BERPIKIR SECARA GLOBAL, BERTINDAK LOKAL- TERAPI PEMPHIGO BULOSA

Sampai sekarang, agen imunosupresif sistemik, terutama kortikosteroid oral, telah menjadi
pengobatan standar untuk pemfigoid bulosa, yang menyumbang sekitar 75 persen kasus
autoimun penyakit kulit melepuh. 1-3 Hampir dua pertiga dari kasus terjadi pada orang yang
berusia 80 tahun atau lebih tua. 2,3 Di Perancis, yang populasinya seperlima dari jumlah
Amerika Serikat, sekitar 500 kasus baru pemfigoid bulosa terjadi setiap tahun.

Pemfigoid bullous biasanya dapat dibedakan dari penyakit kulit yang melepuh lainnya
berdasarkan pada setidaknya tiga dari empat kriteria: tidak adanya atrofi bekas luka, tidak
adanya keterlibatan mukosa, ketiadaan keterlibatan kepala dan leher, dan suatu umur lebih
dari 70 tahun. 4 Pemfigoid bulosa adalah secara klinis dan imunologis berbeda dari pemfigus
kelompok penyakit intraepidermal autoimun Gejala-gejalanya biasanya berupa erosi kulit dan
selaput lendir bukan subepidermal utuh melepuh. 5

Gambaran klinis dan imunologi dari pemfigoid bulosa dan autoimun yang kurang umum
lainnya penyakit kulit melepuh (herpes gestationis, linear Dermatosis IgA, pemfigoid
cicatricial, epidermolisis bullosa acquisita, bullous systemic lupus erythematosus, dan
penyakit kroni bullous masa kanak-kanak) dirangkum dalam Tabel 1 dan Gambar 1.

Meski temuan klinis sering mengarah ke diagnosis yang benar, studi histopatologi positif –
khususnya penelitian imunofluoresensi langsung dari perilesional kulit mendemonstrasikan
deposisi pelengkap (C3) dan imunoglobulin (IgG) dalam pola linier pada membran basal
epidermal - mewakili yang biasa standar diagnostik.6 Titer dari antibodi yang bersirkulasi
secara diagnostik bermanfaat tetapi tidak berkorelasi dengan baik dengan aktivitas penyakit;
respons terapeutik terjadi lebih cepat daripada perubahan titer antibodi.

TEMUAN KLINIS DAN TARGET ANTIGENIK PENYAKIT KULIT AUTOIMMUNE BLISTERING

Bulosa Disease Persentas Karakteristik Temuan klinis Principal Target

e kasus pasien Antigens
Pempigo Bulosa 74 Usia tua >6oth Kulit tegan melepuh, gata;, BPAG1, BPAG2

keterlibatan
badan dan ekstremitas
proksimal, keterlibatan
membran mukosa
(20%), tidak ada jaringan
parut
Pempigo Sikatrik 12 >60th, 2xlebih Keterlibatan membran BPAG2, integrin
b4, laminin-5
banyak pada mukosa or 6, type VII
wanita (terutama rongga mulut atau collagen
konjungtiva)
(95%), keterlibatan kulit
terbatas,
jaringan parut
Herpes 4 Hamil atau post Papulovesikular, pruritus, BPAG2
Gestationis partus keterlibatan
 perut, terbatas diri
Linear Iga 5 Dewaasa Papulovesikular, pruritus, BPAG2, type VII
collagen,
Dermatosis keterlibatan abdomen, LAD-1†
heterogen, pruritus,
keterlibatan permukaan
ekstensor, keterlibatan
membran mukosa (70%) elf-
terbatas
Kronik Bulosa ? Anak <5th Lepuh tegang, penampilan BPAG2, type VII
collagen,
pada anak "kluster permata", LAD-1†
perineum dan perioral,
keterlibatan
membran mukosa
(70%)
Epidermolysis 3 Dewasa, Lepuh tegang, non inflamasi, Type VII collagen

bulosa acquisita berhubungan kerapuhan kulit, distribusi

dengan akral, jaringan parut, milia
Iflamatory
Bowel Disease
SLE bulosa 2 Riwayat SLE Menyerupai bulosa Type VII collagen

epidermolisis
acquisita, lupus eritematosus
sistemik
* BPAG1 menandakan bullous pemphigoid antigen 1, dan BPAG2 bullous pemphigoid antigen 2.
† LAD-1 adalah protein 97-kD yang terletak di lamina lucida, tetapi tidak pasti apakah itu antigen yang berbeda
atau merupakan bagiandari bagian ekstraseluler BPAG2.

