Management

of
Chronic Uremic
Pruritus
Syafrizal Nasution
Div Nefrologi & Hipertensi FK USU
Instalasi Ginjal & Hipertensi,
RS Adam Malik Medan
Pendahuluan
Istilah "pruritus uremik" dapat menyebabkan kebingungan sebab pruritus tidak
dijumpai pada pasien dengan kelainan ginjal akut

Paitel et al pada 2007 mengusulkan istilah "pruritus yang berhubungan dgn PGK
(chronic kidney disease-associated-pruritus /CKD-aP

Tingginya angka prevalensi PGK lanjut klinisi menganggap rasa gatal yang timbul
setiap sebagai CKD-aP kecuali terdapat penjelasan lainnya.

Distribusi gatal : seringkali simetris, lokal /generalisata, dapat tanpa manifestasi kulit
apapun/ bersamaan dgn xerosis (50 85% )
Defenisi :

sensasi gatal yang berhubungan langsung dengan penyakit

ginjal, tanpa adanya kondisi komorbid lainnya seperti
kelainan hati atau kulit yang menyebabkan rasa gatal.
Criteria for the diagnosis of uremic pruritus
Epidemiologi
Prevalensi awal 1970-an 85% dan turun 20% 40% 10 tahun terakhirDialysis
Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS) : 42%
Penelitian2 membandingkan prevalensi CKD-aP HD dan PD hasil beragam ok
bervariasinya populasi penelitian & perbedaan instrumen
Pasien HD pruritus sedang-berat mortalitas 13% lebih tinggi pada DOPPS I & 21%
DOPPS II
Analisis 6.480 pasien HD Jepang pada JDOPPS (1996 2008) dengan median follow-up
1,9 Tahun : pruritus sedang-berat mempunyai risiko mortalitas 37% lebih tinggi
Studi kohort 71.000 pasien HD & PD (Ramarkrshnan et al) peningkatan penggunaan
antibiotik intravena, ESA,zat besi & jumlah sesi HD yang dilewatkan akibat
memburuknya pruritusdapat menjelaskan meningkatnya angka mortalitas
The total number of patients for whom pruritus data were available was 10 810 patients from 284 facilities in DOPPS
I (France,Germany, Italy, Japan, Spain, the UK and the US) and 10 265 from 317 facilities in DOPPS II (Australia,
Belgium, Canada, France, Germany, Italy, Japan, New Zealand, Spain, Sweden, the UK and the US)

Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505

Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505
Degree of pruritus among HD patients across 6-12 countries participating in DOPPS I
(1996-1999) and DOPPS II (20022003)

Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505

Association of selected factors with the likelihood of having moderate-extreme pruritus in HD patients

Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505

Modified Duo Pruritus Score System
Causes of itching in end-stage renal disease patients

SR Keithi-Reddy et al.:Kidney International (2007) 72, 373377

Drugs that may induce or maintain chronic pruritus (without a rash)

E. Weisshaar et al Acta Derm Venereol 2012; 92: 563581

Patogenesis
0k disregulasi inflamasi sistemik
Hipotesis
meningkatnya sel T-helper 1, CRP, IL-2 & IL-5
Immune-
hubungan CKD-aP dengan leukosit yang tinggi,
Mediated albumin yang rendah, dan ferritin yang tinggi.

Kulit kering merupakan kontributor Utama

Hipotesis dalam penyebab rasa gatal dan keparahan
Xerosis CKD-aP

pelepasan zat histamine meningkat sebagai

Hipotesis penyebab kadar sel mast, eosinophil,
Histamin histamin, dan triptase meningkat
P a t o g e n e s i s (lanjutan)
ok penumpukkan toksin uremik
Hipotesis Toksin
perbaikan prevalensi & keparahan CKD-aP seiring
Uremik
efisiensi dialysis dan biomarka saat dialisis

stimulasi berlebih reseptor opioid endogen & aktivasi

Hipotesis Opioid- berlebih reseptor-mu dan blokade reseptor-kappa
Imbalance menyebabkan peningkatan pruritus

Ok disfungsi sistem saraf perifer

Hipotesis Neuropati
inervasi dan konduksi saraf yang abnormal ditandai
Perifer
paraestesia & Restless Leg Syndrome

Ok kadar PTH yang tinggi

Hipotesis
perbaikan pruritus setelah dilakukan
Hiperparatiroid
paratiroidektomi.
Modalitas Terapi CKD-aP sesuai Patogenesisnya

Shirazian S et al , IJNRD 2017:10 11-26)

