Tetes Mata Fluoromethalone

untuk Penyakit Mata Kering

Firdaus, Muhammad Faisal., Naja, Ahmad Khairani., Rayan

Abstrak
Kelarutan berair yang rendah dari obat menyebabkan kesulitan dalam persiapan dan
ketidaknyamanan administrasi. Misel polimer dari fluorometholone (FML) menggunakan teknik
dispersi padat siap untuk mengembangkan formulasi tetes mata dengan peningkatan kelarutan air.
Dispersi padat FML disiapkan di berbagai FML: Soluplus® w / w rasio menggunakan metode
penguapan pelarut. Campuran fisik juga disiapkan. Karakterisasi fisikokimia dilakukan dengan
berbagai variasi metode. Permeasi kornea porcine ex vivo dari misel polimer, campuran fisik, dan
komersial produk dibandingkan. Dispersi padat FML (1:15) menunjukkan kelarutan tertinggi, yaitu
c.a 169,6 - dan 15,3 kali lipat lebih tinggi dari FML murni dan campuran fisik. Karakterisasi
menunjukkan bahwa bentuk kristal FML berubah menjadi keadaan amorf dan misel polimerik
terbentuk dalam misa bulat. Flucon®, produk komersial FML, menunjukkan ukuran partikel yang
sangat besar dan indeks dispersi poli tinggi. Sebaliknya, misel polimer FML menunjukkan ukuran
submikron dengan distribusi ukuran seragam. Studi permeasi kornea babi ex vivo menunjukkan
bahwa permeasi oleh misel polimerik secara signifikan lebih tinggi dari itu oleh produk komersial
dan campuran fisik. Selain itu, analisis mikroskopis laser pemindaian confocal mendukung
peningkatan korina babi properti permeasi jaringan misel polimer. Sebagai kesimpulan, misel polimer
dibuat dengan dispersi padat menggunakan Soluplus® dapat menjadi obat nano potensial untuk
pengiriman okular yang buruk FML yang larut dalam air
I. Pendahuluan
Secara historis, penyakit mata kering mata interpalpebral dan berhubungan dengan
(DED) dianggap karena produksi yang tidak gejala ketidaknyamanan mata. ”Ini adalah
memadai atau gangguan stabilitas air mata. awal yang sangat solid untuk membangun
Sekarang ada bukti bahwa kelainan permukaan konsensus di antara para peneliti mata kering.
okular dapat memicu disekuilibrium pada Defisiensi air mata masih merupakan konsep
semua komponen dinamika robekan lainnya. sentral dalam mata kering. Pada 1995,
Pada tahun 1995, National Eye Institute / Japanese Dry Eye Society mengusulkan
Workshop Industri dipimpin oleh Lemp definisi dan kriteria diagnostik pertama
menyimpulkan bahwa "Mata kering adalah mereka. Pada saat itu, definisi Jepang tidak
gangguan dari sobek film karena kekurangan termasuk gejala DED karena permukaan
air mata atau penguapan yang berlebihan, yang okular pada pasien sindrom stadium akhir
menyebabkan kerusakan pada permukaan Stevens-Johnson mungkin benar-benar
mengalami keratinisasi, sehingga tidak ada abnormal. Kriteria diagnostik adalah: 1)
gejala. Namun, pasien tersebut mungkin masih penilaian gejala, 2) gangguan kualitatif atau
menderita gangguan penglihatan, yang kuantitatif film air mata (kuantitas: tes
sekarang dianggap sebagai salah satu gejala Schirmer I kurang dari 5 mm / 5 menit;
penting mata kering yang parah. Definisi dan kualitas: TETAP kurang dari 5 detik), 3)
kriteria diagnostik baru diusulkan pada 2006 kerusakan epitel keratoconjunctival (skor
sebagai berikut: “Mata kering adalah penyakit pewarnaan lebih dari 3 poin). Kehadiran semua
kronis epitel cairan air mata dan kriteria membuat diagnosis mata kering yang
keratokonjungtiva yang dihasilkan dari pasti dan keberadaan dua dari tiga kriteria
berbagai faktor, dan menyertai menjadikan diagnosis mata kering yang
ketidaknyamanan mata dan fungsi visual mungkin ”

