CPD 244-Trombositopenia Akibat Heparin
CPD 244-Trombositopenia Akibat Heparin
ABSTRAK
Trombositopenia akibat heparin merupakan komplikasi serius yang terjadi 5-10 hari setelah terapi kontinu heparin. Terjadinya trombositopenia
ini dimediasi oleh sistem imun dan melibatkan kompleks antigen antibodi. Trombositopenia akibat heparin dapat asimptomatik atau dengan
komplikasi trombosis. Tatalaksana dilakukan dengan menghentikan segera terapi heparin dan memulai terapi antikoagulan alternatif.
ABSTRACT
Heparin-induced thrombocytopenia is a serious complication of heparin therapy, occurs within 5-10 days of continuous heparin therapy. It is
immune-mediated, involving antigen antibody complexes. Heparin-induced thrombocytopenia can be asymptomatic, but can present with
thrombosis events. Treatment involves prompt cessation of heparin and the initiation of alternative anticoagulant. Roveny. Heparin-induced
Thrombocytopenia
PENDAHULUAN yang menerima heparin tidak terfraksi (3000 Kasus trombositopenia akibat heparin tidaklah
Heparin adalah glikosaminoglikan bermuatan sampai 30000 Daltons) dibandingkan dengan jarang, dan sering tidak terdiagnosis atau justru
negatif yang dilepaskan oleh sel mast dan heparin berat molekul rendah (2000 sampai overdiagnosis karena sering bermanifestasi
basofil selama proses pembekuan darah 9000 Daltons).3 bersama penyebab lain trombositopenia.
normal. Heparin dipakai untuk penanganan Selain itu, pemeriksaan untuk mendiagnosis
dan profilaksis penyakit tromboemboli.1 Trombositopenia akibat heparin biasanya trombositopenia akibat heparin bersifat
Trombositopenia akibat heparin merupakan terjadi 5-10 hari setelah terapi heparin dimulai, sensitif tetapi tidak spesifik.2
kelainan protrombotik, dimediasi oleh baik pada pasien yang mendapat heparin
antibodi IgG yang berikatan dengan epitop untuk pertama kali maupun paparan ulang,2,3 PATOGENESIS
di Platelet Factor 4 (PF4) dan membentuk kecuali trombositopenia akibat heparin onset Trombositopenia akibat heparin yang tidak
kompleks dengan heparin. Umumnya cepat yang ditandai dengan penurunan melibatkan sistem imun akan sembuh sendiri
jumlah trombosit menurun sedang, bisa drastis trombosit beberapa jam setelah terapi tanpa komplikasi serius, biasanya berlangsung
juga tidak terjadi trombositopenia, tetapi heparin. Keadaan tersebut terjadi pada pasien dalam 4 hari setelah paparan pada 10-30%
jumlah trombosit turun lebih 50% dari jumlah telah terpapar heparin sebelumnya, yang pasien yang mendapat heparin. Heparin
trombosit tertinggi sebelum terapi.2,3 telah memiliki antibodi PF4-heparin. Pada berikatan kuat dengan trombosit, sehingga
trombositopenia akibat heparin onset lambat, menghambat adenilsiklase dan menurunkan
Risiko trombositopenia akibat heparin trombositopenia dan trombosis timbul kadar cyclic adenosine monophasphate
berkaitan dengan tipe heparin yang beberapa minggu setelah paparan heparin.3 (cAMP) intraseluler. Akibatnya, ambang
digunakan dan karakteristik pasien; wanita Trombosis dapat terjadi bersamaan dengan aktivasi trombosit akan menurun, terjadi
dan orang tua lebih berisiko. Trombositopenia penurunan trombosit ataupun beberapa hari agregasi trombosit dan trombositopenia.
akibat heparin lebih sering terjadi pada pasien setelahnya; komplikasi tromboemboli terkait Trombositopenia akibat heparin yang
bedah mayor dibandingkan pasien bedah trombositopenia akibat heparin, misalnya demikian biasanya terjadi pada pasien sepsis,
minor atau nonbedah. Risiko trombositopenia trombosis vena dalam, emboli paru, infark luka bakar, dan penyakit vaskuler; mungkin
akibat heparin juga berkaitan dengan durasi miokard, stroke, trombosis arteri perifer yang karena kondisi hiperaktivitas. Hitung trombosit
paparan heparin dan molekul heparin.2,3 dapat berkembang menjadi nekrosis hingga jarang turun di bawah 100.000/mm3 dan terapi
Insidens meningkat 10 kali pada populasi amputasi.1,4 heparin bisa dilanjutkan tanpa terapi spesifik.1
Alamat Korespondensi email: dr.roveny@gmail.com
Bentuk lebih berat terjadi pada reseptor trombosit Fc RIIa menyebabkan berikatan dengan polianion lain seperti
trombositopenia akibat heparin yang aktivasi berlebihan trombosit dan pelepasan asam nukleat dan lipopolisakarida di bakteri.
