1

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Diabetes mellitus (DM) diderita oleh 382 juta penduduk di seluruh dunia (IDF, 2013).
DM diawali dengan resistensi insulin (hilangnya sensitivitas jaringan yang secara normal
sensitif terhadap insulin) disertai dengan hiperinsulinemia kompensatori (peningkatankadar
insulin yang disekresikan sel beta pankreas sebagai kompensasi terhadap resistensi insulin)
(DeFronzo, 2004). Resistensi insulin disebabkan oleh asupan diet tinggi lemak dan fruktosa
(DTLF) (Bremer, 2012). Lemak dan fruktosa di dalam tubuh akan dimetabolisir dan
menghasilkan banyak senyawa antara, misalnya diasilgliserol, fatty acyl CoA dan seramid.
Ketiga senyawa antara tersebut akan mengaktifkan protein kinase Cθ (PKCθ). PKCθakan
memfosforilasi insulin receptor substrate (IRS) pada asam amino serin, sehingga IRS tidak
dapat menempel PI-3 kinase (PI3K). PI3K berperan dalam translokasi GLUT-4 dari
cadangan intraseluler ke membran plasma, sehingga jika PI3K tidak aktif maka GLUT-4
tidak dapat dipindahkan ke membran plasma. Transpor glukosa dari darah ke jaringan akan
terganggu. Keseluruhan proses tadi menggambarkan patogenesis resistensi insulin (Shulman,
2000)

Seiring berkembangnya zaman, terdapat peningkatan minat masyarakat pada

pengobatan tradisional. Obat tradisional yang telah turun temurun digunakan sebagai
antidiabetes di Asia adalah Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees, atau dikenal dalam
Bahasa Jawa sebagai sambiloto (Jayakumar, 2013; Widyawati, 2007). Senyawa aktif utama
A. paniculata adalah andrografolid. Telah banyak penelitian dilakukan untuk menguji efek
pemberian ekstrak A. paniculata dan/atau andrografolid dalam mengurangi kadar glukosa
darah (Jayakumar, 2013).

Andrografolid merupakan senyawa aktif yang memiliki banyak manfaat

farmakologis akan tetapi efektifitas terapeutiknya masih sangat jauh dikarnakan memiliki
bioavailibilitas yang rendah, factor yang mempengaruhi bioavailibilitas ini antara lain karna
apsorbsi disite yang spesifik, mudah terhidrolisis pada lingkungan asam, melalui metabolism
 2

hati, mudah rusak karna asam lambung, ekresi enzim pancreas dan kelarutan dalam air yang
rendah.

Kebanyakan obat per oral menggunakan bentuk tablet atau kapsul yang dapat terlarut
dalam hitungan menit maupun yang dapat terlarut secara perlahan. Sediaan tablet yang
melarut secara perlahan tersebut disebut tablet lepas lambat (Andrae, 2015). Meskipun
demikian belum ada pemilihan formula lepas lambat yang paling optimal diantara beberapa
formula tablet lepas lambat androgrfolid sebagai antidiabetes.

Oleh karna itu dikembangkan system formulasi lepas lambat keunggulan metode
formulasi lepas lambat adalah dapat mengontrol kecepatan pemberian obat sesuai dengan
kebutuhan tubuh pada rentang waktu tertentu dan dapat menghantarkan senyawa aktif obat
pada site yang tepat. Metode lepas lambat memiliki beberapa teknik yang dapat diterapkan
antara lain liposom, niosom, nanopartikel, solid lipid nanopartikel, polymeric nanopartikel,
mikropartikulat, komplek siklodekstrin, emulsi, pellet, gel, disperse padat dan pembentukan
misell.

Tujuan

Tujan dari systematic review ini untuk melakukan pemilihan formula lepas lambat
andrografolid sebagai antidiabetes yang paling optimal dari beberapa jurnal penelitian yang
telah ada sebagai obat antidiabetes.
 3

METODE

Sumber Informasi dan Pencarian Literatur

Literatur yang digunakan dalam menyusun systematic review ini merupakan literatur
studi klinik yang menerangkan formulasi sediaan lepas lambat dari sambiloto. Literatur
didapatkan dari database Google scholar, ScienceDirect, Elsevier, Google, dan Sic Hub.
Pencarian dengan question yang dimodifikasi pada C(comparrison): extend realase/ sustaind
realase, O(outcome): efficacy, dan keyword “DIABETES AND ANDROGRAPHOLIDE AND
FORMULATION AND EXTENDED RELEASE AND SUSTAINED RELEASE AND
"EFFICACY"”.