Gambar 1. Kriteria Diagnostik Mata Kering, Jepang 2006 [1]

Prevalensi penyakit mata kering meningkat dengan bertambahnya usia. DED adalah [4]gangguan
mata umum yang mempengaruhi persentase populasi yang signifikan, terutama mereka yang berusia
lebih dari 50 tahun. Orang dewasa paruh baya dan lebih tua adalah kelompok yang paling sering
terkena karena tingginya prevalensi penggunaan lensa kontak, efek obat sistemik, penyakit autoimun,
dan operasi bias pada kelompok ini. Beban DED akan terus meningkat, karena meningkatnya harapan
hidup, serta proyeksi pertumbuhan populasi di kalangan lansia. Survei memperkirakan prevalensi
DED bervariasi antara 5% dan> 30% pada berbagai kelompok umur di berbagai negara dan di seluruh
dunia. Perkiraan jumlah orang yang terkena DED berkisar dari 25 hingga 30 juta di seluruh dunia.
Penelitian juga menunjukkan bahwa DED dapat memengaruhi ras apa pun dan lebih sering terjadi
pada wanita daripada pada pria. Pada wanita pada usia 50-52 ketika menopause biasanya terjadi,
terjadi ketidakseimbangan antara hormon estrogen dan androgen. Ini memacu peradangan pada
kelenjar lakrimal dan permukaan okular, mengganggu pemeliharaan homeostatis normal kelenjar
lakrimal dan permukaan okular. Hingga 20% orang dengan rheumatoid arthritis menderita KCS.
Individu lain yang kemungkinan akan terkena termasuk pasien dengan Helicobacter pylori, pengguna
komputer, dan pemakai lensa kontak jangka panjang. [5]
Selain itu, prevalensi meningkat dengan bertambahnya usia, dan saat ini persentase lansia dalam
populasi meningkat. Faktor penting lainnya yang berkontribusi terhadap peningkatan prevalensi
DED, dan tentu saja membuatnya menjadi masalah yang lebih buruk, adalah proporsi populasi yang
terus bertambah yang terpapar pada apa yang disebut lingkungan yang merugikan atau mengeringkan
kondisi stres. Kami saat ini tinggal lebih lama di lingkungan buatan buatan seperti gedung
perkantoran, pusat perbelanjaan, kendaraan ber-AC, dan bahkan rumah tangga. Lingkungan ini
ditandai dengan kelembaban rendah, suhu tinggi, dan kekeringan, semua kondisi yang menyebabkan
perubahan film air mata yang biasanya memperburuk DED. Bagi banyak pasien DED, kondisi ini
tidak tertahankan. Selain itu, jumlah pengguna terminal tampilan visual (termasuk tablet dan ponsel
pintar) dan jumlah waktu yang dihabiskan untuk menggunakannya juga meningkat secara dramatis.
Perangkat teknologi informasi ini mengurangi tingkat kedipan, menyebabkan penguapan film air
mata yang dapat memperburuk tanda dan gejala DED lebih lanjut. [4]
Tabel 1. Penyebab Utama Penyakit Mata Kering
Etiologi Lingkungan
(Kondisi Internal atau Eksternal)
• Bertambahnya usia
• Kekurangan androgen
• Obat sistemik (Tabel 2)
• Obat-obatan oftalmik (Tabel 3)
• Produk okular yang mengandung Benzalkonium klorida
• Asupan asam lemak omega-3 yang rendah
• Lingkungan kelembaban rendah
• Pencemaran lingkungan; asap rokok
• Tugas visual yang diperluas pada perangkat elektronik, televisi,
Etiologi Mata Kering Berair Air Mata
• Sindrom mata kering Sjogren
• Mata kering sindrom Non-Sjogren: defisiensi kelenjar lakrimal, obstruksi kelenjar lakrimal,
hiposekresi air mata refleks
Etiologi Mata Kering Evaporatif
A. Intrinsik
 • Kelainan kelenjar mulut atau kelopak meibom
• Tingkat kedipan rendah
• Efek okular isotretinoin
B. Ekstrinsik
• Pengawet dalam pengobatan mata
• Kekurangan vitamin A
• Penggunaan lensa kontak jangka panjang
 Konjungtivitis alergi
Tabel 2. Obat Sistemik Yang Dapat Memburuk atau Menyebabkan Mata Kering
 Alpha-agonis
 Antiandrogen
 Agen antiaritmia
 Antikolinergik atau obat-obatan dengan efek antikolinergik
 Antidepresan: inhibitor reuptake serotonin selektif dan trisiklik
 Antihistamin
 Agen antineoplastik
 Antipsikotik
 Beta-blocker
 Diuretik
 Obat yang dikeluarkan dalam air mata: aspirin, docetaxel, hydroxychloroquine, ibuprofen,
isotretinoin
 Isotretinoin
 Opioid
Tabel 3. Obat Oftalmik Terkait dengan Memburuk atau Menyebabkan Mata Kering