dimediasi oleh imunitas. Kejadian tersebut mikropartikel prokoagulan.2,3 Mikropartikel Fenomena tersebut menjadi latar belakang
diinduksi oleh antibodi IgG yang mengenali trombosit dan monosit itu mengaktivasi terjadinya trombositopenia akibat heparin
neoepitop di katup positif kemokin PF4. Saat kaskade koagulasi dengan melepaskan faktor spontan setelah bedah mayor; prosedur
aktivasi trombosit, PF4 akan dilepaskan dan jaringan, berikatan dengan faktor VIIa yang bedah menyebabkan pelepasan DNA, RNA,
berikatan dengan glikosaminoglikan anion di menyebabkan aktivasi faktor IX dan X.3 atau glikosaminoglikan serta infeksi bakteri.2,3
permukaan sel. PF4 berfungsi menghambat
pembentukan megakariosit dan angiogenesis, Mikropartikel juga memfasilitasi koagulasi PF4 disinyalir akan mengalami perubahan
serta memodulasi respons imun. Heparin dengan menyediakan permukaan membran segera setelah membentuk kompleks
akan berikatan dengan PF4 dan kompleks fosfolipid yang bersifat anion. Permukaan dengan polianion nonheparin misalnya
tersebut dikenali sebagai antigen, ditandai tersebut akan mengaktifkan kaskade koagulasi permukaan bakteri, sehingga menginduksi
dengan pelepasan antibodi IgG untuk melalui kompleks inisiasi (faktor jaringan, faktor reaksi imun primer. Kompleks PF4-polianion
memerangi PF4-heparin.2,3,4 Kompleks imun VIIa, dan faktor X), kompleks intrinsik (faktor akan mengirim sinyal bahaya yang berakibat
yang terbentuk nantinya akan berkumpul VIIIa, Ixa, dan X), serta kompleks protrombin pada pembentukan antibodi IgG yang
di permukaan sel, berikatan silang dengan (faktor Va, faktor Xa, dan protrombin).3 memfasilitasi opsonisasi dan fagositosis
reseptor Fc di trombosit (Fc RIIa) dan bakteri yang diselaputi PF4. Proses tersebut
reseptor Fc RI di monosit. Ikatan dan agregasi Selain berikatan dengan heparin, PF4 juga berlanjut selama paparan dengan heparin,
akan tercetus reaksi imun sekunder.
Trombosit yang diselaputi kompleks PF4-
heparin menyebabkan produksi antibodi
IgG titer tinggi yang lebih awal (antara hari
ke-5 dan ke-14). Adapun antibodi anti-PF4-
heparin diproduksi oleh sel B (zona marginal)
yang dapat memediasi respons antibodi
sementara.1-4
Tabel 1. Sistem skoring evaluasi kemungkinan trombositopenia akibat heparin3 dini trombositopenia akibat heparin pada
mayoritas pasien, tetapi sering tidak dapat
PENILAIAN
VARIABEL mencegah komplikasi trombosis karena pada
0 1 2
sekitar 20% pasien, komplikasi terjadi sesaat
Trombositopenia akut Hitung trombosit menurun Hitung trombosit menurun Hitung trombosit menurun
(Thrombocytopenia) >50% atau menurun 20.000/ >50% atau menurun 10.000 >50% atau menurun 10.000/
sebelum atau bersamaan dengan penurunan
mm3 19.000 /mm3 mm3 jumlah trombosit.3,5-7
Mula kejadian Hari ke 5-10 atau hari pertama Lebih dari hari ke-10 atau hari ke-4 di mana tidak ada
(Timing of trombosit jika ada paparan heparin paparan tidak jelas paparan heparin dalam waktu
count fall) dalam waktu dekat dekat
Sistem skoring 4T (Tabel 1) dapat membantu
Trombosis Trombosis atau reaksi Trombosis progresif atau Tidak ada memperkirakan risiko trombositopenia akibat
(Thrombosis) anafilaktoid setelah bolus berulang heparin, dengan mengevaluasi indikator.
