BAB I

Pyrrolidine Alkaloids

Alkaloid Pyrrolidine memiliki inti pyrrolidine (kerangka C 4N). Struktur alfa alkaloid ini
adalah L-ornithine (pada tumbuhan) dan L-arginin (pada hewan). Rangka pyrrolidine
disintesis setelah terbentuk beta (putrescine) dan gamma (N-methylputrescine), ketika adanya
dekarboksilasi oksidatif dan reaksi basa Schiff akan membentuk N-metil pyrollinium kation.
Hasilnya akan terbentuk jenis jenis pyrrolidine alkaloid seperti hygrines.

Gambar 1.1 Perkembangan Struktur Pyrrolidine

1. Cuscohygrine
 Cuscohygrine [IUPAC name: 1-[(2R)-1-Methyl-2-pyrrolidinyl]-3-[(2S)-1-
methyl-2-pyrrolidinyl]acetone] memiliki rumus kimia C13H24N2O (Mr=224.348
g·mol−1) ditemukan pada coca (family Erythroxylaceae) dan tanaman family
Solanaceae, seperti Atropa belladonna, Datura innoxia and Datura stramonium.
Cuscohygrine biasanya ditemukan dengan alkaloid potensial lainnya seperti atropine
atau cocaine. Cuscohygrine berupa minyak yang dapat didistilasi secara vakum tanpa
dekompisisi, larut dalam air, dan membentuk kristal trihidrat yang akan meleleh pada
suhu 40-41 °C.
Cuscohygrine termasuk ke dalam klasfikasi alkalod berdasarkan jenis cincin
heterosiklik nitrogen yang merupakan bagian dari struktur molekul yaitu alkaloid
pyrrolidine. Cuscohygrine dapat disintesis menggunakan Ring-Rearrangement
Methatesis (RRM) seperti pada skema 10. Cuscohygrine atau (+)-
dihydrocuscohygrine dapat diperoleh dari bis-hydropyrrole 31 terproteksi yang
merupakan produk dari perubahan cincin seven-membered carbocycle 32 yang
didapat dari enansiomer turunan triol murni 33 yang kemudian didapat dari tropone
yang terdapat secara komersial.

(Basra & Blechert, 2004)

Uji aktivitas dari senyawa cuscohygrine secara in vivo telah diteliti. Diketahui
adanya efek cuscohygrine (10 mg/kg, i.p.) pada stimulasi pernapasan dan konvulsi
(ketidakstabilan saraf sehingga menyebabkan kejang) yang diinduksi cytisine (10
mg/kg, s.c.) dalam tes yang dicoba pada tikus putih. Hal ini menunjukkan bahwa
cuscohygrine menurunkan proses respirasi dan menghilangkan konvulsi dari cytisine.
Cuscohygrine diuji juga pada kucing untuk mengurangi tekanan arteri dengan 15 – 20
 mm Hg (3 mg/kg, infus) dan dengan 70 – 80 mm Hg untuk 10 – 20 min (10 mg/kg).
Cuscohygrine mengurangi aktivitas pernapasan dan tekanan darah dari cytisine
dengan dosis 3 mg/kg dan dihilangkan dengan 80% pada 10 mg/kg. Cuscohygrine di
10 – 6 g/mL dalam tes pada usus penyerapan tikus terisolasi (Magnus) mengurangi
kontraksi yang tinggi sebesar 25%. Cuscohygrine hampir tidak berpengaruh pada
barium klorida spasme. PD50 cuscohygrine setelah injeksi infus adalah 48 mg/kg.
Tikus tewas tanpa bergerak dengan disebabkan oleh berhentinya pernafasan (Okhunof
et al., 2016)

2. Horsfiline

Horsfiline [IUPAC name: (3R)-5-methoxy-1'-methylspiro[1H-indole-3,3'-

pyrrolidine]-2-one] ditemukan pada Horsfieldia superba yang termasuk pada famili
Myristicaceae. Tanaman ini terdapat pada Sumatra, Semenanjung Malaysia dan
Singapura. Horsfiline digunakan sebagai obat herbal karena memiliki efek analgesik.
Horsfiline memiliki rumus kimia C13H16N2O2 (Mr=232.283 g·mol−1). Horsfiline
termasuk ke dalam klasfikasi alkalod berdasarkan jenis cincin heterosiklik nitrogen
yang merupakan bagian dari struktur molekul yaitu alkaloid pyrrolidine