 Agonis adrenergik — brimonidin, apraklonidin

 Antihistamin dengan efek menstabilkan sel mast -lopatadine, ketotifen, azelastine
 Antivirus - asiklovir, trifluridine
 Beta-blocker-betaxalol, carteolol, timolol, levobunolol, metipranolol
 Inhibitor karbonik anhidrase - brinzolamide, dorzolamide
 Agen kolinergik - pilocarpine
 Dekongestan – tetrahydrazoline, naphazoline
 Mydriatics - cyclopentolate
 NSAID - diklofenak, ketorolak
 Pengawet - benzalkonium klorida
 Prostaglandin – travoprost, latanoprost, bimatoprost
 Mungkin tidak menyebabkan mata kering ketika digunakan sebagai agen mata tunggal, tetapi
terkait dengan mata kering ketika pasien menggunakan lebih dari satu agen mata.
 Singkatan: NSAID = Obat antiinflamasi nonsteroid. [6]

Aplikasi topikal saat ini merupakan rute
utama pemberian obat yang digunakan untuk
mengobati banyak gangguan mata, termasuk
mata kering, konjungtivitis, peradangan pasca
operasi, dll. Dan tetes mata adalah formulasi
pilihan untuk pengiriman. Salah satu tantangan
utama yang terkait dengan penggunaan
formulasi mata topikal konvensional adalah
waktu retensi yang singkat dari komponen
pada permukaan mata. Setelah berangsur-
angsur, ada drainase dari zat eksogen, terutama
karena berkedip dan lachrymation yang
menurunkan keampuhan. Berangsur-angsur
akan diperlukan untuk mempertahankan
konsentrasi obat dalam film air mata di tingkat
farmakologis; meskipun, ini akan
memperburuk kepatuhan pasien dan
menyebabkan efek samping sistemik okular.
[10]
Teknik yang paling umum dari pemberian
obat pada mata adalah dengan langsung
menerapkan formulasi okular pada permukaan
mata. Tetes mata adalah bentuk formulasi
umum untuk kelainan segmen anterior;
Namun, mereka mudah terhanyut oleh air mata
dalam 0,5-1 menit setelah aplikasi. Oleh
karena itu, durasi efek obat pada permukaan
mata sangat singkat. Selain itu, mata memiliki
fungsi pelindung dan fitur struktural untuk
mempertahankan kondisi normalnya karena
terkena lingkungan eksternal. Ini membuatnya
sulit untuk mengantarkan obat ke situs yang
diinginkan sehingga bioavailabilitas obat
rendah. Dengan demikian, hanya kurang dari
5% dari dosis obat tetes mata yang diberikan
mempengaruhi mata. [11].
Tetes mata yang diproduksi dengan
memisahkan komponen cairan dan seluler dari
darah pasien telah terbukti memiliki banyak
nutrisi biologis yang sama yang ditemukan
dalam air mata alami. Serum dan air mata
menunjukkan konsentrasi konstituen yang
serupa, dengan pengecualian jumlah yang
lebih besar dari vitamin A, lisozim,
mentransformasikan faktor pertumbuhan-TG
(TGF-𝛽), dan ffibronektin dan pengurangan
jumlah imunoglobulin A (IgA), faktor
pertumbuhan epitel (EGF), dan vitamin C
dalam serum dibandingkan dengan air mata.
Penggunaan tetes mata serum autologus (AS)
telah dilaporkan untuk pengobatan mata kering
yang parah dan gangguan permukaan okular,
seperti sindrom Sjogogen (SS),
keratokonjungtivitis limbik superior, penyakit
graft-versus-host, sindrom Stevens-Johnson ,
pemfigoid cicatricial ocular, erosi kornea
berulang, keratopati neurotropik, ulkus
Mooren, keratopati aniridik, dan operasi
pascakkeratorefractive. Tetes mata AS pada jendela terapi dan patofisiologi yang
disiapkan sebagai larutan darah encer yang mendasarinya. [12]
tidak diawetkan. [3] Pengobatan penyakit radang mata seperti
Tantangan utama perawatan penyakit konjungtivitis alergi parah dan uveitis
mata, termasuk mata kering, adalah untuk difokuskan pada penggunaan kortikosteroid
meningkatkan bioavailabilitas perawatan mata. sebagai obat antiinflamasi. Obat-obatan mata