Kriteria Inklusi dan Ekslusi

Penelitian mengenai formulasi lepas lambat sambiloto telah banyak dilakukan. Untuk
membuat systematic review ini diperlukan kriteria artikel yang dapat dimasukkan berupa
kriteria inklusi yaitu:

1) artikel formulasi sambiloto dalam bentuk lepas lambat;

2) artikel penelitian klinis eksperimental;
3) artikel penelitian klinis yang dipublikasikan dalam rentang tahun 2005-2017;
4) artikel penelitian berbahasa Indonesia atau Inggris

Sedangkan untuk kriteria ekslusi dari systematic review ini yaitu:

1) artikel penelitian klinis dalam bentuk systematic review atau meta analysis;
2) artikel penelitian yang tidak bisa diakses free fulltext;
3) outcome tidak dapat ditentukan dengan persentase;
4) formulasi kombinasi andrographolid dengan ekstrak lain.
 4

Ekstraksi Data

Penyusunan systematic review disini dengan menggunakan lima strategi. Pertama,

dilakukan pencarian artikel dari database Google scholar, Elsevier, Sincedirect, Google,
SicHub dengan menggunakan modifikasi keyword. Kedua, disaring judul artikel yang sesuai
dengan tujuan systematic review. Ketiga, dilakukan skrining relevansi yang sesuai dengan
tujuan systematic review dari abstrak artikel yang didapat. Keempat, dilakukan pemilahan
judul artikel yang akan diguanakan sebagai bahan berdasarkan factor inklusi dan ekslusi.
Kelima, download free fulltext artikel hasil skrining relevansi, jika tidak dapat diakses
selanjutkan dilakukan searching fulltext article (pdf) melalui Google.

Outcome

Parameter yang diamati dalam pembuatan systematic review ini mengenai efficacy
(efektifitas) hasil formulasi lepas lambat yang ditinjau dari :

1) waktu pelepasan obat, interval waktu inisial relase hingga waktu pelepasan obat dengan
kadar tertingi yang diamati.
2) kadar maksimum andrografolid yang dapat tertampung dalam formulasi
3) efisiensi pelepasan obat, kecepatan pelepasan bagian obat pada formulasi yang
digunakan.
4) Potensial zeta, muatan listrik antara partikel
5) efisiensi formulasi, kemampuan pemilihan formulasi lepas lambat dalam membawa
androgafolid
6) polidispersitas indek, lebarnya penyebaran ukuran partikel dalam formulasi.
 5

HASIL DAN PEMBAHASAN

Hasil Pencarian

Pemilihan mesin pencari database didasarkan karna google dan google schooler
merupakan mesin pencari dengan sumber terbesar meskipun google dan google schooler
memiliki nilai bias yang masih cukup tinggi sehingga dengan bantuan situs web sichub dapat
meningkatkan sensitifitas penyaringan data mesin pencari google selain itu Elsevier dan
sincedirect merupakan salah satu dari beberapa gudang jurnal ilmiah internasional yang
memiliki sensitifitas cukup tinggi sehingga validitas jurnalnya dapat dipertangungjawabkan
meskipun beberapa jurnal tidak bebas diakses untuk menanganinya maka digunakan bantuan
mesin pencari yang geratis dengan database yang cukup besar seperti google.

Dari hasil pengumpulan data pada beberapa databased didapatkan hasil sebesar 8346
judul dengan keywords DIABETES AND “ANDROGRAPHIS PANICULATA” AND
FORMULATION AND EXTENDED RELEASE AND SUSTAINED RELEASE AND
"EFFICACY”, 23085 judul dengan keywords DIABETES AND “ANDROGRAPHOLIDE”
AND FORMULATION AND EXTENDED RELEASE AND SUSTAINED RELEASE
AND "EFFICACY”, 24249 judul dengan keywords DIABETES AND
“ANDROGRAPHOLIDE” AND FORMULATION AND SUSTAINED RELEASE AND
"EFFICACY” dan 24418 judul dengan keywords DIABETES AND
“ANDROGRAPHOLIDE” AND FORMULATION AND EXTENDED RELEASE AND
"EFFICACY”. Dari hasil pencarian menggunakan beberapa kombinasi sumber database
didapatkan cukup banyak judul jurnal yang berkaitan dengan formulasi lepas lambat
andrografolid yang perlu dilakukan penyaringan data ulang untuk mendapatkan judul jurnal
yang sepesifik dan valid sesuai dengan factor inklusi dan ekslusi yang telah ditentukan
sebelumnya.

