Senyawa Kiral Sebagai Obat

Posted on Maret 11, 2012 by zainalabidin243

A. Senyawa Kiral

Senyawa Kiral adalah ketika empat ligan yang berbeda terikat kepada karbon tetravalent,
menghasilkan molekul asimetris yang mana atom karbon sebagai pusat asimetrisnya. Gambar
berikut menunjukkan dua isomer optik yang membuktikan adanya ligan yang berbeda
disekitar pusat kiral (Fanali S).

Enantiomer adalah dua stereoisomer yang mana memperlihatkan tidak dapat dihimpitkan
terhadap bayangan cerminnya. Diastereomers pada umumnya memiliki paling tidak dua pusat
asimetris (satu diantaranya mempunyai konfigurasi yang sama) dan bukan merupakan
bayangan cerminnya. Sebagian besar umumnya pusat kiral adalah diwakili oleh karbon
tetrahedral, meskipun atom lain, seperti nitrogen, sulfur, dan phosphate, bisa ditemukan
dalam stereoisomer. Senyawa yang memiliki sedikitnya dua enantiomer adalah senyawa kiral
(Fanali S).

Sifat utama dari stereoisomer adalah diwakili oleh perputaran cahaya terpolarisasi kearah
yang berbeda, berlawanan arah jarum jam (levo) dan searah jarum jam (dektro) atau L(-)-
isomer dan D(-)- isomer. Menurut ketentuan Fischer, secara luas senyawa gula dan asam
amino menggunakan symbol D dan L, dan hal ini berdasarkan pada perbandingan dengan
senyawa +(-)-gliseraldehide dan saat ini digunakan juga ketentuan Cahn-Ingold-Prelog
menggunakan R da S.
Rotasi optik untuk dua enantiomer dalam campuran rasemik adalah sama (tidak memutar
arah cahaya polarisasi). Sementara untuk diastereomer tidak sama dengan enantiomer,
diastereomers mungkin memiliki perbedaan titik didih, titik beku dan atau kelarutan (Fanali
S).

Pemisahan enantiomer dari rasemat, dengan kata lain pemisahan rasemat, adalah masalah
biasa dalam penelitian stereokimia seperti halnya pada preparasi senyawa aktif biologi dalam
obat. Masalahnya adalah berbeda dengan diastereomer dan tipe jenis isomer lainnya,
enantiomer menunjukkan sifat fisika kimia yang sama (Davankov V.A.).

B. Penentuan Konfigurasi Enantiomer (Cairns D, 2004)

1. Ketentuan Fischer

Dengan mengunakan Proyeksi Fischer, sistem penggambaran konfigurasi gugus disekitar

pusat kiral yang berbeda (susunan ruang atom atau gugus yang menempel pada karbon kiral),
yaitu konvensi D dan L. Metode ini banyak digunakan dalam biokimia dan kimia organik
terutama untuk karbohidrat dan asam amino. Gliseraldehida ditetapkan sebagai senyawa
standar untuk menentukan konfigurasi semua karbohidrat. Proyeksi Fischer terhadap
gliseraldehida dengan rantai karbon digambarkan secara vertical, dengan karbon yang paling
teroksidasi (aldehid) berada pada bagian paling atas. Gugus OH pada pusat kiral digambarkan
pada sisi sebelah kanan untuk isomer D dan sisi sebelah kiri untuk isomer L. Ini berarti setiap
gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan D-gliseraldehida termasuk gula seri D
(misalnya D-glukosa), sedangkan gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan L-
gliseraldehida termasuk gula seri L.

Situasi ini analog untuk asam amino, jika proyeksi Fischer digambarkan (rantai karbon
vertikal dengan atom karbon yang paling teroksidasi berada paling atas), maka semua asam
amino alami yang ditemukan dalam protein manusia, diketahui memiliki gugus NH3+ pada
posisi sebelah kiri proyeksi Fischer, yang sama dengan L-gliseraldehida, sehingga asam-asam
amino ini dikenal sebagai asam amino seri L. Hal ini sangat menguntungkan dan bermanfaat
dibidang kesehatan, khususnya bidang Farmasi dalam hal rancangan obat dengan uji
toksisitas selektif, di mana diketahui asam amino pada mikroorganisme memiliki konfigurasi
yang berlawanan yaitu seri D, sebagai contoh Penisillin yang menghambat enzim
transpeptidase dalam sintesis dinding sel mikroba, hal ini berhubungan dengan dipeptida D-
alanin-D-alanin dari dinding sel mikroba yang mirip dengan struktur penisillin. Sehingga
penisilin tidak toksik terhadap manusia yang memiliki L-alanin dalam protein tubuh.

