e

www.mims.com

lin
Accre
dited
by IDI
on
2 SKP

Manfaat Pleiotropik Glimepiride

s
dan Relevansinya terhadap
im

Praktek Klinis
Ketut Suastika dan Made Ratna Saraswati
m

for Healthcare Professional Only

 Manfaat Pleiotropik Glimepiride
dan Relevansinya terhadap

e
Praktek Klinis
Ketut Suastika dan Made Ratna Saraswati

lin
Pendahuluan
Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit metabolik yang progresif dengan berbagai komplikasi,
terutama penyakit makro- dan mikrovaskular. Prevalensinya terus meningkat hampir di seluruh negara
di dunia, termasuk Indonesia. Berdasarkan Atlas International Diabetes Federation (IDF) tahun 2017,
jumlah penduduk dunia dengan diabetes pada rentang usia antara 20-79 tahun diperkirakan berjumlah

on
425 juta orang, dan akan meningkat menjadi 629 juta orang (48%) pada tahun 2045.1

Penanggulangan Diabetes melitus (DM) merupakan hal yang perlu dilakukan mengingat penyakit
ini memiliki dampak yang sangat besar, baik terhadap kualitas sumber daya manusia maupun biaya
kesehatan. Penatalaksanaan DM terutama mencakup pengaturan diet dan latihan jasmani, yang dapat
disertai dengan pemberian terapi farmakologis dengan obat antihiperglikemia oral dan/atau injeksi
baik secara tunggal ataupun kombinasi. Berdasarkan cara kerjanya, obat anti hiperglikemia oral yang
digunakan di Indonesia dibagi menjadi 5 golongan, yaitu pemacu sekresi insulin (sulfonilurea, glinid),
peningkat sensitivitas terhadap insulin (metformin, tiazolidindion), penghambat absorpsi glukosa di
saluran pencernaan (penghambat alfa glukosidase), penghambat dipeptidyl peptidase IV atau DPP-
4 (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), penghambat sodium glucose co-transporter 2 atau
s
SGLT-2 (dapagliflozin, empagliflozin).2

Farmakoterapi pada DM tipe 2 bertujuan untuk mencapai sasaran kendali glikemik dan menurunkan
risiko komplikasi makro- maupun mikrovaskular, tanpa efek samping hipoglikemia dan kenaikan berat
im

badan.3 Hasil studi United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) menunjukkan bahwa telah
terjadi penurunan fungsi sel beta sebesar 50% pada saat diagnosis DM tipe 2 ditegakkan sehingga
pemberian pemacu sekresi insulin (insulin secretagogue) merupakan pendekatan yang sangat logis dan
efektif dalam mencapai kendali glikemik.4,5

Glimeperide: Efek Pankreatik dan diekskresikan melalui urin (predominan M1) dan
m

Ekstrapankreatik sisanya melalui feses (predominan M2).2

Glimepiride merupakan pemacu sekresi insulin
(golongan sulfonilurea/SU) dengan aktivitas ganda,
yaitu stimulasi sekresi insulin pada sel beta pankreas
dan meningkatkan aksi insulin pada jaringan perifer.6
Satu jam setelah pemberian, glimepiride diabsorpsi
secara lengkap, dengan ikatan protein plasma hingga
99,4%. Metabolisme utama terjadi di hati oleh CYP2C9
menjadi metabolit aktif M1 (hidroksil) dan kemudian
metabolit inaktif M2 (karboksil). Sekitar 60% metabolit
Selain menstimulasi sekresi insulin, glimepiride
juga menunjukkan efek ekstrapankreatik, diantaranya
memperbaiki resistensi insulin dan menghambat
inisiasi dan perkembangan terjadinya aterosklerosis.7,8
Glimepiride memiliki profil antioksidatif, anti-
inflamasi, dan angiogenik kuat, yang berpotensi
memperbaiki kerusakan jaringan dengan menurunkan
kadar advanced glycation end product (AGE) toksik
dan meningkatkan colony-stimulating factor (CSF).

