Ameloblastoma: Konsep Etiopatologis dan Manajemen

Terkini
1 1 1 2
OA Effiom , OM Ogundana , AO Akinshipo , SO Akintoye
1
Departemen Patologi/Biologi Oral dan Maksilofasial, Fakultas Ilmu Gigi, Universitas Lagos, Lagos, Nigeria;
2
Departement Oral Medicine, Sekolah Ilmu Kesehatan Gigi, Universitas Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Ameloblastoma adalah tumor odontogenik jinak yang berasal dari sel epitel. Sifatnya agresif
secara local dengan kemampuan pertumbuhan yang tidak terbatas dan memiliki potensi tinggi
untuk mengalami transformasi malignan serta metastasis. Ameloblastoma tidak memiliki
usaha preventif yang jelas meskipun kebanyakan pasien berada dalam usia 30 – 60 tahun.
Factor molekuler dan genetic yang mendukung transformasi onkogenik dari epitel
odontogenic menjadi ameloblastoma dihubungkan dengan disregulasi berbagai gen yang
berhubungan dengan protein kinase yang teraktivasi mitogen, dan jalur sinyal WNT/b-
catenin. Pengobatan ameloblastoma terfokus pada reseksi surgikal dengan jarak luas dari
jaringan normal dikarenakan kecenderungan tinggi untuk terjadinya invasi lokoregional;
namun hal ini berkaitan dengan morbiditas pasien. Angka rekurensi ameloblastoma yang
relative tinggi dipengaruhi oleh tipe faktor etiologi molekulernya, pendekatan
manajemennya, dan seberapa awal pasien diterapi. Diharapkan bahwa dengan penjelasan
mengenai factor molekuler yang menimbulkan pathogenesis dan rekurensi ameloblastoma
akan mengarah ke marker diagnostic baru dan terapi obat yang tertuju untuk ameloblastoma.

Kata Kunci: ameloblastoma; rahang; etiopatogenesis; histopatogenesis; terapi tertuju

Pendahuluan
Ameloblastoma adalah tumor odontogenic agresif yang timbul dari epitel odontogenic di
dalam stroma fibrosa matur tanpa ektomesenkim odontogenik (Sciubba et al, 2005).
Meskipun diklasifikasikan sebagai tumor jinak, ameloblastoma juga merupakan tumor epitel
odontogenic tersering dengan implikasi klinis yang berat (Bassey et al, 2014).
Ameloblastoma memiliki pola pertumbuhan local yang agresif; sekitar 70% kasus mengalami
transformasi malignan dan hingga 2% bermetastasis ke tempat lain (Odukoya dan Effiom,
2008; DeVilliers et al, 2011).
Ameloblastoma mencakup sekitar 14% dari semua tumor rahang dan kista, dan adalah
tumor odontogenic yang paling prevalen di negara berkembang (Lasisi et al, 2013; Oginni et
al, 2015). Insidensi global ameloblastoma adalah 0,5 kasus per juta orang per tahun (Brown
dan Betz, 2015), dan ini adalah tumor odontogenic yang paling banyak ditemukan di Afrika
dan Cina (Bassey et al, 2014). Di belahan bumi sebelah Barat, ameloblastoma menempati
posisi kedua setelah odontoma sebagai tumor odontogenic tersering, namun populasi Afrika-
Amerika lima kali lebih mungkin mengalami ameloblastoma dibandingkan populasi
Kaukasian (McClary et al, 2016). Kebanyakan pasien ameloblastoma berusia 30 hingga 60
tahun, namun rata-rata usia pada saat diagnosis bervariasi dari setiap benua dan diestimasi
sektar 42,3 tahun di Eropa dan 30,4 tahun di Afrika (Olusanya et al, 2013; Oomens dan van
der Waal, 2014). Hanya 10-15% kasus ameloblastoma terjadi pada anak-anak namun
insidensinya bisa setinggi 25% di Afrika dan Asia (Bansal et al, 2015).
Ameloblastoma secara histologis menyerupai organ enamel dari perkembangan gigi tanpa
pembentukan jaringan gigi yang keras karena stromanya tidak memiliki mesenkim dental.
Meskipun serupa, ini unik bahwa ameloblastoma masih menunjukkan pola peprtumbuhan
agresif dan invasive. Karena ketidaktahuan dan keterbatasan fasilitas kesehatan, pasien
ameloblastoma di negara berkembang datang dengan lesi yang sudah besar sebelum mencari
bantuan (Anyanechi dan Saheeb, 2014; Bassey et al, 2014; Figur 1).
 Figur 1. Ameloblastoma Maxillar. Ameloblastoma maksila ekstensif pada pasien laki-laki ras Afrika.
Perhatikan disfigurasi ekstensif wajah yang disebabkan oleh ameloblastoma dan kelainan gigi akibat
keterbatasan akses terhadap layanan kesehatan (Gambar bersumber dari Professor G. T Arotiba,
Fakultas Ilmu Kesehatan Gigi, Universitas Lagos)

