structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter
AIDS Cohort Study, Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco
City Co- hort, ALIVE Study. Science. 1996;273(5283): 1856-1862.
21. Weiss R.A. Thirty years on: HIV receptor gymnastics and the prevention
of infection. BMC Biol. 2013;11:e57. doi: 10.1186/1741-7007-11-57.
22. Liu R., Paxton W.A., Choe S., Ceradini D., Martin S.R., Horuk R.,
MacDonald M.E., Stuhlmann H., Koup R.A., Landau N.R. Homozygous
defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-
exposed individuals to HIV-1 infection. Cell. 1996;86:367377. doi:
10.1016/S0092-8674(00)80110-5.
23. Gilliam B.L., Riedel D.J., Redfield R.R. Clinical use of CCR5 inhibitors in
HIV and beyond. J. Transl. Med. 2011;9:S9. doi: 10.1186/1479-5876-9-
S1-S9.
24. Htter G, Schneider T, Thiel E. Transplantation of selected or transgenic
blood stem cellsa future treatment for HIV/AIDS? J Int AIDS Soc.
2009; 12(1):10.