2
Glimepiride menurunkan hsCRP dan meningkatkan
adiponektin.9 Penambahan glimepiride terhadap terapi
insulin menyebabkan perbaikan kendali glikemik yang
lebih baik, dengan dosis insulin harian yang lebih kecil,
dan peningkatan kadar adiponektin berat molekul tinggi
yang secara langsung berkontribusi terhadap perbaikan
assessment of β-cell function (HOMA-β) meningkat
secara bermakna. Analisis perubahan adiponektin dan
kolesterol HDL dilakukan terhadap setiap kelompok,
yaitu kelompok Adiponektin Rendah (AR) (kadar
adiponektin pada awal studi < 6 μg/mL) dan kelompok
Adiponektin Tinggi (AT) (kadar adiponektin pada awal

e
kendali glikemik.10
Glimepiride: Efek Pleiotropik dan Manfaat Klinis
Pleiotropik merupakan suatu fenomena dalam bidang
studi ≥ 6 μg/mL). Pada kelompok AR, kadar adiponektin
plasma dan kolesterol HDL meningkat secara bermakna
(P=0,004 dan P=0,011, berturut-turut); sedangkan pada
kelompok AT tidak terjadi perubahan yang bermakna

lin
genetik, perkembangan, biologi molekular, evolusi, dan
kedokteran teoritis, eksperimental, maupun riset klinis,
dimana satu gen tunggal mempengaruhi beberapa
sifat.11 Suatu senyawa dikatakan memiliki sifat
pleiotropik jika memiliki beberapa sifat yang muncul
bersamaan dan mungkin satu sama lain memiliki
korelasi.12 Glimepiride memiliki manfaat pleiotropik
karena tidak hanya menstimulasi sekresi insulin
(Gambar 1). Perubahan kadar adiponektin plasma
berkorelasi positif dengan peningkatan kadar kolesterol
HDL pada semua kelompok (Gambar 2). Imaturitas
jaringan adiposa dengan aktivitas sekresi adiponektin
yang rendah kemungkinan lebih sensitif terhadap
aksi agonis PPARγ dari glimepiride. Aksi agonis PPARγ
glimepiride tidak dijumpai pada jaringan adiposa yang
sudah sangat matur.6

Efek terhadap adiponektin

on
tetapi juga memiliki efek terhadap kadar adiponektin,
ischemic preconditioning (IP), dan mortalitas pada
penyakit jantung koroner (PJK).3,6,9

Dari sebuah studi diketahui bahwa glimepiride

merupakan agonis peroxisome proliferator-activated
Adiponektin (µg/ml)

14
12
10
8
**
TS

receptor gamma (PPARγ) yang sangat kuat. Agonis 6

PPARγ menstimulasi sekresi adiponektin, suatu protein 4
adiposit-spesifik yang disekresi oleh jaringan adiposa 2
ke dalam sirkulasi darah. Adiponektin, selain memiliki
s
0
efek sensitisasi insulin, juga memberikan fungsi Awal 3 bulan Awal 3 bulan
protektif terhadap aterosklerosis. Adiponektin dapat
A Adiponektin rendah Adiponektin tinggi
meningkatkan kadar kolesterol HDL secara langsung N=20 N=20
melalui peningkatan aktivitas lipoprotein lipase dan
im

penurunan aktivitas hepatik lipase. Pada DM tipe 2 ***

terdapat korelasi bermakna antara kadar adiponektin * TS

plasma dan kolesterol HDL.6
Glimepiride memperbaiki kadar adiponektin 60
plasma, terutama pada penyandang DM tipe 2 dengan
HDL-C (mg/dl)

50
kadar adiponektin yang rendah sebelum pengobatan,
dan memiliki kontribusi langsung terhadap perbaikan 40
kadar kolesterol HDL. Hal ini terbukti dari sebuah
m

30
studi yang telah dilakukan untuk mengetahui efek
glimepiride 1 mg/hari terhadap adiponektin plasma dan 20
untuk menilai kontribusi adiponektin dalam mengubah 0
kadar kolesterol HDL setelah pemberian glimepiride.6 Awal 3 bulan Awal 3 bulan
Pengukuran adiponektin plasma, kadar glukosa darah B
Adiponektin rendah Adiponektin tinggi
(GD) puasa, insulin, HbA1c, dan kolesterol dilakukan N=20 N=20
pada awal studi dan 3 bulan setelah pemberian
glimepiride.6 Setelah pemberian glimepiride, GD puasa Gambar 1. Perubahan kadar adiponektin (A) dan kolesterol
HDL (B) setelah terapi glimepiride pada masing-masing
dan HbA1c menurun secara bermakna; sedangkan kelompok adiponektin rendah dan adiponektin tinggi.6
insulin release index (IRI) dan homeostatic model ***P<0,001 ; **P<0,01 ; *P<0,05 ; TS=tidak signifikan