Kemajuan dalam Etiopatogenesis Ameloblastoma

Faktor etiologi yang berhubungan dengan ameloblastoma telah berkembang sepanjang waktu
dan masih belum dapat ditegakkan. Teori awal etiologi berpa trauma, inflamasi, defisiensi
nutrisi, iritasi non-spesifik dari ekstraksi, dan karies dentis (Brown and Betz, 2015). Seiring
perkembangan tumor odontogenic berhubungan dengan sisa migrasi epitel pada lingkar
servikal organ enamel, tidak mengejutkan bahwa perkembangan ameloblastoma juga
berhubungan dengan organ enamel, sisa dari epitel odontogenic dan pelapis kista odontogenic
(Sciubba et al, 2005). Asal mula etiologi odontogenik ini semakin didukung dengan
keserupaan ekspresi profil sitokeratin dan vimentin di antara ameloblastoma dan benih gigi
(Brown and Betz, 2015). Teori awal lainnya berhubungan dengan morfodiferensiasi dari pre-
ameloblast menjadi ameloblast pada tahap bell perkembangan gigi. Diyakini bahwa pre-
ameloblast berpropagasi pada tahap bell saat perkembangan gigi, bukan menginduksi sintesis
protein enamel dan deposisi matriks (Fan et al, 2012). Penelitian lain mengusulkan
ketidakadaan stratum intermedium menghalangi diferensiasi pre-ameloblast menjadi
ameloblast karena stratum intermedium menghasilkan alkalin fosfatase yang diperlukan
untuk memecah elemen nutrisi yang akan diwariskan ke ameloblast pada tahap bell. Teori ini
diperkuat oleh terganggunya fungsi junction ameloblast dan deposisi enamel yang diamati
pada tikus yang tidak ada Msx-2 dan tidak memiliki sel stratum intermedium yang fungsional
(Jussila and Thesleff, 2012). Perlu diperhatikan juga bahwa reticulum stelata di dalam sarang
tumor epitel kolumnar dapat berdegenerasi menjadi kista mikroskopik. Bergabungnya
mikrokista ini menjadi ruang kistik besar memberikan gambaran multikistik ameloblastoma
(Gupta et al, 2011).
Pada tingkat molekuler, factor genetic yang berhubungan dengan perkembangan gigi,
morfogenesis, sitodiferensiasi, dan pola gigi telah dihubungan dengan perkembangan
ameloblastoma karena beberapa diantaranya berubah secara signifikan pada jaringan
ameloblastik. Analisis dari 34 gen yang berbeda menunjukkan 11 overekspresi gen dan 23
underekspresi gen dibandingkan normal (Heikinheimo et al, 2002). Beberapa gen yang
overekspresi seperti c-fos proto-oncogene (FOS), tumor necrosis factor receptor 1A
(TNFRSF1A), kolagen tipe VIII alpha 1 (COL8A1), cyclin-dependent kinase inhibitor 1A
(CDKN1A), matrix metalloproteinase 12 (macrophage elastase) (MMP-12), dan matrix
metalloproteinase 13 (collagenase 3) (MMP-13). Gen yang mengalami underekspresi
meliputi sonic hedgehog (SHH), TNF receptor-associated factor 3 (TRAF3, Rho GTPase-
activating protein 4 (ARHGAP4), cadherin 12 (CDH12), cadherin 13 (CDH13),
teratocarcinoma-derived growth factor 1 (TDGF1), transforming growth factor beta 1
(TGFB1), patch (PTCH), dan bone morphogenetic protein 2 (BMP2; Heikinheimo et al,
2002). Penelitian yang terbaru juga mengidentifikasi overekspresi dari WNT5A (keluarga
dari wingless-type MMTV integration site, anggota 5A) dan WNT-1 yang menyarankan
bahwa mereka mungkin berhubungan dengan perkembangan ameloblastoma (Sukarawan et
al, 2010; Siar et al, 2012b). Penelitian genetic awal ini dilakukan dengan menggunakan
microarray, namun sekarang beberapa kandidat gen ini telah dilakukan sekuensi untuk
mengidentifikasi mutase dan varian yang berhubungan dengan ameloblastoma (Heikinheimo
et al, 2002). Patogenesis molekuler ameloblastoma sekarang dijelaskan dengan disregulasi
dari jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) berdasarkan penelitian menggunakan
jaringan ameloblastoma, lapisan pembungkus sel, dan tikus transgenik (Brown dan Betz,
2015). BRAF, sebuah serin/treonin protein kinase yang mengaktivasi jalur sinyal
MAPK/ERK dan berhubungan kuat dengan melanoma, telah diimplikasi dalam 63% kasus
ameloblastoma (Brown et al, 2014; Kurppa et al, 2014; Sweeney et al, 2014). Menariknya,
sekitar 90% mutase BRAF melibatkan substitusi valin menjadi glutamat pada kodon 600
(V600E; Kurppa et al, 2014; Brown et al, 2015; Fregnani et al, 2017). Mutasi ini
menyebabkan akitivasi konstitutif dari protein BRAF, mengaktivasi MEK/ERK, dan
menyebabkan transformasi neoplastik. (Niault dan Baccarini, 2010). Untuk memperkuat
asosiasi dari sinyal MAPK dengan ameloblastoma, mutase ari gen RAS yang bekerja sebagai
activator BRAF dan fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2), semubah aktivator terikat
membrane dari sinyal MAPK juga diidentifikasi di ameloblastoma (Brown et al, 2014;
Sweeney et al, 2014). Selain itu, mutase dari gen sinyal non-MAPK terutama smoothened
(SMO), sebuah protein reseptor G berpasangan dan komponen efektor sinyal dari jalur sinyal
SHH juga dapat menjelaskan proses terjadinya ameloblastoma (Mishra et al, 2015). Secara
keseluruhan, temuan molekuler terbaru ini mengindikasikan adanya abnormalitas genetik
yang menyebabkan perkembangan ameloblastoma (Sweeney et al, 2014; Brown dan Betz,
2015; Brown et al, 2015).

Kemajuan dalam Histopatogenesis Ameloblastoma

Seiring pemahaman mengenai tumor odontogenik termasuk ameloblastoma meningkat,
klasifikasi ameloblastoma akan terus berkembang (Wright et al, 2014). Menurut laporan
World Health Organi-zation (WHO) mengenai tumor odontogenik, ameloblastoma
diklasifikasikan menjadi tipe jinak dan malignan berdasarkan perilaku biologisnya (Sciubba
et al, 2005). Berdasarkan laporan ini, setiap tipe dibagi menjadi empat subtype berdasarkan
lokasi anatomic dan histopatologinya. Berdasarkan frekuensi, urutan ameloblastoma jinak
meliputi (i) ameloblastoma solid/multikistik, (ii) ameloblastoma unikistik, (iii)
ameloblastoma perifer (atau extraosseous) dan (iv) ameloblastoma desmoplastik.
Serupa dengan hal tersebut, ameloblastoma malignan sesuai urutan frekuensinya meliputi
(i) ameloblastoma, metastasis (ii) karsinoma ameloblastik primer, (iii) karsinoma
ameloblastik intraosseus sekunder, dan (iv) karsinoma ameloblastik perifer sekunder (Tabel
1; Reichart et al, 1995; Sciubba et al, 2005). Meskipun klasifikasi WHO memberikan
petunjuk yang baik untuk manajemennya, kekurangannya adalah terminology yang kurang
jelas membatasi aplikasi diagnostic dan keterimaannya secara internasional (Wright et al,
2014). Klasifikasi yag lebih kontemporer dari tumor odontogenik termasuk ameloblastoma
baru saja diusulkan (Wright et al, 2014). Rekomendasi tersebut mengindikasikan adanya
konsep autentik dari ameloblastoma unikistik dan ameloblastoma konvensional secara
mikroskopik dan makroskopik yang ada dengan degenerasi kistik. Oleh karena itu, istilah
‘multikistik’ tidak menambah tapi memberikan mispersepsi terhadap istilah ‘ameloblastoma
multikistik solid’. Oleh karena itu, lesi konvensional seharusnya disebut sebagai
‘ameloblastoma konvensional’ dan istilah ‘solid/multikistik’ disingkirkan. Selain itu,
predominansi dari ameloblastoma pelksiform pada maksila posterior bukan alasan untuk
membedakannya menjadi entitas yang berbeda karena ia masih menjadi lokasi kejadian yang
khas untuk ameloblastoma konvensional, sehingga harus dianggap sebagai tipe
ameloblastoma konvensional secara histologis. Diusulkan pula fitur radiografik yang unik
dari ameloblastoma desmoplastik, berbeda dari tipe/subtipe histologik lain, adalah fungsi dari
desmoplasia. Jadi ameloblastoma desmoplastic harus diperhatikan karena memiliki presentasi
klinis dan radiografis yang khas dan dianggap sebagai tipe ameloblastoma pleksiform secara
histologis, bukan dianggap entitas yang berbeda (Wright et al, 2014). Rekomendasi yang
disarankan juga menyatakan bahwa ameloblastoma unikistik terdiri dari varian histopatologis
mural dan luminal. Ameloblastoma unikistik luminal digambarkan sebagai lesi kistik dilapisi
epitel ameloblastoma yang dapat berprotusi ke dalam lumen di proliferasi pleksiform (disebut
sebagai subtipe intraluminal), sementara ameloblastoma unikistik mural digambarkan sebagai
sel epitel ameloblastoma di dalam dinding kista. Rekomendasi menyarankan bahwa invasi
mural dianggap sebagai amelolastoma konvensional karena angka rekurensi yang relative
tinggi dibandingkan tipe luminal (Wright et al, 2014).
Tipe ameloblastoma yang tersering adalah solid/multikistik/konvensional, meliputi sekitar
91% dari seluruh kasus amelolastoma. Sifatnya pertumbuhan yang lambat dan jinak. Secara
histologis, ameloblastoma solid/multikistik/konvensional menunjukkan dua pola histologis
yang khas: tipe folikuler dan pleksiform. Tipe folikuler menunjukkan proliferasi sel epitel
odontogenik tersusun dalam pulau-pulau, sementara tipe pleksiform menunjukkan sel epitel
tersusun dalam rantai anastomosis yang berlanjut (Figur 2). Tidak jarang untuk
ameloblastoma memiliki kedua pola histologis tersebut. Selain tipe histologis tadi, subtipe
kistik, granular, akantomatosa, spindle cell, basal cell, clear cell dan lain-lain telah dilaporkan
(Tabel 1).
Tabel 1 Tipe klinikohistologis ameloblastoma. Fitur klinis, histologis, dan radiografis dari
subtipe ameloblastoma.
Tipe klinikohistologis ameloblastoma