 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Am J Kidney Dis.org.15 th July 2017
 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Pembuangan Toksin Uremik
Modifikasi Teknik Hemodialisis
kadar BUN dan -2 microglobulin lebih tinggi secara bermakna pada pasien pruritus
dengan adekuasi dialisis yang lebih rendah (=urea Kt/V & nPCR)
Studi 9 dari 22 pasien dengan pruritus berat yang berkepanjangan, efikasi dialisis
dinaikkan dengan peningkatan area membran dialiser > 0,3 m2 7 pasien mengalami
penurunan mean skor pruritus yang signifikan (12,6 4,8 menjadi 6,3 2,4)
Graf et al dan Hiroshige et al : menurunkan Mg dialisat dapat mengembalikan kecepatan
konduksi saraf mendekati normal pada pasien HD , sebaliknya Carmichael et al gagal
untuk menunjukkan efek bermanfaat pengurangan Mg terhadap pruritus
Kyriazi et al : pe Ca dialisat 1,75 mmol/L menjadi 1,0 mmol/L berhubungan dgn
penurunan skor pruritus s41.,21% 8,47% (P < 0.05)
Studi dengan Modifikasi Dialisis pada CKD-aP

Simonsen et al . Am J Kidney Dis.July 2017

 Modifikasi Teknik Hemodialisis (Lanjutan)
Polymethylmethacrylate Artificial Kidney (PMMA-AK) dilaporkan menyerap sitokin
serum yang lebih banyak dibandingkan High Flux Dialyzer sehingga efektif untuk
menurunkan skor pruritus dari 23,46 11,94 menjadi 7,38 6,42 (P < 0,001) tetapi
satu penelitian prospektif menyatakan tidak terdapat perubahan yang signifikan
pada hasil pemeriksaan laboratorium predialisis meliputi BUN, kreatinin (Cr), 2
microglobulin, Ca, fosfat, Ca-P product,iPTH, ferritin, hematokrit,hsCRP,IL-1, IL-2,
IL-6, IL-18,TNF-, dan Kt/Vefek menguntungkan dari penggunaan PMMA-AK
pada pruritus uremik masih belum jelas
Pembuangan Toksin Uremik
Pengikatan Toksin Uremik Di Usus
pemberian 6 g arang aktif setiap hari selama 8 minggu secara signifikan
mengurangi intensitas pruritus dibandingkan dengan placeboNamun, beberapa
masalah statistik, seperti tingginya angka dropout (11/20 peserta) dan
penggunaan uji statistik satu arah, mengganggu hasil penelitian ini
 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Terapi Imunomodulator
Pengobatan immunomodulator yang pernah diteliti untuk mengobati CKD-aP adalah
terapi sinar ultraviolet-B (UVB) , gamma-linolenic acid (GLA), thalidomide, turmeric,
nicotinamide, krim sericin, pentoxifylline, krim tacrolimus, dan ergocalciferol.
Dari pengobatan-pengobatan ini, terapi sinar UVB dan GLA menunjukkan harapan
yang paling menjanjikan untuk CKD-aP.
Studi Terapi Imunomudulator pada CKD-aP

Simonsen et al . Am J Kidney Dis.July 2017

 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Terapi Xerosis
Krim yang bekerja untuk rehidrasi kulit kering (emolien) dipostulasikan dapat
mengurangi rasa gatal

Walaupun efektivitasnya telah terbukti, tidak terdapat penelitian dengan rancangan

double-blinded dan kontrol placebo/ membandingkan krim emolien yang satu dengan
lainnya

Karena risiko efek samping yang rendah para ahli memberi rekomendasi dan
mempertimbangkan pengobatan lain apabila pruritus tetap berlanjut
 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Terapi Antihistamin
Tdd dari 2 golongan
1. Antagonis reseptor histamin: diphenhydramine, hydroxyzine, loratidine,
atau cetirizine . Studi umumnya tidak berhasil ok potensial efek samping yang
berbahaya akibat sedasi yang berlebih, terutama pada orang usia lanjut tidak
direkomendasikan sebagai lini pertama
2. Obat yang mencegah pelepasan histamin spt stabilizer sel mast
Mis : studi Kirm cromolyn sodium 4 minggu ,Zinc Sulfat 2 bulan dan ketotifen 8
minggu studi memberi hasil yg baik mengurangi keparahan pruritus
dibandingkan plasebo
Studi Anti histamin (Mast Cell Stabilizers) pada CKD-aP

Simonsen et al . Am J Kidney Dis.July 2017

 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Terapi Opioid-Imbalance
Penelitian obat yang memodulasi alur opioid pada pasien CKD-aP pertama kali
dilakukan dengan naloxone dan naltrexone, keduanya merupakan antagonis reseptor
opioid-mu Penelitian2 tersebut memberikan hasil yang beragam

