Patogenesis Emphysema

Dari Bangku ke Tempat Tidur

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) ditandai fisiologis oleh pembatasan aliran
ekspirasi dan patologis oleh destruksi alveolar dan pembesaran dan jalan nafas kecil
dan besar peradangan dan remodeling. Ketidakseimbangan antara protease dan
aktivitas antiprotease di paru diusulkan sebagai mekanisme utama menghasilkan
emfisema. Ketidakseimbangan sebagian besar karena peningkatan dalam jumlah
makrofag alveolar dan neutrofil. Emphysema juga bisa berkembang dari
peningkatan kematian sel dinding alveolar dan / atau kegagalan dalam pemeliharaan
dinding alveolar. Peradangan kronis dan peningkatan stres oksidatif berkontribusi
pada peningkatan kehancuran dan / atau gangguan pemeliharaan dan perbaikan
paru-paru. Faktor genetik dapat bermain peran penting dalam kerentanan penyakit
karena hanya sebagian kecil perokok mengembangkan emfisema. Literatur terbaru
mengimplikasikan surfac ketidakstabilan tant, malnutrisi, dan apoptosis sel alveolar
etiologi. Identifikasi mekanisme seluler dan molekuler dari Patogenesis COPD
adalah area aktif, penelitian yang sedang berlangsung yang mungkin membantu
menentukan target terapi untuk emfisema.

Kata kunci: emfisema; apoptosis; keseimbangan protease-antiprotease; stres

oksidatif; hipoksemia Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) adalah progresif
kondisi pernapasan yang ditandai secara klinis oleh dyspnea, batuk, dan produksi
sputum. Dispnea secara fisiologis disebabkan oleh pembatasan aliran ekspirasi.
Secara patologis, paru-paru COPD menunjukkan penghancuran alveolar dan
pembesaran dan peradangan paru-paru parenkim dan saluran udara. Patogenesis
emfisema adalah suatu karena penelitian aktif, aktif, dan perkembangan baru
terus-menerus muncul. Emfisema dapat terjadi akibat peningkatan alveolar kematian
dinding sel dan / atau kegagalan pemeliharaan dinding alveolar (1). Literatur
menunjukkan bahwa peradangan kronis dan meningkat stres oksidatif berkontribusi
pada peningkatan kerusakan dan / atau dipasangkan perawatan dan perbaikan
paru-paru di emfisema. Lebih lanjut-lebih lanjut, karena hanya sebagian kecil
perokok berkembang secara klinis emfisema yang signifikan, faktor genetik dapat
memainkan peran penting dalam kerentanan atau ketahanan terhadap asap rokok
(lihat Hersh dan rekan kerja, halaman 486–493, simposium ini [25]). Kami sebentar
meninjau paradigma yang mengintegrasikan mekanisme-mekanisme ini dalam
menghasilkan empisema. Untuk tinjauan rinci patogenesis PPOK dan deskripsi
penelitian hewan terkait, pembaca disebut ulasan komprehensif terbaru (1–4).

MEKANISME PATOGENIK DI EMPHYSEMA

Secara patologis, COPD ditandai dengan peradangan difus parenkim paru-paru dan
saluran udara (Gambar 1). Peradangan respons pada emfisema biasanya
menunjukkan bukti aktivasi proses inflamasi bawaan dan didapat. The accu Mulas
dari komponen inflamasi ini berkontribusi pada cedera paru-paru pada pasien ini dan
berfungsi sebagai pengabadian diri stimulus untuk aktivasi kekebalan lebih lanjut.
Mobilisasi sel-sel inflamasi ke paru-paru mengarah pada pelepasan berpotensi
mediator destruktif, termasuk protease jaringan dan sitokin, yang secara langsung
berkontribusi pada remodelling dan penghancuran jaringan. Mediator ini termasuk
faktor chemoattractant, terutama kemokin, yang berfungsi untuk menarik sel-sel
inflamasi tambahan. Respon peradangan keseluruhan berfungsi untuk memicu
struktural sel, termasuk sel endotel vaskular dan sel epitel, ke menghasilkan tingkat
substansial sitokin proinflamasi, kemoterapi kines, dan mediator lainnya. Selain
peradangan, stres oksidatif yang disebabkan oleh asap menghirup asap memainkan
peran penting dalam menghasilkan empisema. Konsekuensi utama dari stres
oksidatif adalah aktivasi faktor faktor transkripsi nuklir-kB, yang mengaktifkan
transkripsi sitokin proinflamasi (5, 6). Bukti terbaru menunjukkan bahwa asap rokok
menghambat histone deasetilase, lebih lanjut mempromosikan pelepasan
proinflamasi sitokin (7). Karena itu, cedera oksidan dan peradangan paru bertindak
bersama untuk meningkatkan destruksi atau kompromi alveolar pemeliharaan dan
perbaikan struktur alveolar. Tabel 1 menguraikan mekanisme yang ditetapkan dan
beberapa mekanisme yang diusulkan di balik COPD patogenesis.