Tipe ameloblastoma Sinonim Fitur pasien Fitur radiografis Varian histopatologis

Jinak
Radiolusensi
Solid/multikistik Ameloblastoma Usia rata-rata: 36 tahun unilokular Kistik, akantomatosus
Radiolusensi granular, basaloid,
konvensional/klasik Laki-laki > Perempuan multilokuler spindle,
Lebih banyak di Gigi yang belum clear cell,
mandibular erupsi hemangiomatous
Resorpsi akar
Radiolusensi Luminal (plexiform
Unikistik Ameloblastoma Tipe dentigerous: unilokular Unikistik,
Usia rata-rata: 16.5 Radiolusensi
kistogenik tahun multilokuler intraluminal), mural
Gigi yang belum
Laki-laki > Perempuan erupsi
Radiolusensi
Tipe non-dentigerous: unilokular
Usia rata-rata: 35.2 Radiolusensi
tahun multilokuler
Perempuan > Laki-laki
Lebih banyak di
mandibular
Tidak dapat
Perifer Ameloblastoma Usia rata-rata: 51 years Saucerization/pipih diaplikasikan
ekstraosseous/jar.
lunak Laki-laki > Perempuan
Lebih banyak di
mandibular
Eksofitik
Usia rata-rata 1.3 cm
Ameloblastoma Usia rata-rata: 41.6 Osteoplasia
Desmoplastik dengan years Gambaran radiolusen/ desmoplastik
desmoplasia khas Laki-laki = Perempuan Radiopak campuran
Maksila = mandibula Resorpsi akar
Malignan
Ameloblastoma Usia rata-rata: 34.4
Metastase malignan years Sama seperti solid Sama seperti solid
Laki-laki > Perempuan
Lebih banyak di
mandibular
Lokasi distal: paru
dan lain-lain
Karsinoma Tidak dapat Radiolusensi Tidak dapat
ameloblastik diaplikasikan Usia rata-rata: 53 years multilokular diaplikasikan
primer Laki-laki > Perempuan tidak khas
Lebih banyak di
mandibular Fokus kalsifikasi
Karsinoma Ameloblastoma Rapid growth, 7th Radiolusensi Tidak dapat
ameloblastik karsinoma decade multilokular diaplikasikan
sekunder
(intraosseous) ex intraosseus Laki-laki > Perempuan tidak khas
Lebih banyak di
mandibular Fokus kalsifikasi
Karsinoma Ameloblastoma Radiolusensi Tidak dapat
ameloblastik karsinoma Laki-laki = Perempuan interradikular diaplikasikan
Resorpsi tulang
sekunder (perifer) eks perifer alveoloar
 Figur 2 Ameloblastoma solid/Multikistik/Konvensional. (a) Jaringan ikat (Ct) ameloblastoma folikuler
mengandung pulau-pulai epitel odontogenik (panah hitam) yang dikelilingi sel kolumner perifer yang
menunjukkan polarisasi terbalik. Terdapat pulau degenerasi kistik mengandung sel longgar stellate
reticulum-like (*). (b) Jaringan ikat ameloblastoma pleksiform mengandung rantai anastomosis dari
epitel odontogenik (panah hitam) dikelilingi sel kolumner perifer yang menunjukkan polarisasi terbalik
dan sel longgar stellate reticulum-like

Ameloblastoma unikistik adalah ameloblastoma kedua terbanyak dan meliputi 5-15%

kasus (Dhanuthai et al, 2012). Ia lebih sering ditemukan pada pasien yang lebih muda dngan
usia rata-rata 26,1 tahun dan lokasi utamanya adalah mandibula posterior dimana ia sering
muncul sebagai pembesaran asimptomatik (Bansal et al, 2015). Mayoritas ameloblastoma
unikistik menyerupai kista dentigerosa karena hubungannya dengan gigi yang belum erupsi.
Klasifikasi WHO (Sciubba et al, 2005) dan rekomendasinya yang terbaru (Wright et al, 2014)
mempertimbangkan dua varian utama histopatologis dari ameloblastoma unikistik, tipe
luminal dan mural (Figur 3). Varian luminal menunjukkan pola kistik dilapisi epitel
ameloblastoma yang protrusi ke lumen sebagai proliferasi pleksiformis yang seperti subtipe
intraluminal. Varian mural menunjukkan antara susunan folikular atau pleksiform dari sel
epitel ameloblastoma di dalam dinding kista. Tidak jarang untuk ditemukan kedua tipe
tersebut dalam satu lesi ameloblastoma (Figur 3).