Hilangnya toleransi sel-B terhadap pemfigoid bulosa antigen 2, molekul transmembran 180-
kD dan a konstituen filamen hemidesmosome-penahan kompleks, mungkin merupakan
langkah pertama yang sangat penting yang menginduksi respons autoimun (Gbr. 1).7 Yang
mengikat dari autoantibody ke antigen pada keratinocytepermukaan mengaktifkan jalur
pelengkap klasik. Kejadian ini menstimulasi degranulasi sel mast dan menginduksi
keratinosit untuk memproduksi dan mensekresikan beberapa sitokin inflamasi.8Topikal
kortikosteroid sangat efektif dalam mengurangi peradangan kulit. Bahkan saat digunakan
secara luas, terapi lokal seperti itu mungkin lebih aman daripada kortikosteroid sistemik dosis
tinggi. Angka kematian secara signifikan lebih tinggi di antara pasien dengan pemfigoid
bulosa daripada yang sejenis orang tanpa pemfigoid bulosa,9 tapi secara klinis perjalanan
penyakit ini sangat bervariasi. Meskipun ultraviolet cahaya dapat memicu pemfigoid bulosa,
faktor pencetus lainnya atau penyakit yang sangat terkait belum ditentukan. Remisi spontan
jarang terjadi, meskipun remisi setelah terapi memang terjadi. Perawatan kortikosteroid oral,
yang telah menjadi pengobatan standar untuk penyakit yang menyebar luas sampai sekarang,
bertanggung jawab untuk banyak kelebihan mortalitas dan morbiditas di antara pasien dengan
bullous pemphigoid. Tentu saja variabel penyakit membuat uji coba yang tidak terkontrol
terutama tidak dapat diandalkan dalam menentukan kemanjuran pengobatan. Sebelumnya,
Guillaume dan rekan menunjukkan bahwa mereka terkontrol dengan baik dan studi tentang
pemfigoid bulosa yang cukup bermanfaat terapi layak.10 Meskipun uji coba mereka
didemonstrasikan bahwa baik azathioprine maupun plasmapheresis menambah secara
substansial efek kortikosteroid oral, publikasi hasilnya tidak terlalu banyak mengubah
rekomendasi ahli atau praktek klinis.10
Atas dasar pengalaman klinis sendirian, terapi sistemik baru, termasuk sangat mahal orang-
orang seperti globulin imun intravena, lanjutkan untuk diadvokasi.11 Dalam edisi Jurnal ini,
Joly et al.1 melaporkan hal itu sejumlah besar kortikosteroid topikal potensi tinggi (40 g per
hari awalnya) diterapkan ke seluruh permukaan tubuhlebih aman dan lebih efektif dalam
mengontrol ekstensif pemfigoid bulosa daripada kortikosteroid oral. Pasien dengan penyakit
luas yang dirawat secara topikal memiliki rawat inap lebih pendek, dengan lebih cepat
mengendalikan penyakit, lebih sedikit komplikasi berat, dan tingkat kematian lebih rendah,
daripada mereka yang dirawat sistemik dengan prednison dalam dosis 1 mg perkilogram
berat badan per hari. Insiden dari efek samping berat yang mungkin terkait dengan
penggunaan kortikosteroid secara dramatis berkurang. Antara mereka dengan pemfigoid
bulosa kurang parah, kematian adalah serupa terlepas dari apakah mereka dirawat dengan
kortikosteroid oral (dengan dosis yang lebih rendah 0,5 mgper kilogram per hari) atau
rejimen topikal yang sama mereka dengan penyakit yang lebih luas diterima, tetapi total hari
rawat inap dan jumlah kerusakan parah kejadian yang biasanya terkait dengan kortikosteroid
lebih rendah pada pasien yang diobati secara topikal. Namun, efek samping dan kematian
lebih sering terjadi akan diharapkan dalam kelompok orang yang sebanding tanpa pemfigoid
bulosa, menunjukkan bahwa usia lanjut mentolerir dosis oral yang buruk bahkan sedang
kortikosteroid serta sejumlah besar potensi tinggi kortikosteroid topikal yang digunakan
dalam penelitian ini. Meskipun mereka bukan tanpa risiko, kortikosteroid topikalsekarang
harus menjadi pilihan perawatan untuk pemfigoid bulosa. Khususnya ketika penyakit ini
tidak luas, jumlah yang lebih kecil dari topikal potensi tinggikortikosteroid daripada yang
digunakan dalam studi ini mungkin mengontrol pemfigoid bulosa dan mengurangi
pengobatan yang terkait morbiditas.
Gambar 1. Unsur-Unsur Penahan Utama pada Simpang Dermal-Epidermal Berhubungan dengan Penyakit-
penyakit Blistering Autoimun. Persimpangan dermal-epidermal memiliki tiga komponen utama: keratinosit
basal, yang mencakup hemidesmosom-penahan filamen kompleks, membran basal, dan fibril penahan dalam
matriks ekstraseluler dari dermis papillary. Itu plak hemidesmosomal adalah komponen intraseluler dari
kompleks filamen hemidesmosom-anchoring. Komponen dari plak hemidesmosomal termasuk bullous
pemphigoid antigen 1 (BPAG1), anggota intraseluler dari keluarga plektin yang menghubungkanplak
hemidesmosomal ke filamen keratin sitoskeleton sel basal dan komponen intraepidermal dari transmembran
protein bullous pemphigoid antigen 2 (BPAG2) dan a6b4 integrin. Filamen penahan adalah ekstraseluler
komponen dari kompleks filamen hemidesmosome-anchoring. Komplek ini termasuk domain ekstraseluler
BPAG2, a6b4 integrin, laminin-5, dan LAD-1 (protein 97-kD yang terletak di lamina lucida), yang melampirkan
sel epitel ke ruang bawah tanah yang mendasari selaput. Filamen penahan bersama dengan fibril penahan
(kolagen tipe VII) membentuk kompleks adhesi yang menghubungkan sitoskeleton intraseluler pada plak
penahan pada dermis papiler. Ketika autoantibodi melawan salah satu konstituen kunci dari persimpangan
dermal-epidermal memicu reaksi autoimun, kehilangan adhesi, kerapuhan kulit, dan lepuh subepidermal hasil.
Pada pasien dengan pemfigoid bulosa dan herpes gestationis, penyakit kehamilan yang identik secara
imunologikantibodi mengenali salah satu dari empat epitop utama yang bergerombol di dalam wilayah non-
kolagen BPAG2, tepat di luar sel basal membran, disebut NC16A. Antibodi yang diarahkan terhadap BPAG1
sering hadir dalam pemfigoid bulosa. Pada pasien dengan cicatricial pemphigoid, terminal C bagian kolagen
dari molekul BPAG2, yang terletak di lamina densa, biasanya ditargetkan. Itu lokasi yang lebih dalam dari
epitop pada pemfigoid cicatricial bertanggung jawab untuk jaringan parut yang lebih luas yang terjadi dengan
gangguan ini. dibandingkan dengan pemfigoid bulosa. Gangguan ini menggambarkan bahwa antibodi terhadap
epitop yang berbeda dari struktur protein tunggal dapatdikaitkan dengan penyakit bulosa yang berbeda secara
klinis, tergantung pada target antigenik pemfigoid spesifik. (Gambar milik Dr.Tr. Nijsten.)