heparin
Masing-masing indikator diberi nilai 0-2; skor
Penyebab lain Tidak ada Mungkin ada Ada
trombositopenia lebih tinggi mengindikasikan kecenderungan
(oTher causes of trombositopenia akibat heparin.2,3,5-7
thrombocytopenia)
DIAGNOSIS
Diagnosis trombositopenia akibat heparin
Negatif Positif Positif kuat
didasarkan pada penurunan jumlah
trombosit lebih dari 50% atau trombosis
dalam 5-10 hari setelah terapi heparin, terkait
dengan adanya antibodi trombosit yang Pemeriksaan kualitatif (fungsional)
mengaktivasi trombositopenia. Penurunan
jumlah trombosit terjadi dengan cepat dalam
1-3 hari pertama, relatif tidak menimbulkan
Negatif Positif
trombositopenia jika nilai hitung trombosit
awal tinggi.5,6 Antikoagulan
lain dosis
Trombositopenia akibat heparin Cenderung Diduga kuat terapeutik
Pemantauan trombosit harus dilakukan disingkirkan bukan trombositope- Singkirkan
apabila pasien diduga memiliki risiko Lanjutkan atau ulangi terapi heparin trombositope- nia akibat kemungkinan
nia akibat heparin
trombositopenia akibat heparin, misalnya trombosis
heparin
pasien pasca-operasi jantung atau pasien
PENANGANAN
Prinsip penanganan jika diduga kuat atau
dipastikan trombositopenia akibat heparin
adalah segera menghentikan terapi heparin
dan memulai antikoagulan alternatif dalam
dosis terapeutik. Dosis antikoagulan profilaksis
tidak cukup untuk mengkompensasi
pembentukan trombin yang masif sekalipun
trombosis belum terjadi. Antagonis vitamin K
Gambar 2. Tempat kerja antikoagulan alternatif di kaskade koagulasi3
seperti warfarin tidak boleh diberikan sebelum
keadaan trombositopenia telah teratasi karena
trombosit. Jika hal tersebut terjadi, terutama dan ketersediaan.2 antagonis vitamin K menurunkan kadar
pada pasien dengan skor menengah dan protein C, sehingga berisiko menyebabkan
tinggi, perlu pemeriksaan laboratorium untuk Penderita trombositopenia akibat heparin gangren ekstremitas.2,3,7,8
diagnosis.3,6 lebih cenderung mengalami overdiagnosis
dan overterapi akibat rendahnya spesifisitas Gambar 2 menunjukkan kaskade koagulasi
Pemeriksaan serologi untuk menegakkan pemeriksaan antibodi. Solusi yang ditawarkan tempat antikoagulan alternatif pengganti
diagnosis trombositopenia akibat heparin saat ini adalah membatasi pemeriksaan heparin bekerja. Kompleks antibodi anti-
yaitu pemeriksaan kuantitatif terhadap antibodi pada antibodi IgG, karena hanya PF4-heparin yang menandai adanya
kadar antibodi serta pemeriksaan kualitatif antibodi IgG yang mengaktivasi trombosit trombositopenia akibat heparin berikatan
(fungsional) terhadap aktivasi trombosit dan monosit. Pemeriksaan yang tersedia saat dengan Fc RII di permukaan trombosit,
yang dicetuskan oleh antibodi tersebut. ini juga mendeteksi gabungan IgG, IgA, dan FcRI di permukaan monosit, dan
Pemeriksaan kuantitatif mendeteksi antibodi IgM.2,3 Trombositopenia hanya terjadi pada diperkirakan permukaan sel lainnya. Faktor
anti-PF4-heparin atau molekul sejenis. 2-15% pasien yang diterapi dengan heparin, jaringan diekspresikan sehingga terjadi
Pemeriksaan tersebut memiliki sensitivitas yang memiliki antibodi anti-PF4-heparin. pelepasan mikropartikel yang mengaktivasi
sangat tinggi, tetapi spesifisitasnya relatif Pasien trombositopenia dengan antibodi faktor VII, faktor X hingga dihasilkannya
rendah. Hasil positif semu juga kerap terjadi, anti-PF4-heparin negatif tidak perlu menjalani trombin. Kompleks faktor jaringan dan
menyebabkan overdiagnosis.2,3 Pemeriksaan pemeriksaan ulang selama trombositopenia faktor VIIa juga mengaktivasi faktor IX dan
kualitatif seperti agregasi trombosit yang tidak makin masif dan tidak ada kejadian jalur intrinsik. Keadaan hiperkoagulasi yang
diinduksi heparin memiliki sensitivitas dan trombosis. Antibodi anti-PF4-heparin disebabkan trombositopenia akibat heparin