Figur 3 Ameloblastoma unikistik. (a) Ameloblastoma unikistik luminal menunjukkan dinding kista fibrosa
(mata panah hitam) dilapisi epitel ameloblastik (panah hitam) dan sel longgar stellate reticulum-like (*). (b)
Ameloblastoma unikistik mural menggambarkan dinding kistik fibrosa (panah hitam), infiltrasi epitel
amelolastik ke dalam dinding kista (mata panah hitam), dan sel longgar stellate reticulum-like
 Ameloblastoma perifer merupakan varian yang paling jarang, dengan jumlah kasus sekitar
1% dari kasus ameloblastoma (Odukoya dan Effiom, 2008; Siar et al, 2012a). Kebanyakan
yang mengalaminya adalah pasien berusia dewasa tengah dengan rata-rata usia 52 tahun. Lesi
ini lebih sering di mandibular daripada maksila dan ditemukan di gingiva posterior atau
sulkus alveolar. Secara histologis, ameloblastoma perifer meliputi pulau epitel ameloblastik
dengan pola histologis serupa dengan ameloblastoma solid/multikistik/konvensional (Figur
4a).
Ameloblastoma desmoplastik digambarkan sebagai pembengkakan lambat yang tidak
nyeri, namun secara radiologis ia menunjukkan pola radiolusen/radioopak campuran dan tepi
irregular. Gambaran histologis dari displasia stroma ekstensif adalah patognomonik (Figur
4b). Ia terdiri dari pulau pulai epitel odontogenik dengan berbagai bentuk dan ukuran yang
berproliferasi di dalam jaringan ikat yang tinggi kolagen. Serat kolagen tebal cenderung
mengkompresi epitel odontogenik dari perifer, sehingga membentuk gambaran dan ukuran
yang berbeda-beda. Tidak jarang untuk ameloblastoma desmoplastik mengandung bentukan
tulang metaplastik.

Figur 4 Ameloblastoma perifer dan desmoplastik. (a) Ameloblastoma perifer menunjukkan gambaran pulau
epitel odontogenik di dalam jaringan ikat dilapisi dengan epitel pipih berlapis dari mukosa oral (panah hitam)
(b) Ameloblastoma desmoplastic menggambarkan stroma jaringan ikat kolagen berhyelinisasi dilapisi dengan
pulau korda epitel odontogenik (panah hitam)

Ameloblastoma metastase atau malignan adalah ameloblastoma jinak yang telah

bermetastase ke tempat lain, biasanya paru. Diagnosis ditegakkan berdasarkan gambaran
klinis dan rasionalisasi bahwa baik lesi primer dan metastase memiliki fitur histologis yang
serupa dengan ameloblastoma solid/multikistik/konvensional. Karsinoma ameloblastik dapat
timbul secara de novo: ini adalah tipe primer. Selain itu, ia bisa timbul sekunder dari
ameloblastoma yang awalnya jinak dan kehilangan diferensiasi dan menjadi karsinoma.
Karsinoma ameloblastik tumbuh cepat dan agresif dan timbul sebagai pembengkakan nyeri
yang dapat memperforasi tulang kortikal. Secara histologis, karsinoma ameloblastik
menggabungkan baik pola histologis ameloblastoma dengan atypia sitologis berupa kelainan
aktivitas mitosis, hiperkromatisme seluler dan nuklir, serta nekrosis fokal (Sciubba et al,
2005) (Figur 5).
 Figur 5 Karsinoma ameloblastik (a) Pada pembesaran rendah, karsinoma ameloblastik mengandung pulai
epitel odontogenik (panah hitam) dilapisi dengan sel perifer menyerupai ameloblast di dalam stroma jaringan
ikat. Pulau epitel ini mengandung sel longgar stellate reticulum-like yang memiliki perubahan akantomatosa
(panah hitam). (b) Pada pembesaran yang lebih tinggi, sel longgar stellate reticulum-like dikelilingi oleh sel
perifer menyerupai ameloblast yang menunjukkan hiperkromatisme nuklir, pleomorfisme, dan figure mitotic.

Ameloblastoma timbul sebagai tumor tanpa nyeri yang tumbuh lambat. Karena
karakteristik pertumbuhan local yang agresif, ameloblastoma dapat menjadi tumor massif dan
ekspansif yang menyebabkan mobilitas gigi, dysplasia gigi, dan gambaran wajah yang aneh
bila pasien memperlambat terapi (Figur 1 dan 6). Aktivasi konstitusi dari BRAFV600E
berhubungan dengan perkembangan ameloblastoma juga dikaitkan dengan perkembangannya
(Kurppa et al, 2014). Mutasi ini berkorelasi dengan beberapa fitur klinikopatologis dari
ameloblastoma seperti lokasinya di rahang, usia pasien saat diagnosis, histologi, dan
prognosis. Contohnya, mutase BRAF telah ditunjukkan terjadi lebih sering di mandibular dan
pada pasien yang lebih muda (Brown dan Betz, 2015), sementara ameloblastoma BRAF
wild-type terjadi lebih sering di maksila dan menunjukkan angka ketahanan tanpa rekurensi
yang lebih pendek (Brown et al, 2014).
 Figur 6 Rekurensi postsurgikal ameloblastoma mandibular. Ameloblastoma mandibular ekstensif a (a) pada
pasien perempuan muda Afrika yang diterapi dengan mandibulektomi radikal (b) dengan penampilan
postsurgical yang pantas (c). Ameloblastoma lain berkembang di maksila 14 tahun kemudian (d) (Gambar
bersumber dari Professor G. T Arotiba, Fakultas Ilmu Kesehatan Gigi, Universitas Lagos)
Remodeling tulang normal diregulasi oleh interaksi receptor activator of nuclear factor
kappa B (RANK) di precursor osteoklas dengan ligand osteoblast terikat membrannya ligand
(RANKL). Osteoblast juga mensekresi osteoprotegerin (OPG), reseptor soluble yang
berinteraksi dengan RANKL untuk mengontrol interaksi RANK–RANKL (Stefanik et al,
2008). Karena RANK, RANKL, dan OPG diekspresikan dengan berbagai varian
ameloblastoma, disregulasi sinyal RANK-RANKL dan perubahan kadar OPG dihubungkan
dengan kehilangan tulang pada lesi ameloblastoma de Matos et al, 2013). Sistem apoptosis
termediasi caspase juga diregulasi dalam berbagai varian ameloblastoma menyebabkan
ketahanan dari jaringan ameloblastoma. Kuatnya imunoreaktivitas dari pAKT dan P13K pada
berbagai varian ameloblastoma mensugestikan bahwa jalur AKT/PI3K dapat mendukung
proliferasi sel ameloblastik (Jhamb dan Kramer, 2014).
Matrix metalloproteinases (MMPs) mampu mendegradasi matriks ekstraseluler dan
ameloblastoma mengekspresikan kadar MMP-1, MMP-2, dan MMP-9 yang tinggi (Ribeiro et
al, 2009). Agresivitas local dari ameloblastoma berkorelasi dengan aktivitas MMP-2 yang
dapat mendegradasi kolagen tipe IV di membrane basalis. Karena kadar MMP-2 diregulasi
oleh aktivasi dan inhibisi dari MMP-14 dan tissue inhibitor of matrix mettaloproteinases-2
(TIMP-2), perubahan kadar MMP-14/MMP-2/TIMP-2 terutama pada ameloblastoma solid,
multikistik dan rekuren diatribusikan terhadap pola pertumbuhan invasif ameloblastoma
(Zhang et al, 2010; Florescu et al, 2012). Serta, MMP-2, MMP-9, dan MMP-13 berinteraksi
dengan jalur sinyal WNT, invasi local ameloblastoma ditambah oleh sinyal proliferatif WNT
(Yamagata et al, 2012). Serupa dengan hal ini podoplanin, glikoprotein transmembrane tipe
musin, telah ditunjukkan mengalami ekspresi yang lebih kuat pada sel kolumnar perifer
dibandingkan sel stellate reticulum-like dari ameloblastoma. Oleh karena itu, pola ekspresi
yang berbeda dari podoplanin dapat dijelaskan oleh migrasi, agregasi, dan rekurensi sel
ameloblastoma (Siar et al, 2015).
Jalur molecular lain yang dihubungkan dengan pathogenesis, invasif, dan rekurensi
ameloblastoma termasuk tapi tidak terbatas pada p53-MDM2 (Kitkumthorn et al, 2010) dan
jalur sinyal Notch (Siar et al, 2010) beserta marker molekuler seperti syn-decan-1 (CD138)
(Al-Otaibi et al, 2013; Safadi et al, 2016) dan CD10 (Abdel-Aziz dan Amin, 2012). Beberapa
juga dianggap sebagai marker diagnostik atau prognostik ameloblastoma (Jhamb dan Kramer,
2014).