Hasil pencarian menunjukkan penggunaan keyword “DIABETES AND

ANDROGRAPHIS PANICULATA AND FORMULATION AND EXTENDED RELEASE
AND SUSTAINED RELEASE AND "EFFICACY"” dapat menyaring data lebih baik dari pada
penggunaan formula question yang lain. Berikut hasil pencarian:
 6

Table 1. Hasil Searching mengenai formulasi lepas lambat andrographolide paniculata

Relevensi
Question Source Hits Total
2005-2017
P : Diabetes, andrographis paniculata Google 6560 745
I : formulation Google Schooler 1020 785
C : extended release, sustained release SicHub 748 748
2296
O : efficacy Since direct 18 18
DIABETES AND “ANDROGRAPHIS PANICULATA” AND
FORMULATION AND EXTENDED RELEASE AND SUSTAINED Elsevier 0 0
RELEASE AND "EFFICACY”

P : Diabetes, andrographolide Google 21400 548

I : formulation Google Schooler 1120 806
C : extended release, sustained release SicHub 554 554
1919
O : efficacy Since direct 10 10

DIABETES AND “ANDROGRAPHOLIDE” AND FORMULATION

AND EXTENDED RELEASE AND SUSTAINED RELEASE AND
Elsevier 1 1
"EFFICACY”

P : Diabetes, andrographolide Google 22400 560

I : formulation Google Schooler 1210 807
C : sustained release SicHub 615 615
2006
O : efficacy SinceDirect 22 22

DIABETES AND “ANDROGRAPHOLIDE” AND FORMULATION Elsevier 2 2

AND SUSTAINED RELEASE AND "EFFICACY”

P : Diabetes, andrographolide Google 22500 638

I : formulation Google Schooler 1210 807

C : extended release SicHub 690 690
2153
O : efficacy Since
16 16
direct
DIABETES AND “ANDROGRAPHOLIDE” AND FORMULATION
AND EXTENDED RELEASE AND "EFFICACY” Elsevier 2 2
 7

Table 2. Hasil Selection mengenai formulasi lepas lambat andrographolide paniculata

Dublicated
Base of ELIMINASI Result
PICO Total Hits
2005-2017 PATEN
I II Inklusi Ekslusi
1 2296 785
2 1919 806
785 110 88 8 80099
3 2006 807
4 2153 807

PICO #1 PICO #2 PICO #3 PICO #4

n = 8346 n = 23085 n = 24249 n = 24418 Jurnal publikasi
tahun 2005-2017

Jurnal
n = 2296 n = 1919 n = 2006 n = 2153 duplikasi I

Jurnal
n = 785 n = 806 n = 807 n = 807
duplikasi II

Tahun terbit
n = 785
2005-217

n =110
Eliminasi
paten

n = 88 Faktor
ekslusi

n=8

Skema 1. Penyaringan Jurnal

 8

Setelah dianalisis didapat 8 artikel yang relevan dengan tujuan pembuatan systematic
review ini yaitu:

Tabel 3. Judul jurnal yang relevan dengan tujuan systematic review

NO. JUDUL JURNAL

In vitro & in vivo correlation of release behavior of andrographolide from silica
1.
and PEG assisted silica gel matrix (Chakraborty, 2014)
Entrapment of andrographolide in cross-linked alginate pellets
2.
(Shariff, 2007)
Solubility enhancement of Andrographolide and formulation development of
3. Hollow microspheres
(Agrawal, 2016)
Development of andrographolide loaded PLGA microspheres: Optimization,
4. characterization and in vitro–in vivo correlation
(Jiang, 2014)
Sustained Release of Silica Gel Entrapped Methanol Extract of Andrographis
5.
paniculata and Its Retention of Antimicrobial Property (Chakraborty, 2011)
Andrographolide, a novel bioactive phytoconstituent encapsulated in sustained
6. release biodegradable nanoparticles
(Chellampillai, 2011)
Andrographolide-loaded PLGA-PEG-PLGA micelles to improve its
7. bioavailability and anticancer efficacy
(Zhang, 2014)
Fabrication, characterization, in vitro drug release and glucose uptake activity of
14-deoxy, 11, 12-didehydroandrographolide loaded polycaprolactone
8.
nanoparticles
(Kamaraj, 2017)