spesifisitas tinggi. Namun, pemakaiannya biasanya muncul sebelum penurunan jumlah dapat berakibat trombosis vena dan arteri,
dalam praktik klinis dibatasi oleh standarisasi trombosit.1-3 terutama di area pembuluh darah yang
Argatroban Hepato-biliar 40-50 menit Tidak ada Infus intravena 2 g/kgBB/menit, diturunkan hingga 0,5-1,2 g/kgBB/ Mengatur dosis untuk
menit pada pasien dengan penyakit hati, penyakit kritis, atau operasi menjaga aPTT 1,5-3 kali batas
jantung normal
Desirudin Ginjal 2-3 jam Tidak ada Dosis tetap subkutan 15 atau 30 mg setiap 12 jam Tidak perlu
Bivalirudin Enzim dan ginjal 25 menit Tidak ada Belum diketahui, diperkirakan 0,15-2 mg/kgBB/jam Mengatur dosis untuk
menjaga aPTT 1,5-3 kali batas
normal
Danaparoid Ginjal 24 jam Tidak ada Bolus intravena 1500 U jika < 60 kg; 2250 U if 60 75 kg; 3000 U jika 75 90 Mengatur dosis hingga anti-Xa
kg; 3750 U jika >90 kg, diikuti dengan infus intravena 400 U/jam selama 4 0,5-0,8 U/mL
jam pertama, 300 U/jam selama 4 jam kedua, kemudian 150-200 U/jam
Fondaparinux Ginjal 17-20 jam Tidak ada 5 mg subkutan sekali sehari untuk pasien <50 kg; 7,5 mg untuk 50-100 kg; Tidak perlu
10 mg untuk > 100 kg
rusak. Antikoagulan alternatif menghambat meliputi heparan sulfat, dermatan sulfat, dan ditingkatkan perlahan untuk mendapatkan
koagulasi di area aktivasi tersebut. Danaparoid kondroitin sulfat. Danaparoid dapat diberikan nilai International Normalized Ratio (INR) antara
dan fondaparinux menghambat faktor X, intravena atau subkutan dan tidak menembus 2-3. Penderita trombositopenia akibat heparin
sedangkan argatroban dan agen hirudin sawar plasenta. Danaparoid memiliki berisiko mengalami nekrosis kulit dan gangren
menghambat trombin.3,8,9 efek antikoagulan yang panjang, bekerja ekstremitas selama inisiasi terapi warfarin.
menghambat faktor X. Penelitian in vitro Warfarin diberikan bersama antikoagulan
Inhibitor trombin yang digunakan secara luas menunjukkan adanya reaksi silang danaparoid alternatif selama sekurang-kurangnya 5 hari
untuk penanganan trombositopenia akibat dengan antibodi yang menyebabkan keadaan dan sampai INR tercapai.3,5
heparin adalah argatroban dan bivalirudin. trombositopenia akibat heparin. Eksaserbasi
Inhibitor trombin menyebabkan peningkatan trombositopenia akibat heparin selama Transfusi trombosit profilaksis harus
activated partial thromboplastin time (aPTT) terapi danaparoid pernah dilaporkan meski dihindari pada penderita trombositopenia
sebanding dengan besaran dosis. Argatroban sangat jarang.3,5,6,8,9 Fondaparinux merupakan akibat heparin. Risiko perdarahan penderita
merupakan inhibitor trombin sintetik turunan antitrombin sintetik yang bekerja secara jangka rendah dan transfusi akan meningkatkan
asam amino L-arginin yang berikatan reversibel panjang menginhibisi faktor X. Fondaparinux risiko trombosis. Transfusi trombosit boleh
dengan permukaan aktif trombin, sehingga cepat diserap setelah suntikan subkutan dipertimbangkan jika diagnosis masih belum
menghambat aktivitas katalisis. Efeknya segera dalam dosis terapeutk 5-10 mg. Fondaparinux bisa ditegakkan.2,3,5,9
dan stabil dalam 1-3 jam. Regimen standar, dapat menginisiasi pembentukan antibodi
yaitu infus intravena 2 g/kgBB/menit, pada anti-PF4, tetapi kompleks imun tersebut tidak SIMPULAN
penderita dengan gangguan fungsi hati, mengaktivasi trombosit.3,5,6,8,9 Trombositopenia akibat heparin yang
sakit kritis, dan operasi jantung kecepatan tertunda serta trombositopenia akibat heparin
infus inisialnya harus dikurangi. Argatroban Tabel 2 meringkas antikoagulan alternatif yang spontan atau autoimun berlangsung karena
memiliki waktu paruh singkat, sehingga digunakan dalam terapi trombositopenia tidak adanya paparan heparin
dapat terjadi keadaan hiperkoagulabilitas bila akibat heparin.