Pendekatan Manajemen Ameloblastoma Terkini

Penyinaran diagnostik
Hasil dari evaluasi klinis menyeluruh ditambah dengan berbagai modalitas penyinaran dan
histopatologi penting bagi manajemen ameloblastoma yang baik, tanpa melihat subtipenya.
Tergantung dari seberapa awal pasien datang berobat, gambaran klinis ameloblastoma bisa
bervariasi mulai dari pembengkakan intraoral yang tidak diketahui pasien hingga
pembengkakan massif orofacial. Karena keterbatasan terhadap fasilitas kesehatan di berbagai
negara berkembang di Afrika dan Asia, pasien sering datang dengan lesi ameloblastoma yang
besar (Figur 1 dan 6). Berbagai modalitas penyinaran dapat dipertimbangkan untuk evaluasi,
diagnosis, dan rencana terapi ameloblastoma. Ini termasuk radiografi biasa, cone-beam
computed tomography (CT), CT konvensional, magnetic resonance imaging (MRI), dan
penyinaran fungsional yang menggabungkan positron emission tomography (PET) dengan
CT konvensional (PET/CT; Fujita et al, 2013). Penggunaan penyinaran film radiografi biasa
adalah awal mula yang baik. Meskipun ia menunjukkan pola multilokular ameloblastoma, ia
tidak bisa menunjukkan struktur tiga dimensi dari ameloblastoma. Ia secara akurat
mendefinisikan radiodensitas serta detail multilokular dan marginal dari ameloblastoma, yang
vital untuk perencanaan terapi (Figur 7). Penggunaan MRI memberikan detail penting
mengenai sumsum tulang dan komponen jaringan lunak di dalam darn sekitar tepi lesi
ameloblastoma. Hal ini penting dalam membedakan ekstensi dari ameloblastoma maksila
dengan sinus maksilaris, orbita, dan tengkorak (Fujita et al, 2013). Penyinaran fungsional
menggabungkan PET/CT penting untuk mendiagnosis ameloblastoma malignan serta
infiltrasinya ke jaringan lunak dan metastasis jauh. Karena penyinaran saja tidak memberikan
diagnosis definitive, maka biopsy lesi diperlukan untuk analisis histopatologis dan
menentukan subtipe.

Figur 7 Penyinaran tomografik ameloblastoma. Rekonstruksi dari CT konvensional (a) dan penilaian volume
(tampak b, anterior; c, kanan; d, kiri) mendemonstrasikan gambaran luar dari ameloblastoma mandibular
anterior (panah merah). (Gambar bersumber dari Drs. Mel Muparappu dan David M. Graham, Fakultas Ilmu
Kesehatan Gigi, Universitas Pennsylvania)

Pendekatan surgikal
Baik ameloblastoma primer dan rekuren diterapi dengan pendekatan surgikal maupun non-
surgikal. Pendekatan surgikal bisa lewat operasi konservatif (tipe I) atau radikal (tipe II)
(Figur 6). Terapi bedah konservatif bisa dalam bentuk enukleasi dan kauterisasi, kuretase,
krioterapi, atau marsupialisasi. Bedah konservatif mempertahankan jaringan normal pasien,
meminimalisir disfigurasi wajah, dan mendukung kualitas hidup yang memuaskan pasca
operasi; namun rawan terjadi rekurensi terutama bila ameloblastomanya merupakan subtipe
yang agresif (Dandriyal et al, 2011). Terapi bedah radikal biasanya merupakan terapi pilihan
untuk subtipe agresif dari ameloblastoma primer dan rekuren. Ia melibatkan reseksi tumor en
blok dengan margin tulang yang luas dilanjutkan dengan rekonstruksi tulang langsung atau
tertunda dari defek surgikal dengan graft jaringan dan rehabilitasi prostetik (Shen et al,
2015). Hubungan antara sifat klinis dan histologis dari ameloblastoma menentukan
agresivitasnya yang menjadi acuan untuk pendekatan terapi dan reurensi. Namun, terapi juga
dipengaruhi oleh keadaan fisik dan medis pasien, keinginan pasien mengenai potensi
deformitas wajah, komplians, dan efek psikologis terhadap kualitas hidup pasien pasca
operasi. Dampak operasi terhadap pertumbuhan wajah dan perkembangan pada pasien anak
juga harus dipertimbangkan saat merencanakan terapi. Terapi operasi pada pasien
ameloblastoma anak masih kontroversial. Mereka yang mendukung operasi konservatif lebih
memilih mempertahankan kualitas hidup post operasi dibandingkan rekurensi untuk
ameloblastoma anak-anak (Huang et al, 2007). Lainnya, namun, lebih memilih operasi
radikal untuk kasus dengan rekurensi berulang, pada pasien anak dengan komplians rendah
dan lingkungan dimana untuk menindaklanjuti sulit (Odukoya dan Effiom, 2008; Bassey et
al, 2014). Namun, bila rekurensi adalah pertimbangannya, dokter bedah disarankan untuk
memilih operasi radikal tanpa memperhatikan usia pasien kecuali pada pasien dengan kondisi
buruk akibat keadaan medis lain. Eksisi konservatif dengan ostektomi perifer adalah
pendekatan terapi yang umum untuk ameloblastoma primer atau perifer rekuren karena ia
merupakan lesi jaringan lunak perifer. Uniknya, angka rekurensi ameloblastoma perifer
setelah operasi konservatif sangat rendah (Hertog et al, 2011).