Keseimbangan Protease-Antiprotease

Hipotesis yang berlaku dalam pembentukan emfisema adalah ketidakseimbangan

menggoda-antiprotease (4). Suatu keseimbangan yang rumit antara aktivitas
protease dan antiprotease diperlukan untuk paru-paru yang tepat pemeliharaan (1).
Derangements dari keseimbangan ini dapat mengakibatkan peningkatan kerusakan
dan perbaikan paru-paru yang tidak tepat, akhirnya menyebabkan emfisema.
Misalnya, defisiensi a1-antitrypsin faktor risiko genetik yang dijelaskan dengan baik
untuk emfisema (8). Lebih lanjut lebih lanjut, beberapa model hewan menunjukkan
perkembangan emfisema dengan instilasi intratrakeal dari enzim elastolitik (1).
Seekor binatang model matriks metalloproteinase (MMP) -12 tikus knockout
menunjukkan resistensi terhadap perkembangan emfisema pada tikus yang terpajan
untuk asap rokok (9). Makrofag dan neutrofil adalah yang utama sumber protease di
paru-paru, dan banyak penelitian menunjukkan korelasi antara derajat makrofag dan
neutrofil peradangan dan keparahan obstruksi aliran udara (10). Sebagai tambahan
untuk neutrofil elastase dan MMP-12, ada protease lain itu dapat memainkan peran
penting, termasuk MMP-8 (collagenase), MMP-9 (gelatinase), dan cathapsins S, L
(dalam makrofag), dan G, dan proteinase-3 (dalam neutrofil) (4). Selain
penghancuran matriks, fragmen elastin dihasilkan oleh proteinase memiliki efek
kemotaktik pada monocytes dan dengan demikian meningkatkan beban inflamasi
dan protease di paru-paru, menciptakan umpan balik positif yang menghasilkan
penghancuran terus menerus parenkim paru (9, 11, 12). Singkatnya,
ketidakseimbangan protease-antiprotease dapat menurunkan matriks paru-paru
dan mempengaruhi perawatan struktur alveolar dengan mengubah matriks
dan pensinyalan sel (1).