terapi dihentikan sementara penderita masih Tes antibodi heparin Trombosit Faktor 4
dalam status prokoagulasi.3,5,6,8,9 Bivalirudin Trombositopenia akibat heparin merupakan dilakukan apabila gambaran klinis mengarah
merupakan analog hirudin dengan waktu faktor risiko tromboemboli yang sifatnya pada trombositopenia akibat heparin. Tes
paruh singkat. Bivalirudin mengikat trombin, sementara dan reversibel. Terapi antikoagulan tersebut memiliki nilai prediksi negatif yang
baik di permukaan yang bebas maupun di sebaiknya dilanjutkan hingga 4-6 minggu tinggi tetapi nilai prediksi positifnya rendah.
permukaan yang terikat fibrin. Bivalirudin pada penderita trombositopenia akibat
digunakan sebagai antikoagulan untuk operasi heparin serta 3 bulan pada penderita dengan Penanganan trombositopenia akibat heparin
jantung pada pasien yang sedang menderita trombosis. Pemberian antagonis vitamin K yang akut dilakukan dengan menghentikan
atau memiliki riwayat trombositopenia akibat dini harus dihindari karena menyebabkan terapi heparin dan memulai terapi
heparin. 3,5,6,8,9 penurunan cepat protein C yang merupakan antikoagulan alternatif selain warfarin
antikoagulan alami.3 Apabila jumlah trombosit
Danaparoid merupakan campuran nonheparin telah normal, warfarin boleh diberikan
berat molekul rendah glikosaminoglikan yang pada dosis 5 mg per hari atau kurang dan
DAFTAR PUSTAKA :
1. Sakr Y. Heparin-induced thrombocytopenia in the ICU: An overview. Sakr Critical Care [Internet]. 2011 [cited 2015 Dec 01];15:211. Available from: http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3219407/
2. Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med [Internet]. 2015 [cited 2015 Dec 01];373:252-61. Available from: http://www.nejm.org/doi/
full/10.1056/NEJMcp1411910
3. Kelton JG,Arnold DM,Bates SM. Nonheparin anticoagulants for heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med.2013;368(8):737-44. doi: 10.1056/NEJMct1206642.
4. Gupta S, Gupta MM. Heparin induced thrombocytopenia. JAPI [Internet]. 2008;56:622-627. Available from: http:// www.japi.org/august_2008/u_622.pdf
5. Cuker A, Mark AC. Clinical practice guideline on the evaluation and management of adults suspected heparin-induced thrombocytopenia (HIT). American Society
of Hematology [Internet]. 2013 [cited 2015 Dec 01]. Available from: http:// www.hematology.org/Clinicians/Guidelines-Quality/Quick.../529.aspx
6. Garber J, Rose A. Heparin induced thrombocytopenia. Adult inpatient clinical practice guideline. University of Wisconsin [Internet]. 2015 [cited 2015 Dec 01].
Available from: http://www.uwhealth.org/files/uwhealth/docs/anticoagulation/Heparin_Induced_Thrombocytopenia.pdf
7. Watson H, Davidson S, Keeling D. Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia: second edition. Br J Haematol [Internet].
2012 [cited 2015 Dec 01]. Available from: http:// www.bcshguidelines.com/documents/HIT_2012.pdf
8. Keeling D, Davidson S, Watson H. The management of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Hematol [Internet]. 2006 [cited 2015 Dec 01];133:259-69. Available
from: http:onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2006.06018.x/pdf
9. Coutre S. Management of heparin-induced thrombocytopenia [Internet]. 2015 [cited 2015 Dec 01]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/
management-of-heparin-induced-thrombocytopenia