Pendekatan Non-bedah
Berbagai bentuk terapi radiasi telah berhasil digunakan untuk terapi non-operatif
ameloblastoma, terutama pada pasien yang tidak stabil (Kennedy et al, 2016). Hal ini
meliputi tomoterapi helical, terapi radiasi image guided, terapi radiasi dimodulasi intensitas,
dan terapi sinar proton. Beberapa modalitas terapi ini dikombinasikan dengan pembedahan
dan/atau kemoterapi. Penggunakan terapetik dari radioterapi adjuvant dengan atau tanpa
kemoterapi untuk ameloblastoma rekuren dan tidak dapat direseksi memberikan hasil yang
belum memuaskan. Namun, penggunaannya masih banak didukung untuk karsinoma
ameloblastik dan ameloblastoma rekuren setelah rekurensi post-bedah berulang (Huang et al,
2014). Saat merencanakan terapi, perlu untuk menyeimbangkan efisiensi radioterapi dengan
risiko terjadinya transformasi malignan.
Efisiensi kemoterapi dalam manajemen ameloblastoma primer dan rekuren masih diteliti
karena kemoterapi dapat memperbaiki gambaran klinis pasien non-bedah. Beberapa regimen
obat dapat digunakan dalam kombinasi dengan reseksi surgikal dan/atau radioterapi. Hal ini
termasuk kombinasi dari vinblastine + cisplatin + bleomycin; adriamycin + cisplatin
+cyclophosphamide; doxorubicin + cisplatin; dan gemcitabine + carboplatin (Van Dam et al,
2010; Amzerin et al, 2011). Namun masih ada perlu untuk uji klinis acak terkontrol multi-
senter untuk memvalidasi penggunaan radiasi dan kemoterapi sebagai opsi terapi
ameloblastoma. Uniknya, berkurangnya massa otot pada ameloblastoma yang berhubungan
dengan disregulasi interaksi RANK/ RANKL/OPG (de Matos et al, 2013) telah menyarankan
bahwa antiresorpsi seperti denosumab bisa efektif dalam mengontrol agresivitas local dari
ameloblastoma (Jhamb dan Kramer, 2014). Sayangnya, efek samping dari antiresorpsi adalah
osteonecrosis dari rahang (Akintoye dan Hersh, 2016; Omolehinwa dan Akintoye, 2016),
sehingga potensi manfaat klinis harus diseimbangan dengan efek sampingnya untuk
membenarkan penggunaannya dalam terapi ameloblastoma.

Terapi langsung tertuju

Kemajuan dalam jalur sinyal molekuler yang berhubungan dengan pathogenesis
ameloblastoma telah menuju kepada perkembangan terapi tertuju untuk manajemen
ameloblastoma (Sauk et al, 2010). Beberapa obat spesifik MAPK secara selektif menginhibisi
fungsi BRAF dan MEK yang bermutasi untuk menghentikan disregulasi proliferasi dan
diferensiasi sel ameloblastik. Ini termasuk vemurafenib dan dabrafenib, yang menginhibisi
gen BRAF mutase; trametinib, inhibitor dari gen MEK mutase; dan ponatinib dan regorafenib
yang menginhibisi gen FGFR2 mutasi. Sayangnya, mekanisme resistensi seperti aktivasi
kompensasi jalur MAPK kinase oleh reseptor factor pertumbuhan epidermis dihubungkan
dengan terapi vemurafenib untuk ameloblastoma (Kurppa et al, 2014; Heikinheimo et al,
2015). Ini dianggap mendukung teori bahwa inhibitor MEK yang termutasi lebih baik
daripada inhibitor BRAF mutase untuk mengobati ameloblastoma (Heikinheimo et al, 2015).
Serupa dengan hal ini, terapi tertuju telah dikembangkan untuk mengontrol efek mutasi
SMO yang berhubungan dengan pathogenesis ameloblastoma (Mishra et al, 2015). Ini
termasuk vismodegib dan itrakonazol, yang kurang berhasil dalam mengontrol
ameloblastoma berhubungan dengan mutasi SMO W535L dan L412F karena mekanisme
resistensi yang memblokir ikatan obat SMO (Sweeney et al, 2014). Sebaliknya, arsenic
trioksida dan KAAD-siklopamin diketahui sangat efektif terhadap mutasi yang sama dan
berguna dalam terapi ameloblastoma berhubungan dengan jalur sinyal SHH (Sweeney et al,
2014). Karena ekspresi SHH tinggi pada ameloblastoma, beberapa obat telah dikembangkan
untuk menghambat sinyal SHH memberikan opsi terapi lain untuk pasien ameloblastoma
(Mishra et al, 2015). Antara lain, siklopamin adalah yang paling sering digunakan, namun
buruknya adalah inhibisi dari proliferasi osteoblastic dan diferensiasi yang penting untuk
penyembuhan tulang (Stanton dan Peng, 2010; Schaefer et al, 2013).

Rekurensi Ameloblastoma
Rekurensi post-terapi yang relatif tinggi untuk ameloblastoma adalah tantangan yang besar
(Figur 6). Ini bisa dijelaskan terhadap invasi lokalnya, varian histologis berbeda dengan
komponen jaringan yang khas, pendekatan terapi, dan seberapa awal pasien datang untuk
terapi (Ribeiro et al, 2009; Zhang et al, 2010). Potensi tumor tumbuh kembali pada lokasi
operasi dihubungkan juga dengan rekurensi tinggi ameloblastoma. Ameloblastoma
solid/multikistik/konvensional dihubungkan dengan tingginya angka rekurensi (Antonoglou
dan Sandor, 2015) terutama bila diterapi dengan operasi konservatif. Serupa dengan hal
tersebut, kecenderungan untuk mengobati ameloblasoma unikistik luminal secara konservatif
juga mengarah kepada rekurensi, namun angkanya lebih rendah untuk yang unikistik
dibandingkan multikistik dan malignan (Antonoglou dan Sandor, 2015). Uniknya lagi, mutasi
gen SMO tampaknya berhubungan dengan rekurensin tinggi dibandingkan mutasi lain yang
diidentifikasi pada ameloblastoma (Sweeney et al, 2014). Ini menjadi dukungan bahwa
mutasi genetic seperti BRAF dan non-SMO lainnya dapat memberikan prognosis yang lebih
baik (Brown et al, 2014). Pendekatan bedah konservatif untuk mengobati karsinoma
ameloblastik dapat menyebabkan rekurensi tinggi, jadi pembedahan radikal lebih diarahkan
untuk karsinoma ameloblastik tanpa melihat fitur histologisnya. Terapi yang direkomendasi
untuk ameloblastoma rekuren adalah pembedahan radikal yang memberikan ketahanan bebas
penyakit dan tidak ada rekurensi sekunder untuk setidaknya 10 tahun (Hertog et al, 2011).
Terdapathasil yang mejanjikan bahwa ekspresi sel stem kanker yang lebih tinggi seperti
diindikasikan oleh CD44 di ameloblastoma dapat berhubungan dengan rekurensi tumor,
namun sensitivitas dan spesifisitas CD44 sebagai tes rekurensi ameloblastoma masih belum
diklarifikasi dengan jelas. (Sathi et al, 2012).
Secara keseluruhan, manajemen yang berhasil untuk ameloblastoma primer dan rekuren
melibatkan keseimbangan antara pembedahan radikal yang memiliki margin luas untuk
mencegah rekurensi dengan opsi terapi yang lebih melindungi jaringan (Kennedy et al, 2016).
Tujuannya adalah meminimalisir morbiditas dan mempertahankan angka ketahanan hidup
dan kualitas hidup pasien. Kunjungan balik untuk evaluasi klinis dan radiografis berkala
selama setidaknya 10 tahun sangat penting. Terdapat keyakinan bahwa penelitian yang terus
berlanjut nantinya dapat memberikan terapi baru yang ditujukan baik jalur sinyal MAPK dan
non-MAPK.