Dari jurnal - jurnal diatas dapat ditentukan evidence level formulasi lepas lambar
andrographolide berdasarkan dari keriteria outcome:
A : jurnal dengan data persentase initial realase, efisiensi pengangkutan, dan efisiensi
pelepasan yang dapat diukur, serta dapat melepaskan ≥ 50% obat dalam jangka waktu ≥
8 jam.
B : jurnal dengan data persentase efisiensi pengangkutan yang dapat diukur, dan dapat
melepaskan ≥ 50% obat dalam jangka waktu ≥ 8 jam.
C : jurnal dengan data persentase pelepasan senyawa obat ≤ 50% obat dalam jangka waktu
≥ 8 jam.
 9

Tabel 4. Outcome jurnal relevan dengan tujuan systematic review

JUDUL
NO. INFORMASI OUTCOME
JURNAL
Chakraborty, Metode lepas lambat menggunakan silica gel dan PEG
2014 menunjukan initial realase 30,2% (6 jam) dan dapat
1. B
bertahan hingga 80% (7 hari) dengan efisiensi
pengangkutan obat 7%
Sharif, 2007 Metode lepas lambat ionotropic gelatasi menggunakan
sodium alginate dan kalsium menunjukan initial realase
2. B
15% (4 jam) dan dapat bertahan hingga 86% (9 jam)
dengan efisiensi pengangkutan obat 98%
Agrawal, Metode lepas lambat menggunakan hollow microspore
2016 menunjukan pelepasan diperlambat sebesar 85% hingga
3. B
12 jam. Dengan efisiensi pengangkutan obat dalam
formula sebesar 74,44%.
Jiang, 2014 Metode lepas lambat menggunakan PLGA microspore
menunjukan initial realase 14%(8 jam) dan dapat
4. B
bertahan hingga 67,51% (9 hari) dengan efisiensi
pengangkutan obat 47,06 ± 2,18%.
Chakraborty, Metode lepas lambat mengunakan control pelepasan
5. 2011 berupa silica gel menunjukan initial realase 18%(1 jam) C
dan dapat bertahan hingga 21% (7 hari).
Metode lepas lambat menggunakan basis suspensi
Chellampillai, nanopartikel biodegradable poly(ε-caprolactone) (PCL)
2011 dengan poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-
poly(ethylene oxide) (PEO–PPO–PEO) menunjukan
6. A
initial relase 30,79 ± 1,48 % (1 jam) dan dapat bertahan
hingga 80% (15 jam) dengan efisiensi pelepasan obat
0,541 ± 0,022 % dan efisiensi pengangkutan obat 42,40
± 0,97%.
Zhang, 2014 Metode enkapsulasi dengan pembentukan micelle
menggunakan basis poly (D,L-lactide-co-glycolide)-b-
poly (ethylene glycol)-b-poly (D,L-lactide-co-glycolide)
7. (PLGA-PEG-PLGA) menunjukan initial relase 38,3% (8 A
jam) dan dapat bertahan hingga 92% (120 jam) dengan
efisiensi pelepasan obat 8,4±0,04% dan efisiensi
pengangkutan obat 92,1 ± 0,98 %.
Kamaraj, Metode enkapsulasi nanopartikel mengunggunakan
2017 polycaprolacton (PCL) dengan penguapan solven
menunjukan initial realase 20% (24 jam) dan dapat
8. A
bertahan hingga 50% (8 hari) dengan efisiensi pelepasan
obat 15±0,18% dan efisiensi pengangkutan obat 91,98 ±
0,13%.
 10

Mekanisme androgafolid sebagai penurun gula darah berkaitan dengan efek

insulinotropik yang merangsang pelepasan insulin oleh sel beta pancreas melalui ATP
sensitive potassium kanal selain itu juga berkaitan dengan pencegahan kerja enzim alfa
glucosidase dan alfa amilase diduga mempengaruhi efek hipoglikemik androgafolid. Sejarah
perkembangan formulasi androgrfolid dapat dilihat pada gambar 1 dan 2.