2. Ketentuan Cahn-Ingold-Prelog

Sistem yang paling sukses untuk menunjukkan konfigurasi senyawa-senyawa umum adalah
konvensi Cahn-Ingold-Prelog. System ini menggunakan huruf R atau S untuk setiap pusat
kiral dalam molekul dan merupakan pilihan untuk menentukan konfigurasi pusat kiral
molekul obat. Penentuan setiap gugus yang melekat pada pusat kiral berdasarkan nomor atom
yang bersangkutan. Nomor atom yang lebih berat memiliki prioritas yang lebih utama,
sehingga atom hidrogen (H) pada urutan paling akhir. Jika keseluruhan prioritas disekitar
kiral pusat telah ditentukan, kemudian dilihat susunan gugus mulai dari yang memiliki
priotitas rendah (biasanya H). jika urutan prioritas gugus tersusun menurut arah jarum jam
disekitar pusat kiral, karbon kiral menerima konfigurasi R (Rectus) dan jika sebaliknya
sebagai konfigurasi S (Sinister).

C. Analisis Senyawa Kiral

Pemisahan enantiomer adalah penelitian yang banyak dilakukan dalam analisis kimia,
terutama dalam bidang biologi dan farmasi, karena obat kiral diberikan sebagai sebagai salah
satu enantiomer atau sebagai campuran rasemat. Sering kali dua enantiomer dari obat
rasemat yang sama memiliki efek farmakologi yang berbeda. Sebagai contoh S(+)-Propanolol
sangat lebih aktif dari pada enantiomernya. Anastetik ketamin diberikan sebagai campuran
rasemat, dan S(+)-ketamin lebih potensi dari pada R(-)-ketamin, disamping itu bentuk R(-)-
menyebabkan efek setelah operasi. Karena efek samping yang mungkin disebabkan oleh
hadirnya component campuran dalam rasemat obat, sehingga saat ini kecendrungan industry
farmasi dalam mempersiapkan obat dalam satu enantiomer saja. Bagaimanapun hasilnya dari
beberapa obat melalui reaksi stereoselektif atau proses penyiapan pemisahan enantiomer bisa
memberikan bahan yang tidak murni. Jadi diperlukan metode analisis yang sensitif karena
daya pemisahan yang tinggi, diperlukan untuk mengontrol proses sintesis senyawa kiral
untuk sediaan farmasi.

Satu pendekatan dalam pemisahan enantiomer, kadang-kadang ditunjukkan sebagai

pemisahan enantiomer secara tidak langsung, melibatkan penggabungan enantiomer dengan
reagen kiral tambahan untuk mengubah molekul tersebut menjadi diastereomer. Senyawa
diastrereomer tersebut bisa kemudian dipisahkan dengan beberapa tehnik pemisahan akiral
(Davankov V.A.).
Pada saat ini, metode pemisahan secara langsung biasanya dangan cara yang mana
enantiomer ditempatkan dalam lingkungan kiral. Sebagai suatu prinsip penggunaan kiral
selektor atau kiral irradiasi (misalnya : sinar cahaya terpolarisasi yang mana terdiri dari dua
komponen kiral sirkular yang terpolarisasi) bisa membedakan dengan jelas antara dua
enantiomer. Kiral selektor bisa merupakan suatu molekul atau permukaan kiral yang cocok.
Dalam kaitannya dengan enantioselektif dari interaksi kedua enantimer, kiral selektor
mengubah salah satu dari kedua enantiomer dengan kecepatan berbeda menjadi suatu
senyawa kimia baru (kinetik enantioselektif) atau membentuk molekul labil pada stabilitas
yang berbeda dengan enantiomer tersebut (termodinamika enantioselektif), atau perubahan
bentuk L atau D dengan sistem selektif enzimatis (Davankov V.A.), Cara lain yang sering
ditempuh para ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme
untuk memproduksi enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan
cara menginkubasi campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi
bakteri Pseudomonas putida. Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina,
sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam wadah tersebut (Fendy, 2006).

Metode analisis yang mana telah digunakan untuk proses pemisahan komponen senyawa
kiral termasuk High Performance Liquid Chromatografi (HPLC), Gas Chromatografi (GC),
Thin Layer Chromatografi (TLC) dan saat ini Capilary Electroforesis (CE) yang terutama
digunakan untuk analisis dari golongan komponen yang berbeda, termasuk ion organik dan
anorganik, peptide, protein, sakarida, obat, isomer optic dan lainnya. Dalam analisis CE
proses pemisahan akan tercapai jika analit, di bawah pengaruh pemberian medan listrik,
bergerak kearah detektor dengan kecepatan yang berbeda (Fanali S).

Selain metode CE merupakan analisis dengan daya pemisahan dan efisiensi yang tinggi dan
dapat dibandingkan dengan metode lainnya, juga memiliki kelebihan lainnya yaitu : (Fanali
S)

1. Volume sampel dan buffer yang diperlukan relatif dalam jumlah kecil
2. Kolom kiral yang mahal dapat dihindari karena kiral selektor dapat ditambahkan
dengan mudah ke BGE (Background Elektrolyte)
3. Pemisahannya sangat reproduksibel karena buffer dengan kiral selektor dapat diisi
ulang saat proses
Beberapa obat yang beredar dalam bentuk campuran rasemik Contohnya adalah: (Tanujaya H
dan Melisa,2009)

1. Obat Thalidomide

Obat ini dipasarkan di Eropa sekira tahun 1959-1962 sebagai obat penenang. Obat ini
memiliki dua enantiomer, di mana enantiomer yang berguna sebagai obat penenang adalah
(R)-Thalidomide. Tetapi ibu hamil yang mengonsumsi enantiomernya yaitu (S)-Thalidomide
justru mengalami masalah dengan pertumbuhan anggota tubuh janinnya. Sedikitnya terjadi
2000 kasus kelahiran bayi cacat pada tahun 1960-an. Hal ini merupakan tragedi besar yang
tidak dapat dilupakan dalam sejarah obat-obat kiral.