Konflik Kepentingan
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam pembuatan tulisan ini.
Referensi
1. Abdel-Aziz A, Amin MM (2012). EGFR, CD10 and proliferation marker Ki67 expression in
ameloblastoma: possible role in local recurrence. Diagn Pathol 7: 14.
2. Akintoye SO, Hersh EV (2016). Impact of communication between physicians and dentists on the
incidence of jaw osteonecrosis caused by bone anti-resorptives. Curr Med Res Opin 32: 1455–1456.
3. Al-Otaibi O, Khounganian R, Anil S, Rajendran R (2013). Syn-decan-1 (CD 138) surface expression
marks cell type and dif-ferentiation in ameloblastoma, keratocystic odontogenic tumor, and dentigerous
cyst. J Oral Pathol Med 42: 186–193.
4. Amzerin M, Fadoukhair Z, Belbaraka R et al (2011). Metastatic ameloblastoma responding to
combination chemotherapy: case report and review of the literature. J Med Case Rep 5: 491.
5. Antonoglou GN, Sandor GK (2015). Recurrence rates of intraosseous ameloblastomas of the jaws: a
systematic review of conservative versus aggressive treatment approaches and meta-analysis of non-
randomized studies. J Craniomaxillofac Surg 43: 149–157.
6. Anyanechi CE, Saheeb BD (2014). A review of 156 odontogenic tumours in Calabar, Nigeria. Ghana
Med J 48: 163–167.
7. Bansal S, Desai RS, Shirsat P, Prasad P, Karjodkar F, Andrade N (2015). The occurrence and pattern of
ameloblastoma in children and adolescents: an Indian institutional study of 41 years and review of the
literature. Int J Oral Maxillofac Surg 44: 725–731.
8. Bassey GO, Osunde OD, Anyanechi CE (2014). Maxillofacial tumors and tumor-like lesions in a
Nigerian teaching hospi-tal: an eleven year retrospective analysis. Afr Health Sci 14: 56–63.
9. Brown NA, Betz BL (2015). Ameloblastoma: a review of recent
10. molecular pathogenetic discoveries. Biomark Cancer 7: 19–24.
11. Brown NA, Rolland D, McHugh JB et al (2014). Activating FGFR2-RAS-BRAF mutations in
ameloblastoma. Clin Cancer Res 20: 5517–5526.
12. Brown NA, Betz BL, Weigelin HC, Elenitoba-Johnson KS, Lim MS, Bailey NG (2015). Evaluation of
allele-specific PCR and immunohistochemistry for the detection of BRAF V600E mutations in hairy
cell leukemia. Am J Clin Pathol 143: 89–99.
13. Dandriyal R, Gupta A, Pant S, Baweja HH (2011). Surgical management of ameloblastoma:
conservative or radical approach. Natl J Maxillofac Surg 2: 22–27.
14. DeVilliers P, Suggs C, Simmons D, Murrah V, Wright JT
15. (2011). Microgenomics of ameloblastoma. J Dent Res 90:
16. 463–469.
17. Dhanuthai K, Chantarangsu S, Rojanawatsirivej S et al (2012). Ameloblastoma: a multicentric study.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 113: 782–788.
18. Fan K, Andrews BT, Tabit CJ, Bradley JP (2012). The Sarnat studies in craniofacial biology. J
Craniofac Surg 23: 37–43.
19. Florescu A, Margaritescu C, Simionescu CE, Stepan A (2012). Immunohistochemical expression of
MMP-9, TIMP-2, E-cad-herin and vimentin in ameloblastomas and their implication in the local
aggressive behavior of these tumors. Rom J Morphol Embryol 53: 975–984.
20. Fregnani ER, Perez DE, Paes de Almeida O et al (2017). BRAF-V600E expression correlates with
ameloblastoma aggressive-ness. Histopathology 70: 473–484.
21. Fujita M, Matsuzaki H, Yanagi Y et al (2013). Diagnostic value of MRI for odontogenic tumours.
Dentomaxillofac Radiol 42: 20120265.
22. Gupta N, Saxena S, Rathod VC, Aggarwal P (2011). Unicystic ameloblastoma of the mandible. J Oral
Maxillofac Pathol 15: 228–231.
23. Heikinheimo K, Jee KJ, Niini T et al (2002). Gene expression profiling of ameloblastoma and human
tooth germ by means of a cDNA microarray. J Dent Res 81: 525–530.
24. Heikinheimo K, Kurppa KJ, Elenius K (2015). Novel targets for the treatment of ameloblastoma. J
Dent Res 94: 237–240.
25. Hertog D, Schulten EA, Leemans CR, Winters HA, Van der Waal I (2011). Management of recurrent
ameloblastoma of the jaws; a 40-year single institution experience. Oral Oncol 47: 145–146.
26. Huang IY, Lai ST, Chen CH, Chen CM, Wu CW, Shen YH (2007). Surgical management of
ameloblastoma in children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 104: 478–485.
27. Huang CM, Chen JY, Chen CH, Huang CJ (2014). Radiotherapy for a repeatedly recurrent
ameloblastoma with malignant trans-formation. Head Neck 36: E1–E3.
28. Jhamb T, Kramer JM (2014). Molecular concepts in the patho-genesis of ameloblastoma: implications
for therapeutics. Exp Mol Pathol 97: 345–353.
29. Jussila M, Thesleff I (2012). Signaling networks regulating tooth organogenesis and regeneration, and
the specification of dental mesenchymal and epithelial cell lineages. Cold Spring Harb Perspect Biol 4:
a008425.
30. Kennedy WR, Werning JW, Kaye FJ, Mendenhall WM (2016). Treatment of ameloblastoma and
ameloblastic carcinoma with radiotherapy. Eur Arch Otorhinolaryngol 273: 3293–3297.
31. Kitkumthorn N, Yanatatsaneejit P, Rabalert J, Dhammawipark C, Mutirangura A (2010). Association of
P53 codon 72 polymor-phism and ameloblastoma. Oral Dis 16: 631–635.
32. Kurppa KJ, Caton J, Morgan PR et al (2014). High frequency of BRAF V600E mutations in