Gb 1. Perkembangan Formulasi Lepas Lambat

Gb 2. Teknik- teknik Formulasi Lepas Lambat

Formula lepas lambat merupakan pilihan paling tepat untuk pasien diabetes melitus
tipe 2 yang membutuhkan beberapa pengobatan dalam mengontrol gula garahnya atau
 11

mengatasi kndisi perkembangan pasien, dan untuk pasien yang memiliki toleransi GI pada
obat lepas segera. Formula lepas lambat memiliki efektifitas serupa dengan obat
konvensional pada pasien yang baru mendapatkan terapi dan pada pasien yang beralih dari
penggunaan obat konvensional dengan efek penurunan berat badan yang sama. Formulasi
lepas lambat memperbaiki toleransi GI ,dengan pemakaian sekali sehari, pada penggunaan
beberapa obat anti diabetes. Meskipun demikian formulasi lepas lambat memiliki harga yang
lebih mahal, dengan pencapaian konsentrasi plasma maksimal lebih lambat meski keduanya
menunjukan efek farmakologis yang serupa pada penggunaan per hari (Jabbour, 2011).

Berdasarkan pada pengamatan formulasi lepas lambat pada penyakit lain,

penggunaan formulasi lepas lambat berpotensi memperbaiki kepatuhan pasien dengan
pemberian regimen yang sederhana dan meningkatkan toleransi. Peningkatan kepatuhan
dapat meningkatkan kontrol gula darah pasien menjadi lebih baik sehingga memperbaiki
outcome dan menurunkan biaya perawatan kesehatan. Peningkatan kepatuhan pasien
diabetes kronik sangat penting untuk mencegah komplikasi penyakit hal ini dapat
mengurangi komplain pasien, hingga mengurangi resiko dari komplikasi makro dan mikro
vascular (Jabbour, 2011).

Dari analisis table diatas dapat diketahui bahwa androgafolid dapat diformulasikan
dalam sediaan lepas lambat baik meggunakan metode enkapsulasi, pellet, nanopartikel,
mikropartikulat maupun pembentukan kompleks matrik (Jabbour, 2011). Parameter initial
realase drug berpengaruh pada kecepatan pencapaian dosis terapi formulasi lepas lambat.
 12

Initial Realase Drug

35
30
25
20
15
10
5
0

Grafik 1. Pelepasan obat awal

Dari hasil perbandingan pelepasan obat awal terhadap beberapa formulasi lepas
lambat andrografolid diketahui formulasi metode susppensi nanopartikel PCL dengan PEO–
PPO–PEO memiliki nilai pelepasan obat awal paling tinggi sehingga paling cepat mencapai indeks
terapi.

Perjalanan obat dalam saluran pencernaan memeliki rentang waktu antara 4- 8 jam
(Borgstrom, 1957). Sehingga di pilih formula lepas lambat dengan inisial realase cukup besar
dan kemampuan pengangkutan obat yang optimal dikarnakan pertimbangan pembuangan
obat dengan feses sehingga banyak dosis obat yang terbuang tanpa sempat diserap tubuh
(Andrade, 2015). Prolong pelepasan andrografolid dalam formulasi lepas lambat untuk terapi
diabetes mempengaruhi interval pemberian obat dan efektifitas formula.
 13

Prolong Realase
12

10

Grafik 2. Perpanjangan pelepasan Andrografolid

Dari analisis grafik perpanjangan pelepasan andrografolid formulasi lepas lambat

tersebut diketahui formula Chellampillai menggunakan metode suspense nanopartikel
memiliki nilai paling tinggi sehingga dapat diberikan sediaan andrografolid dengan interval
pemberian lebih lama sehingga dapat meningkatkan kepatuhan penggunaan obat diabetes
pada pasien.

Kemampuan formulasi dalam mengangkut ekstrak berperan penting dalam kapasitas

distribusi obat serta dosis pemberian sekali pakai.

Eff Pengangkutan
120
100
80
60
40
20
0

Grafik 3. Effisiensi pengangkutan Andrografolid

 14

Semakin tinggi nilai effisiensi pengangkutan formulasi lepas lambat

mengindikasikan semakin banyak ekstrak andrografolid dapat di distribsikan oleh formula
lepas lambat tersebut. Dari hasil analisis secara grafik nilai effisiensi pengankutan formulasi
lepas lambat suspensi nanopartikel PLC dengan PEO–PPO–PEO memiliki nilai efisiensi
pengangkutan paling tinggi sehingga dapat menghantarkan ekstrak andrografolid ke reseptor lebih
banyak.