3
 mg/dl “Glimepiride memiliki
90
80
manfaat pleiotropik karena
70 tidak hanya menstimulasi
HDL-c (awal)

sekresi insulin tetapi juga

e
60
50
memiliki efek terhadap
kadar adiponektin, ischemic
40
30

lin
0 preconditioning (IP), dan
0 5 10 15 20 25
mortalitas pada penyakit
A Adiponektin (awal) g/ml
jantung koroner (PJK).3,6,9”
mg/dl
25 Studi lainnya menunjukkan bahwa pemberian
20

on glimepiride 1-6 mg/hari selama 8 minggu meningkatkan

kadar adiponektin plasma sampai 54% dan memperbai-
Perubahan HDL-c

15
10 ki indeks sensitivitas insulin yang dinilai dengan clamp
5 hiperinsulinemik euglikemik. Studi ini menyimpulkan
adanya suatu efek sensitisasi insulin melalui pe-
0
ningkatan kadar adiponektin plasma.13 Nagasaka dkk.
-5
menemukan peningkatan adiponektin plasma sampai
-10
29% pada pemberian glimepiride 1-3 mg/hari dan
-15
menyimpulkan bahwa kemungkinan peningkatan kadar
-6 -4 -2 0 2 4 6 8
adiponektin terjadi melalui perbaikan hiperinsulinemia
B Perubahan Adiponektin g/ml dan/atau kendali glikemik.14
s
% Perubahan rerata pergeseran ST

(%)
P = 0,01 P = TS P = 0,049
2
100
im

1
Perubahan HbA1c

0
-1
50
-2
-3
-4 0
-5 Glimepiride Glibenclamide Plasebo

-6 Kelompok Pengobatan
-7
m

-6 -4 -2 0 2 4 6 8 Gambar 3. Glimepiride dan plasebo menunjukkan efek khas

C ischemic preconditioning, yaitu penurunan rerata depresi
Perubahan Adiponektin g/ml
Gambar 2. Asosiasi adiponektin plasma dan perubahannya
setelah terapi glimepiride dengan kolesterol HDL (A), atau
perubahan kolesterol HDL (B) dan HbA1c (C) setelah terapi
pada semua pasien. Adiponektin plasma berkorelasi secara
positif dengan kadar kolesterol HDL (A) (r = 0,365; P = 0,021),
dan perubahan adiponektin plasma berkorelasi secara positif
dengan perubahan kolesterol HDL (B) (r = 0,411; P = 0,008)
dan terbalik dengan HbA1c (C) (r = −0,473; P = 0,002).6
segmen ST setelah penutupan balon secara berulang. Namun
preconditioning dihilangkan oleh glibenclamide.17
Balok hitam = dilatasi 2; Balok putih = dilatasi 3;TS = tidak
signifikan
Efek terhadap ischemic preconditioning
Ischemic preconditioning (IP) merupakan serangkaian
siklus iskemia-reperfusi, yang melindungi jantung
terhadap cedera miokardium yang lebih luas.15