ameloblastoma. J Pathol 232: 492– 498.
33. Lasisi TJ, Adisa AO, Olusanya AA (2013). Appraisal of jaw swellings in a Nigerian tertiary healthcare
facility. J Clin Exp Dent 5: e42–e47.
34. de Matos FR, de Moraes M, das Neves Silva EB, Galvao HC, de Almeida Freitas R (2013).
Immunohistochemical detection of receptor activator nuclear kappaB ligand and osteoprote-gerin in
odontogenic cysts and tumors. J Oral Maxillofac Surg 71: 1886–1892.
35. McClary AC, West RB, McClary AC et al (2016). Ameloblas-toma: a clinical review and trends in
management. Eur Arch Otorhinolaryngol 273: 1649–1661.
36. Mishra P, Panda A, Bandyopadhyay A, Kumar H, Mohiddin G (2015). Sonic hedgehog signalling
pathway and ameloblastoma
– a review. J Clin Diagn Res 9: ZE10–ZE13.
37. Niault TS, Baccarini M (2010). Targets of Raf in tumorigenesis.
38. Carcinogenesis 31: 1165–1174.
39. Odukoya O, Effiom OA (2008). Clinicopathological study of 100 Nigerian cases of ameloblastoma.
Niger Postgrad Med J 15: 1–5.
40. Oginni FO, Stoelinga PJ, Ajike SA et al (2015). A prospective epidemiological study on odontogenic
tumours in a black Afri-can population, with emphasis on the relative frequency of ameloblastoma. Int
J Oral Maxillofac Surg 44: 1099–1105.
41. Olusanya AA, Adisa AO, Lawal AO, Arotiba JT (2013). Gross surgical features and treatment outcome
of ameloblastoma at a Nigerian tertiary hospital. Afr J Med Med Sci 42: 59–64.
42. Omolehinwa TT, Akintoye SO (2016). Chemical and radiation-associated jaw lesions. Dent Clin North
Am 60: 265–277.
43. Oomens MA, van der Waal I (2014). Epidemiology of ameloblastomas of the jaws; a report from the
Netherlands. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 19: e581–e583.
44. Reichart PA, Philipsen HP, Sonner S (1995). Ameloblastoma: biological profile of 3677 cases. Eur J
Cancer B Oral Oncol 31B: 86–99.
45. Ribeiro BF, Iglesias DP, Nascimento GJ, Galvao HC, Medeiros AM, Freitas RA (2009).
Immunoexpression of MMPs-1, -2, and -9 in ameloblastoma and odontogenic adenomatoid tumor. Oral
Dis 15: 472–477.
46. Sathi GA, Tamamura R, Tsujigiwa H et al (2012). Analysis of immunoexpression of common cancer
stem cell markers in ameloblastoma. Exp Ther Med 3: 397–402.
47. Sauk JJ, Nikitakis NG, Scheper MA (2010). Are we on the brink of nonsurgical treatment for
ameloblastoma? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 110: 68–78.
48. Schaefer GI, Perez JR, Duvall JR, Stanton BZ, Shamji AF, Schreiber SL (2013). Discovery of small-
molecule modulators of the Sonic Hedgehog pathway. J Am Chem Soc 135: 9675– 9680.
49. Sciubba JJ, Eversole LR, Slootweg PJ (2005). Odontogenic tumours. In: Barnes L, Eveson JW,
Reichart P, Sidransky D, eds. World Health Organization classification head and neck tumours. IARC
Press: Lyon, pp. 283–328.
50. Shen YF, Rodriguez ED, Wei FC, Tsai CY, Chang YM (2015). Aesthetic and functional mandibular
reconstruction with imme-diate dental implants in a free fibular flap and a low-profile reconstruction
plate: five-year follow-up. Ann Plast Surg 74: 442–446.
51. Siar CH, Nagatsuka H, Chuah KS et al (2010). Notch4 overex-pression in ameloblastoma correlates
with the solid/multicystic phenotype. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 110: 224–
233.
52. Siar CH, Lau SH, Ng KH (2012a). Ameloblastoma of the jaws: a retrospective analysis of 340 cases in
a Malaysian popula-tion. J Oral Maxillofac Surg 70: 608–615.
53. Siar CH, Nagatsuka H, Han PP et al (2012b). Differential expression of canonical and non-canonical
Wnt ligands in ameloblastoma. J Oral Pathol Med 41: 332–339.
54. Siar CH, Ishak I, Ng KH (2015). Podoplanin, E-cadherin, beta-catenin, and CD44v6 in recurrent
ameloblastoma: their distribution patterns and relevance. J Oral Pathol Med 44: 51–58.
55. Stanton BZ, Peng LF (2010). Small-molecule modulators of the Sonic Hedgehog signaling pathway.
Mol BioSyst 6: 44–54.
56. Stefanik D, Sarin J, Lam T, Levin L, Leboy PS, Akintoye SO (2008). Disparate osteogenic response of
mandible and iliac crest bone marrow stromal cells to pamidronate. Oral Dis 14: 465–471.
57. Sukarawan W, Simmons D, Suggs C, Long K, Wright JT (2010). WNT5A expression in ameloblastoma
and its roles in regulating enamel epithelium tumorigenic behaviors. Am J Pathol 176: 461–471.
58. Sweeney RT, McClary AC, Myers BR et al (2014). Identifica-tion of recurrent SMO and BRAF
mutations in ameloblas-tomas. Nat Genet 46: 722–725.
59. Van Dam SD, Unni KK, Keller EE (2010). Metastasizing (malig-nant) ameloblastoma: review of a
unique histopathologic entity and report of Mayo Clinic experience. J Oral Maxillofac Surg 68: 2962–
2974.
60. Wright JM, Odell EW, Speight PM, Takata T (2014). Odonto-genic tumors, WHO 2005: where do we
go from here? Head Neck Pathol 8: 373–382.
61. Yamagata K, Li X, Ikegaki S et al (2012). Dissection of Wnt5a-Ror2 signaling leading to matrix
metalloproteinase (MMP-13) expression. J Biol Chem 287: 1588–1599.
62. Zhang B, Zhang J, Huang HZ, Xu ZY, Xie HL (2010). Expres-sion and role of metalloproteinase-2 and
endogenous tissue regulator in ameloblastoma. J Oral Pathol Med 39: 219–222.