Dari analisis hasil pengumpulan jurnal yang telah dilakukan dapat diketahui bahwa
formulasi andrografolid dengan metode lepas lambat suspensi nanopartikel PLC dengan
PEO-PPO-PEO merupahan formulasi yang sesuai karna memiliki initial realase sebesar
30,79% dalam waktu 1 jam dan dapat diperpanjang hingga 15 jam hingga kadar 80% dengan
efisiensi pelepasan obat 0,541 ± 0,022 % dan efisiensi pengangkutan obat 42,40 ± 0,97% sehngga
dapat meminimalisir pembuangan dosis andrografolid yang tidak sempat di serap oleh tubuh.

KESIMPULAN

Kesimpulan dari systematic review ini, penggunaan formulasi lepas lambat

androgafolid untuk penderita diabetes dapat dilakukan dengan metode lepas lambat suspensi
nanopartikel PLC dengan PEO-PPO-PEO yang dapat memberikan waktu kerja cepat dengan
interval kerja lebih lama.
 15

Daftar pustaka

Agrawal., S, Hardik S and P Gurjar, 2016, Solubility Enhancement Of Andrographolide

Andformulation Development Of Hollow Microspheres, WJPR 8 (5) 628-638.

Andrade, C., 2015, Sustained Relase, Extended Relase, And Other Time Relase Formulation
In Neuropsychiatry, India.

Anonim, 2016, RSC Advance, india.

Anonim, 2013, Diabetes Atlas, edisi ke-6. Brussels: International Diabetes Federation.

Anonim, 2011, Monograph, Andrographis Paniculata: A Review Of Pharmacological

Activities And Clinical Effect, America.

Borgstrom. G, et. al, 1957, Studi of Intestinal Digestion and Absorbtion in The Human, Swiss.

Bremer, A.A., Mietus-Snyder, M., Lustig, R. H. 2012. Toward a Unifying Hypothesis of Metabolic
Syndrome. Pediatrics 129(3):557-570.

Chakraborty, S., S Biswas., Biswanath Sa., Satadal Des., and Rajib Dey, 2014, In vitro & in
vivo correlation of release behavior of andrographolide from silica and PEG assisted
silica gel matrix, Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 455 (2014)
111–121

Chakraborty, S., S Biswas., Manoj K.M, Satadal Des., and Rajib Dey, 2011, Sustained
Release of Silica Gel Entrapped Methanol Extract of Andrographis paniculata and
Its Retention of Antimicrobial Property, Int. J. Novel Drug Deliv. Tech., Jul-Sep 2011
(1):3.

Chellampillai, B., and Atmaram P.P, 2011, Andrographolide, a novel bioactive

phytoconstituent encapsulated in sustained release biodegradable nanoparticles, Int.
J. Nanotechnol., 8(9): 764-778.

Jabbour S, Ziring B. 2011, Advantages of extended-release metformin in patients with type 2

diabetes mellitus. Postgrad Med. 23:15-23.

Jayakumar, T., Hsieh, C. Y., Lee, J. J., Sheu, J. R, 2013, Experimental and Clinical Pharmacology of
Andrographis paniculata and Its Major Bioactive Phytoconstituent Andrographolide. Evid
Based Complement Alternat Med 2013:846740

Jiang., Y, et.al, 2014, Development of andrographolide loaded PLGA microspheres:

Optimization, characterization and in vitro–in vivo correlation, IJP 475:475–484.
 16

Kamaraj, N., Pooja Y.R, Praveen K.I, and Sujatha S, 2017, Fabrication, characterization, in
vitro drug release and glucose uptake activity of 14-deoxy, 11, 12-
didehydroandrographolide loaded polycaprolactone nanoparticles, AJPS.

Shariff, A., Manna PK, Paranjothy KLK, and Manujulia M, 2007, Entrapment Of
Andrographolide In Cross-Linked Alginate Pellets: I. Formulation And Evaluation
Of Associated Release Kinetics, Pak. J. Pharm. Sci., 20(1):1-9

Zhang, J., et al, 2014, Andrographolide-loaded PLGA-PEG-PLGA micelles to improve its

bioavailability and anticancer efficacy, Expert Opin. Drug Deliv., 11(9):1367-1380.