Pemeliharaan Struktur Alveolar dan Apoptosis

Paru-paru neonatal berkembang dari interaksi antara foregut endoderm dan

mesenkim. Perkembangan ini diselesaikan oleh alveolarisasi yang berlanjut ke
periode neonatal. Berkembang operasi dan pemeliharaan struktur alveolar
bergantung pada interaksi terpadu di antara berbagai elemen alveolar dinding.
Massaro dan Massaro menyarankan bahwa fenomena yang luar biasa ini nomenon
plastisitas parenkim paru berhubungan dengan jumlah konsumsi oksigen dan status
gizi (13).
Banyak penelitian menunjukkan bahwa malnutrisi dan starva dapat berkontribusi
pada pengembangan emfisema. Studi oleh Sahebjami dan rekan menyarankan
bahwa pembatasan kalori mungkin mengakibatkan hilangnya alveoli dan sel paru-
paru dan peningkatan nutrisi mengembalikan struktur normal (14). Otopsi dilakukan
pada pasien kelaparan selama Perang Dunia II mengungkapkan tanda-tanda emphy
sema pada individu yang relatif muda (15). Akhirnya, pasien dengan anoreksia
nervosa telah menurunkan kapasitas menyebar dan meningkat emfisema melalui
computed tomography (CT) imaging dibandingkan dengan kelompok kontrol dalam
satu percobaan (16). Dalam ulasan editorial, Massaro dan Massaro membedakan
kehilangan alveolar yang teregulasi malnutrisi dari emfisema yang diinduksi
tembakau (17). Massaro dan Massaro menyarankan bahwa hasil malnutrisi
diregulasi dan kehilangan alveolar spontan reversibel sebagai respons terhadap
suatu stimulus internal (pembatasan kalori), sedangkan tembakau diinduksi
emfisema adalah prognosis spontan yang tidak diatur secara spontan. cess karena
paparan agen eksogen (17).

Literatur menunjukkan bahwa surfaktan mungkin memainkan peran penting peran

dalam pemeliharaan struktur alveolar. Penyumbatan metabolisme lipid netral telah
terbukti menyebabkan emfisema, peningkatan neutrofil paru dan makrofag,
peningkatan ekspresi sitokin proinflamasi dan MMP, dan sel Clara hipertrofi dan
hiperplasia pada lesi lipase asam lisosomal keluar model tikus (18). Emfisema dan
peradangan terkait remodeling juga terlihat pada tidak adanya protein surfaktan A,
C, dan D dengan temuan yang mirip dengan knockout lipase asam lisosom tikus
(19). Singkatnya, plastisitas alveoli memungkinkan konstan penyesuaian parenkim
paru, dan interferensi dengan process menyebabkan pembesaran dan
penghancuran ruang alveolar.

Studi terbaru menunjukkan peran struktur alveolar Kegagalan penyangga dan

apoptosis sebagai mekanisme yang berkontribusi pengembangan emfisema (20).
Perawatan yang gagal ini bisa menargetkan satu atau lebih jenis sel dan
menghasilkan perubahan serupa dengan empisema. Misalnya, faktor pertumbuhan
endotel vaskular, suatu faktor kelangsungan hidup sel endotel, melimpah di paru,
dan blokade menghasilkan pembesaran ruang udara yang bergantung pada
apoptosis (21–23). Sebaliknya, apoptosis tipe II pneumocytes mungkin kompromi
produksi surfaktan, yang menghasilkan perubahan serupa dengan emfisema pada
model binatang (18, 19). Buluthermore, pemeliharaan struktur alveolar tergantung
pada interaksi antara berbagai jenis sel dan paru-paru matriks. Dengan demikian,
kegagalan satu jenis sel dapat mengakibatkan kerusakan pada jenis sel lain dan
kegagalan program pemeliharaan keseluruhan.Tsao dan rekan, dalam model tikus
paru-paru di atas ekspresi faktor pertumbuhan seperti plasenta, emfisema pulmonal
yang dilaporkan dimulai pada usia 6 bulan, yang menjadi menonjol pada 12 bulan
usia (24). Tikus menunjukkan peningkatan apoptosis pada tipe II pneumocytes dan
mengurangi mRNA dari pertumbuhan endotel vaskular faktor dan platelet-endothelial
cell adhesion molecule-1, indicat jumlah sel endotel yang berkurang. Para penulis
berspekulasi bahwa apoptosis tipe II pneumocytes mungkin telah menghasilkan
pengurangan sel-sel endotel (24).

KESIMPULAN

Peradangan berkelanjutan dan stres oksidatif menyebabkan kerusakan struktur

ruang udara dan gangguan pemeliharaan normal struktur alveolar. Data sangat
mendukung peran protease ketidakseimbangan antiprotease dalam pengembangan
emfisema. Buluthermore, studi terbaru mendukung peran tambahan apoptosis di
emfisema. Identifikasi seluler dan molekuler mechanisme yang terlibat dalam
pengembangan emfisema mungkin implikasi penting untuk pengembangan target
baru untuk intervensi terapeutik.