Sebuah uji klinis terkontrol dari pemfigoid bulosa terapi layak.1,10 Sebelum mahal lainnya,
perawatan yang kompleks, atau berpotensi beracun diadopsi,masing-masing harus menjalani
evaluasi yang sama kuatnya.Apakah ini pendekatan perawatan yang lebih murah dan lebih
aman diadopsi secara luas di sini di Amerika Serikat? Mungkin tidak. Perawatan kesehatan
dan sistem sosial kami adalah tidak mendukung terapi yang membutuhkan ekstensif
pengobatan topikal. Di Eropa, perawatan kulit rawat inappenyakit masih banyak tersedia. Di
Amerika Serikat,beberapa rumah sakit menyediakan perawatan khusus untuk kulit pasien
penyakit. Di negeri ini, banyak penderita bullous pemfigoid tidak dirawat di rumah sakit, dan
mereka yang dirawat di rumah sakit tetap di rumah sakit kurang dari setengah selama pasien
serupa di Prancis. Di Amerika Serikat, akses ke dan pembayaran untuk keperawatan intensif
jangka panjang untuk penyakit kulit terbatas. Pengembalian Medicare untuk evaluasi dan
manajemen kompleks dan penyakit kronis rendah. Tanpa perawatan intensif atau dukungan
keluarga, banyak pasien lanjut usia dan lemah mungkin tidak dapat mematuhi rejimen yang
membutuhkan terapi topikal. Pasien lanjut usia, di antaranya bullous pemphigoid paling
mungkin berkembang dan siapa kemungkinan besar untuk mendapat manfaat dari terapi
topikal, mungkin tidak memiliki kekuatan politik dan ekonomi untuk mendorong perubahan
yang secara logistik sulit dalam praktek medis.
Berbeda dengan situasi di Prancis, di mana ini penelitian dilakukan, ekonomi penelitian klinis
dan perawatan medis di Amerika Serikat juga membuat inovasi klinis seperti itu sulit di sini.
Sejak itu hasil studi jenis ini tidak mungkin diberikan manfaat ekonomi bagi industri
perawatan kesehatan, itu sulit mendapatkan dana untuk mereka. Farmasi perusahaan tidak
memiliki insentif untuk membandingkan dua generik obat-obatan, dan tidak ada sumber
dukungan yang jelas untuk studi multisenter yang kompleks dan kritis yang dinilai secara
kritis Terapi "lama" untuk orang tua. Joly dkk. telah menyediakan informasi penting yang
dapat meningkatkan hasil pada pasien usia lanjut dengan pemfigoid bulosa. Upaya gabungan
pasien, keluarga mereka, dan penyedia layanan kesehatan diperlukan untuk menerjemahkan
temuan ini menjadi praktik klinis rutin.12