Ketersediaan hayati itu berkurang karena yang digunakan secara topikal ini memiliki
struktur kompleks permukaan mata dan beberapa kelemahan mulai dari rendahnya
resistansi yang tinggi terhadap pengiriman zat jumlah obat yang menembus kornea hingga
asing. Sobek dan berkedip, penyerapan terbatasnya waktu tinggal di daerah prekursor.
nonproduktif, drainase nasolacrimal, degradasi Hal ini menyebabkan bahwa suspensi perlu
metabolik, dan impermeabilitas relatif dari diberikan berkali-kali lebih besar per hari
membran epitel kornea adalah penyebab waktu untuk mendapatkan efek terapi yang
tinggal yang rendah dan penyerapan obat yang signifikan. Dalam kasus lain, di mana segmen
rendah. posterior dipengaruhi, seperti pada uveitis
Untuk mengatasi bioavailabilitas okular posterior, injeksi intravitreal digunakan
yang rendah, penerapan dosis yang sering dari sehingga obat dapat mencapai target. Selain
zat terapeutik pada konsentrasi tinggi biasanya itu, efek samping mata utama setelah
digunakan untuk mencapai efek pemberian kortikosteroid topikal termasuk
menguntungkan yang diinginkan. Dosis katarak dan peningkatan tekanan intraokular,
terputus ini tidak hanya menghasilkan yang dapat menyebabkan gangguan visual.
fluktuasi ekstrem dalam kadar obat mata tetapi Di antara semua kortikosteroid,
juga penyerapan sebagian besar dari larutan Fluorometholone (FMT) ditandai dengan
yang diterapkan oleh konjungtiva atau potensi farmakologis tertinggi untuk radang
pengeringan larutan yang diterapkan oleh segmen anterior mata dengan risiko yang
sistem nasolacrimal ke dalam rongga hidung secara signifikan lebih rendah dari peningkatan
dan kemudian ke aliran darah. Kehadiran obat- tekanan intraokular. [13]
obatan tertentu dalam aliran darah dapat Fluorometholone (FMT) [9α-floro-11b,
menyebabkan efek samping sistemik yang 17α-dihydroxy-6α-methylpregna-1,4 diene-
tidak diinginkan. Mata dapat terkena 3,20-dione] adalah kortikosteroid yang
serangkaian konsentrasi puncak yang digunakan untuk aktivitas glukokortikoid.
berpotensi toksik diikuti oleh konsentrasi yang Diperkirakan bertindak dengan menginduksi
tidak memadai sampai dosis berikutnya, yang protein penghambat fosfolipase A2, yang
dapat menyebabkan efek samping okular dan mengendalikan biosintesis mediator potensial
sistemik dan komplikasi serius tergantung peradangan seperti prostaglandin dan
leukotrien dengan menghambat pelepasan FMT dalam suspensi menunjukkan
prekursor bersama mereka, asam arakidonat. bioavailabilitas rendah sekitar 1% dan
menyebabkan kesulitan dalam memberikan
dosis yang akurat, yang menyebabkan
ketidaknyamanan dalam memberikan suspensi
ke mata. Oleh karena itu, dosis berlebihan
sering diberikan untuk mencapai efek yang
diinginkan dan rejimen dosis tersebut dapat
menyebabkan efek samping, seperti
Gambar 2. Struktur Kimia Fluorometholone peningkatan tekanan intraokular. [11]
[14] Dalam penelitian sebelumnya,
Fluorometholone (FMT) adalah obat fluorometholone tidak sekuat steroid yang
kortikosteroid yang biasanya digunakan untuk biasa digunakan dalam mengurangi
penyakit peradangan dan sindrom mata kering. peradangan pasca operasi, tetapi hasil yang
Persiapan larutan FMT sulit karena tidak konsisten lainnya telah dilaporkan. Oleh
kelarutannya yang rendah. Formulasi FMT karena itu, kemanjuran fluorometholone dalam
yang tersedia secara komersial adalah mengurangi peradangan setelah
penangguhan (mis., Flucon®Alcon fakoemulsifikasi tidak jelas. [15]
Laboratories Pty. Ltd., Fort Worth, TX, USA).