2. Nikotin

(-)Nikotin dilaporkan lebih beracun dan berbahaya dibandingkan dengan (+)Nikotin. Tanda
+ menyatakan arah rotasi polarimeter sesuai arah jarum jam, sedangkan tanda -
menyatakan arah rotasi polarimeter berlawanan arah jarum jam.

3. Tiroksin

Tiroksin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid. (-) Tiroksin meregulasi metabolisme
tubuh, sedangkan (+) Tiroksin tidak menghasilkan efek regulasi apa pun.

4. Epinefrin

Epinefrin rasemik merupakan campuran 1:1 d-isomer dan l-isomer epinefrin. Mekanisme aksi
epinefrin adalah pada reseptor a adrenergik; terbukti menyebabkan vasokonstriksi dan
mengurangi udem. Pengurangan udem mukosa larings akan meningkatkan diameter jalan
nafas sehingga stridor inspirasi dan retraksi akan berkurang. L-Epinephrine itu sedikitnya
sama efektif seperti epinephrine racemic dalam perawatan laryngotracheitis dan tidak
membawa resiko / efek samping tambahan. L-Epinephrine juga lebih tersedia di seluruh
dunia, lebih murah, dan dapat direkomendasikan untuk mengobati laryngotracheitis.
Aktivitas biologi dari dextro(+) enansiomer adrenergic agonists (epinefrin) diperkirakan lebih
rendah dibandingkan dengan levo() enantiomernya.
Epinefrin rasemik baik untuk mengobati croup derajat sedang dan berat. Penderita yang telah
diterapi dengan epinefrin rasemik aman untuk dipulangkan jika dalam 3 jam, tidak terdapat
stridor saat istirahat, udara yang masuk normal, kesadaran baik atau jika skor croup <2.

5. Tramadol

Tramadol HCl adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat. Tramadol mengikat
secara stereospesifik pada reseptor di sistem saraf pusat sehingga menghentikan sensasi nyeri
dan respon terhadap nyeri.

Tramadol merupakan campuran rasemik 1:1 dari 2 enantiomer, Enantiomer (+) tramadol and
Enantiomer (-) nya memiliki potensi berbeda terhadap reseptor opioid dan sisi monoamine
uptake (Raffa et al., 1993). Enantiomer ( ) tramadol secara cepat termetabolit menjadi mono-
O-desmethyltramadol (M1 metabolite ) yang juga berikatan dengan reseptor opioid (Raffa et
al., 1995; Gibson, 1996).

Aksi ini nampak untuk menghasilkan satu efek analgesik sinergis, dengan enantiomer (+) dari
tramadol yang memperlihatkan aktivitas analgesik 10 fold lebih tinggi dibanding enantiomer
(-)nya. Enantiomer (-) menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor
alpha(2)-adrenergic (Goeringer et al., 1997). Enantiomer (-) tramadol ternyata kira-kira 5-kali
lebih kuat untuk menghambat noradrenaline daripada asupan serotonin (IC50 1,6 mol/L vs
8,6 mol/L) dan sebaliknya lah yang terjadi untuk Enantiomer (+)nya. Kedua enantiomer
diberikan pada aksi analgesik tramadol.

Sumber :

1. Melissa (06 8114 093) dan Helen Tanujaya (06 8114 133), Pengaruh Bentuk Rasemik
Suatu Obat Terhadap Efeknya Dalam Tubuh http://yosefw.wordpress.com, Posted
on March 20, 2009

2. Fendy (Kimia ITB) 26 September 2006, Molekul Kiral Dari Thalidomide Sampai L-
DOPA, http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?artikel&1111012990

3. Cairns D, 2004, Intisari Kimia Farmasi Edisi 2, Penerbit Buku Kedokteran EGC

4. Fanali S, An Introduction Chiral Analisys by Capillary Electrophoresis, Instituto di

Cromatografia del Cansiglio Nazionale delle Recerche, Area delle Recerch di Roma

5. DAVANKOV V.,A., ANALYTICAL CHIRAL SEPARATION METHODS (IUPAC

Recommendations 1997), Nesmeyanov-Institute of Organo-Element Compounds, Russian
Academy of Sciences Moscow, 1 178 13, Russia

6. dan sumber lainnya.

https://enal243.wordpress.com/2012/03/11/senyawa-kiral-sebagai-obat/