Agonis reseptor opioid-kappa perifer menunjukkan hasil yang lebih menjanjikan untuk
mengobati CKD-aP nalfurafine paling banyak diteliti

Studi nalbuphine hydrochloride extended-release (ER) dgn randomisasi skala besar

double-blind dengan kontrol plasebo memperlihatkan efikasi obat ini dalam
mengobati CKD-aP, namun sampai saat ini, hasil penelitian tersebut hanya
dipublikasikan dalam bentuk abstrak saja
Terapi Opioid-Imbalance (lanjutan)
3 studi RCT dan 3 studi observasional tanpa kontrol yang menggunakan Akupuntur
(dapat menghambat pelepasan substansi mirip opioid dari medulla spinalis)
melaporkan efek yang bermanfaat tapi disimpulkan bahwa belum terdapat bukti
yang cukup untuk merekomendasikan akupuntur karena tingginya risiko bias
Studi Terapi Opioid-Imbalance pada CKD-aP

Simonsen et al . Am J Kidney Dis.July 2017

 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Terapi Neuropati Perifer
Gabapentin, Pregabalin, Capsaicin, Dan Pramoxine yang menumpulkan transmisi
serabut saraf C memodulasi rasa nyeri dan gatal memberikan efek bermanfaat
pada terapi CKD-aP
Efek samping dari gabapentin dan pregabalin seperti somnolen, kebingungan, mulut
kering, perubahan visual, peningkatan berat badan, angioedema, dan peningkatan
risiko bunuh diri membatasi penggunaan obat-obat ini.
Analgesik untuk nyeri neuropatik, seperti Capsaicin tidak didukung sebagai
pengobatan pruritus karena kelemahan dari rancangan penelitian dan bukti yang tidak
cukup untuk mendukung penggunaannya, sementara Krim pramoxine 2x sehari 4
minggu memberikan pengurangan derajat keparahan pruritus yang lebih besar
Studi Gabapentin & Pregabalin pada CKD-aP

Simonsen et al . Am J Kidney Dis.July 2017

Studi Capsaicin & Pramoxine pada CKD-aP

Simonsen et al . Am J Kidney Dis.July 2017

 Tatalaksana

Pembuangan Toksin Uremik

Terapi Imunomodulator
Terapi Xerosis
Terapi Antihistamin
Terapi Opioid-Imbalance
Terapi Neuropati Perifer
Terapi Hiperparatiroid
Terapi Hiperparatiroid

Hiperparatiroidisme dan kadar kalsium, magnesium, dan fosfor yang tinggi

berhubungan dengan CKD-aP Nasihat yang paling baik adalah memastikan pasien
memenuhi target PTH, Ca, & P berdasarkan pedoman KDIGO dengan Fosfat Binder, Ca
dialisat yang rendah, analog vitamin D aktif, cinacalcet, dan paratiroidektomi
 Kelebihan Dan Kekurangan Beberapa Modalitas Terapi CKD-aP

Modalitas Kelebihan Kekurangan

Modifikasi teknik dialysis Mudah Tidak selalu efektif

Emolien Pengobatan lini pertama Memerlukan jumlah yang banyak

Sinar ultraviolet Efektif Mekanisme kerja belum jelas

Akupuntur Aman dan efektif Memerlukan teknik khusus

Antagonis opioid Efektif Mahal

Suzuki et al . Open Journal of Nephrologi 2015:5;1-13

Kesimpulan
Pruritus merupakan kondisi yang sangat sering terjadi pada pasien dengan Penyakit
Ginjal Kronik
Selain mengganggu, pruritus yang berhubungan dengan penyakit ginjal kronik (CKD
associated pruritus/CKD-aP) juga mempengaruhi kualitas hidup (quality of life/QOL),
gangguan tidur, depresi dan mortalitas
Walaupun penelitian telah dilakukan > 40 tahun, masih terdapat beberapa tantangan
dalam pengobatan CKD-aP seperti manifestasi CKD-aP yang beragam, pemahaman
patogenesis yang mendasari yang masih kurang, alat diagnostik yang belum
terstandar, dan penelitian pengobatan dengan desain yang kurang baik
Temuan Primer Studi Systematic Review terbaru pada Juli 2017 oleh Simonsen et al
yang menganalisis 44 Randomized Clinical Study mengenai Terapi CKD-aP menyatakan
tetap didapati ketidak pastian yang cukup besar mengenai terapi efektif pada CKD-aP
kecuali pada Gabapentin