Daftar Pustaka
[1] N. Y. Kazuo Tsubota., " New Perspectives on Dry Eye Definition and Diagnosis: A Consensus
Report by the Asia Dry Eye Society.," The Ocular Surface by Elsevier, pp. 66-67, 2017.

[2] A. A. S. Furqan A. Maulvi., "Design and optimization of a novel implantation technology in

contact lenses for the treatment of dry eye syndrome: In vitro and in vivo evaluation.," Acta
Biomaterialia by Elsevier, p. 212, 2017.

[3] D. M. Patrícia Ioschpe Gus, "A Case-Control Study on the Oxidative Balance of 50%
Autologous Serum Eye Drops.," Hindawi Publishing Corporation, p. 1, 2016.

[4] J. A. L.-M. Pinto-Fraga, "Topical Fluorometholone Protects the Ocular A Randomized

Controlled Clinical Trial," 2015.
[5] .. M. M. Suvarna P. Phadatare, "A Comprehensive Review on Dry Eye Disease: Diagnosis,
Medical Management, Recent Developments and Future Challenges,.," Hindawi Publishing
Corporation., p. 1, 2015.

[6] J. M. R. Leisa L. Marshall, "Clinical Review of Dry Eyes Disease.," The Consultant
Pharmacist, pp. 97-99, 2015.

[7] .. L. Z. Xinyuan Zhang, "Dry Eye Syndrome in Patients with Diabetes Mellitus: Prevalence,
Etiology, and Clinical Characteristics.," Hindawi Publisher Corporation, pp. 1-2, 2016.

[8] .. M. T. Alberto López-Miguel, "Clinical and Molecular Inflammatory Response in Sjögren

Syndrome-Associated Dry Eye Patients under Desiccating Stress.," American Journal of
Ophthalmology., p. 2, 2015.

[9] E. M. Messmer, "The Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of Dry Eye Disease," in
University Munich., Munich, 2015.

[10] C. S. Rosanna Sazillo., "Optimization of hyaluronan-based eye drop formulations," 2016.

[11] T. K. Gyubin Noh., "Development and Evaluation of a Water Soluble Fluorometholone Eye
Drop Formulation Employing Polymeric Micelle.," MDPI Pharmaceutics., pp. 1-2, 2018.

[12] B. F. Ana Guzman-Aranguez., "Dry Eye Treatment Based on Contact Lens Drug Delivery: A
Review.," Contact Lens Association of Opthalmologists., p. 1, 2015.

[13] M. S.-A. Roberto Gonzalez-Pizarro, "Development of Fluorometholone-loaded PLGA

Nanoparticles for Treatment of Inflammatory Disorders of Anterior and Posterior Segments of
the Eye," International Journal of Pharmaceutics. , p. 1, 2018.

[14] a. E. H. T. Ramzia I. El-Bagary, "Stability-Indicating RP-HPLC Methods for the Determination

of Fluorometholone in Its Mixtures with Sodium Cromoglycate and Tetrahydrozoline
Hydrochloride.," Journal of Chromatograpic Science. , p. 923, 2016.

[15] X.-M. C. Pei-Qing Chen., "Comparison of the anti-inflammatory effects of fluorometholone

0.1% combined with levofloxacin 0.5% and tobramycin/dexamethasone eye drops after cataract
surgery," Int J Ophthalmol, p. 1620, 2016.