4
Glibenclamide meniadakan efek IP, sedangkan hasil studi
menunjukkan bahwa glimepiride mempertahankan IP.
Kemungkinan glibenclamide menghambat pembukaan
kanal kalium sensitif ATP (KATP) mitokondria pada
miosit, sementara pada hewan coba tikus, glimepiride
e
tidak menghalangi efek manfaat pembukaan kanal KATP
mitokondria. Studi interaksi reseptor menunjukkan
bahwa glimepiride tidak mempengaruhi IP pada hewan
coba maupun manusia, berbeda dengan glibenclamide
(glyburide) yang mencegah IP pada manusia. Data ini
lin
mungkin memiliki implikasi klinis bermakna untuk
terapi DM tipe 2 pada pasien dengan penyakit jantung
iskemik.5,16,17,18
Efek terhadap mortalitas pasien PJK
Untuk menilai hubungan antara SU dengan risiko
mortalitas, Pantalone dkk. telah melakukan suatu
on
studi kohort retrospektif terhadap rekam medis
elektronik dari sekitar 11.000 penyandang DM tipe 2
dengan atau tanpa riwayat PJK. Tidak ada perbedaan
bermakna secara statistik antara glyburide, glipizide,
dan glimepiride dalam hal risiko mortalitas, tetapi
ditemukan kecenderungan peningkatan risiko
mortalitas pada pemberian glyburide dan glipizide
pada penyandang DM tipe 2 dengan riwayat PJK.
Dengan demikian glimepiride merupakan SU yang
lebih dipilih bagi pasien DM tipe 2 dengan PJK.16
Suatu meta-analisis terhadap 47 uji klinis acak,
s
yang melibatkan 37.650 pasien DM tipe 2 yang dipilih
secara acak untuk mendapatkan SU generasi kedua
atau ketiga, memberikan konfirmasi bahwa SU generasi
kedua dan ketiga, termasuk glimepiride, tidak berkaitan
im
dengan peningkatan mortalitas semua penyebab dan
mortalitas kardiovaskular, infark miokard, atau stroke.
Dengan demikian SU masih dapat digunakan dengan
tetap mempertimbangkan efikasi dalam mengendalikan
hiperglikemia.19 Konsensus The South Asian Federation
of Endocrine Societies menganjurkan penggunaan SU
generasi terbaru karena memiliki luaran kardiovaskular
yang lebih baik, serta lebih sedikit menyebabkan
m
hipoglikemia dan kenaikan berat badan.20
Sensitivitas Insulin: Glimepiride vs. Sulfonilurea
Konvensional
Glimepiride memiliki efikasi yang sama dengan
glibenclamide, glyburide, dan gliclazide dalam
menurunkan kadar GD puasa, GD post prandial, dan
HbA1c; dengan insidens hipoglikemia yang lebih
rendah pada glimepiride.21,22,23 Sebuah studi di Jepang
menemukan bahwa penggantian SU konvensional
dengan glimepiride memperbaiki resistensi insulin,
dan glimepiride lebih efektif pada DM dengan obesitas.
Pada studi ini dosis rerata glimepiride ditingkatkan
selama periode studi (dengan dosis awal 2,57 mg,
dan akhir 3,21 mg). Perubahan kadar HbA1c atau
GD puasa pada 3 atau 6 bulan setelah pemberian
glimepiride tidak berbeda bermakna dibandingkan SU
konvensional, hal ini menunjukkan bahwa regimen
ini secara terapeutik setara dengan SU konvensional.
Sub-analisis terhadap perubahan homeostatic model
assessment insulin resistance (HOMA-IR) dan kadar
HbA1c menunjukkan bahwa pada subyek dengan
obesitas (IMT > 25) ditemukan penurunan HOMA-IR
secara bermakna. Pada subjek dengan resistensi insulin
berat (HOMA-IR ≥ 3), pada kelompok glimepiride
ditemukan penurunan HOMA-IR secara nyata. Temuan
ini menunjukkan bahwa glimepiride memperbaiki
kendali glikemik dengan mengurangi resistensi insulin
sehingga lebih efektif pada individu dengan obesitas.24
Dalam praktek klinis, pergantian SU konvensional
dengan glimepiride berarti memperbaiki resistensi
insulin tanpa mengurangi kendali glikemik.
Glimepiride menurunkan resistensi insulin dengan
cara mengaktivasi sintesis glikogen yang dimediasi
insulin, menghambat glukoneogenesis hepatik, dan
meningkatkan ambilan glukosa.22 Efek glimepiride
terhadap perbaikan sensitivitas insulin terkait dengan
peningkatan adiponektin serum juga telah dibuktikan
dalam beberapa penelitian.13,25,26
“Studi interaksi reseptor
menunjukkan bahwa
glimepiride tidak
mempengaruhi IP pada
hewan coba maupun
manusia, berbeda dengan
glibenclamide (glyburide)
yang mencegah IP pada
manusia.”
Ringkasan
 Glimepiride merupakan golongan SU generasi
ketiga yang mempunyai kerja merangsang sekresi
insulin dan memperbaiki sensitivitas insulin.
5
  Glimepiride memiliki efek antioksidatif, anti-
inflamasi, dan angiogenik yang poten, dan
memiliki efek ischemic preconditioning, sehingga
dapat diberikan pada pasien dengan penyakit
kardiovaskular.
e
 Glimepiride secara bermakna meningkatkan kadar
adiponektin plasma pada DM tipe 2, terutama
lin
Daftar Pustaka
1
International Diabetes Federation (IDF) (2017). IDF Diabetes
Atlas. Eighth Edition. www.diabetesatlas.org.
2
Soelistijo SA, Novida H, Rudijanto A, Soewondo P, Suastika K,
4
on
Manaf A, et al. Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes
melitus tipe 2 di Indonesia. PB Perkeni. 2015. p1-93
Basit A, Riaz M, Fawwad A. Glimepiride: evidence-based facts,