ROBERT S. STERN, M.D.

Beth Israel Deaconess Medical Center
Boston, MA 02215
REFERENCES

1. Joly P, Roujeau JC, Benichou J, et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients
with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002; 346:321-7.
2. Bernard P, Vaillant L, Labeille B, et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune
bullous skin diseases in three French regions. Arch Dermatol 1995;131:48-52.
3. Jung M, Kippes W, Messer G, Zillikens D, Rzany B. Increased risk of bullous pemphigoid in male
and very old patients: a population-based study on incidence. J Am Acad Dermatol 1999;41:266-8.
4. Vaillant L, Bernard P, Joly P, et al. Evaluation of clinical criteria for diagnosis of bullous
pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:1075-80.
5. Stanley JR. Pemphigus. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al., eds. Fitzpatrick’s dermatology
in general medicine. 5th ed. Vol. 1. New York: McGraw-Hill, 1999:654-66.
6. Jordon RE, Beutner EH, Witebsky E, Blumental G, Hale WL, Lever WF. Basement zone
antibodies in bullous pemphigoid. JAMA 1967;200: 751-8.
7. Xu L, Robinson N, Miller SD, Chan LS. Characterization of BALB/c mice B lymphocyte
autoimmune responses to skin basement membrane component type XVII collagen, the target
antigen of autoimmune skin disease bullous pemphigoid. Immunol Lett 2001;77:105-11.
8. Chen R, Ning G, Zhao M-L, et al. Mast cells play a key role in neutrophil recruitment in
experimental bullous pemphigoid. J Clin Invest 2001; 108:1151-8.
9. Roujeau J-C, Lok C, Bastuji-Garin S, Mhalla S, Enginger V, Bernard P. High risk of death in
elderly patients with extensive bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998;134:465-9.
10. Guillaume J-C, Vaillant L, Bernard P, et al. Controlled trial of azathioprine and plasma exchange
in addition to prednisolone in the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1993;129:49-
53.
11. Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy for patients with bullous pemphigoid
unresponsive to conventional immunosuppressive treatment. J Am Acad Dermatol 2001;45:825-
35.
12. Grol R. Improving the quality of medical care: building bridges among professional pride, payer
profit, and patient satisfaction. JAMA 2001;286:2578-85.

Copyright © 2002 Massachusetts Medical Society.