trends, and observations. Vascular Health and Risk Management.
2012:8 463-72.
Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable
First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type
2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well! Diabetes Care
2015;38:166–9.
5
Sola D, Rossi L, Schianca GPC, Maffioli P, Bigliocca M, et al.
Sulfonylureas and their use in clinical practice. Arch Med Sci 2015;
11, 4: 840–8.
6
Araki T, Emotoa M, Konishib T, Ikunoa Y, et al. Glimepiride
increases high-density lipoprotein cholesterol via increasing
s
adiponectin levels in type 2 diabetes mellitus. Metabolism
Clinical and Experimental. 2009; 58: 143-8.
7
Inukai K, Watanabe M, Nakashima Y, Takata N, et al. Glimepiride
enhances intrinsic peroxisome proliferator-activated receptor-
gamma activity in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res
im
Commun. 2005;328:484–90.
8
Koshiba K, Nomura M, Nakaya Y, Ito S. Efficacy of glimepiride in
Japanese type 2 diabetic subjects. J. Med. Inves. 2006;53:87-94.
9
Nakamura I, Oyama J, Komoda H, SHiraki A, et al. Possible effects
of glimepiride beyond glycemic control in patients with type 2
diabetes: a preliminary report. Cardiovascular Diabetology. 2014;
13:15.
0
Li CJ, Zhang JY, Yu, DM, Zhang QM. Adding glimepiride to current
insulin therapy increases high-molecular weight adiponectin
levels to improve glycemic control in poorly controlled type 2
m
diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2014; 6:41.
10
Paaby AB, Rockman MV. The many faces of pleiotropy. Trends
Genet. 2013; 29: 66-73.
12
Plate L Festschrift zum sechzigsten Geburtstag Richard Hertwigs.
Vol 2, Jena: Gustav Fischer; 1910, p. 537-610.
13
Tsunekawa T, Hayashi T, Suzuki Y, Matsui-Hirai H, et al. Plasma
Adiponectin Plays an Important Role in Improving Insulin
Resistance With Glimepiride in Elderly Type 2 Diabetic Subjects.
Diabetes Care 2003;26:285-9.
14
Nagasaka S, Taniguchi A, Aiso Y, Yatagai T, et al. Effect of
Glimepiride on Serum Adiponectin Level in Subjects With Type 2
Diabetes. Diabetes Care 2003;26:2215-6, 3361.
yang memiliki kadar adiponektin plasma yang
rendah sebelum terapi.
 Glimepiride memiliki efek risiko kardiovaskular
yang lebih sedikit dibandingkan dengan SU lainnya,
baik pada studi hewan coba maupun manusia,
sehingga menjadi pilihan untuk terapi DM tipe 2
dengan PJK.
15
Yang X, Cohen MV, Downey JM. Mechanism of Cardioprotection
by Early Ischemic Preconditioning. Cardiovasc Drugs Ther. 2010;
24: 225-34.
16
17
18
Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, Wells BJ. The Risk of Overall
Mortality in Patients With Type 2 Diabetes Receiving Glipizide,
Glyburide, or Glimepiride Monotherapy. Diabetes Care. 2010;
33:1224-9.
Kleipzig H, Kober G, Matter C, Luus H, et al. Sulfonylureas and
ischaemic preconditioning. Eur Heart J. 1999; 20: 439-46.
Mocanu MM, Maddock HL, Baxter GF, Lawrence CL, et al.
Glimepiride, a Novel Sulfonylurea, Does Not Abolish
Myocardial Protection Afforded by Either Ischemic
Preconditioning or Diazoxide. Circulation. 2001;103:3111-6.
19
Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, Leitão CB, Gross JL. The
Association between Sulfonylurea Use and All-Cause
and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial
Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med
2016;13:e1001992.
20
Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, et al. Place of sulfonylureas
in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A
consensus statement. Indian J Endocrinol Metab 2015;19:577‑96.
21
Dills DG, Schneider J. Clinical evaluation of glimepiride versus
glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study.
Glimepiride/Glyburide Research Group. Horm Metab Res.
1996;28:426-9.
22
Goldberg RB, Holvey SM, Schneider J. A dose-response study
of glimepiride in patients with NIDDM who have previously
received sulfonylurea agents. The Glimepiride Protocol #201
Study Group. Diabetes Care. 1996;19:847-56.
23
Schernthaner G, Grimaldi A, Di-Mario U, et al. GUIDE study:
double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and
glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest.
2004;34:535-42.
24
Inukai K, Watanabe M, Nakashima Y, Sawa T, et al. Efficacy of
glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects. Diabetes
Research and Clinical Practice. 2005; 68: 250-7.
25
Kanda Y, Matsuda M, Tawaramoto K, Kawasaki F, et al. Effects
of sulfonylurea drugs on adiponectin production from 3T3-L1
adipocytes: implication of different mechanism from pioglitazone.
Diabetes Res Clin Pract. 2008; 81:13-8.
26
Fukuen S, Iwaki M, Yasui A, Makishima M, et al. Sulfonylurea
Agents Exhibit Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ
Agonistic Activity*. J Biol Chem. 2005; 280:23653-9.