Wittig olifenation dari o-nitrobenzaldehyde dengan

allyloxymethylenetriphenylphosphorane akan menghasilkan allyl vinyl ether 5 yang
membentuk isomer E dan Z yang sulit untuk dipisahkan sehingga dilakukan reflux
dengan xylene untuk memberikan efek Claisen rearrangement untuk menghasilkan 4-
pentenal 6 sebanyak 85% yang akan berubah melalui oksidasi Jones menjadi asam 7
yang akan langsung berubah menjadi ester 8. Kemudian akan direduksi dengan Zn
dan NH4Cl sehingga akan terjadi siklisasi menghasilkan oxindole 9. Setelah
memproteksi nitrogen amida dengan Boc 10, kemudian direaksikan dengan NaH dan
ethyl chloroformate pada suhu 0°C untuk menghasilkan senyawa 11 dengan hasil
80%. Pemecahan oksidatif dari allyl group dilakukan dengan katalis osmium
tetroksida dan N-methylmorpholine N-oxide (NMO), diikuti pemecahan diol oleh
natrium periodat dengan silika pada metilen klorida. Reduksi aminasi dari aldehid 12
menggunakan metilamina hidroklorida dan NaBH3CN menghasilkan spirooxindole
13. Gugus Boc dari senyawa 13 dihilangkan dengan penambahan 2,5 M HCl yang
akan menghasilkan senyawa 14. Dilakukan reduksi selektif pada senyawa 14 dengan
n-BuLi dan LAH akan menghasilkan coerulescine. Senyawa 1 ketika direaksikan
 dengan N-bromosuccinimide, menghasilkan turunan 5-bromo yang kemudian akan
dipanaskan bersama natrium metoksida dengan kehadiran CuI menghasilkan
horsfiline sebanyak 60%.
Aktivitas analgesik pada Horsfiline diketahui melalui teknik in vivo pada model
Writhing yang diinduksi dengan asam asetat, senyawa alkaloid menunjukkan 52,43%
(P <0,01) penghambatan respon Writhing pada dosis 25 dan 50 mg / kg berat badan
masing-masing. Alkaloid juga menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam
latensi lapisan ekor. Di Carrageenan edema kaki tikus diinduksi senyawa
menghasilkan 16,93 dan 24,43% penghambatan edema kaki pada dosis 25 dan 50
mg / kg berat badan masing-masing pada jam ketiga penelitian (Suthradhar et al.,
2007).

(Kulkarni et al., 2010)

3. Hygrine

Hygrine [IUPAC name: (R)-1-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-propan-2-one] terdapat

pada daun coca (0,2%) dengan hasil ekstrak berupa minyak kental berwarna kuning dan
memiliki rasa dan aroma yang kuat. Hygrine memiliki rumus kimia C8H15NO (Mr=
141.21 g/mol) dengan titik didih 193-195 °C. Hygriene termasuk ke dalam klasfikasi
alkalod berdasarkan jenis cincin heterosiklik nitrogen yang merupakan bagian dari
struktur molekul yaitu alkaloid pyrrolidine

Tahap pertama sintesis hygrine adalah anion enolat dari acetyl-CoA bertindak
sebagai nukleofil menyerang ion pyrrilinium pada reaksi Mannich intermolekular, yang
akan menghasilkan produk stereokimia (R atau S). Adisi kedua adalah kondensasi
 Claisen yang memperpanjang rantai samping, dan produk adalah substitusi 2-
pyrrolidine, mempertahankan gugus thioester kedua dari acetyl-CoA.
Hygrine yang merupakan pyrrolidine alkaloids dapat digunakan sebagai
anticolvusants (antiepileptic drug) yang pengujiannya setara dengan cuscohygrine.
Antikonvulsan dapat digunakan untuk menstabilkan rangsangan sel saraf sehingga
mencegah atau mengatasi kejang

(Dewick, 2010)

4. Nicotine

Nikotin [IUPAC name: 3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridine] adalah alkaloid

parasimpatomimetik stimulan yang diproduksi secara alami dalam keluarga tumbuhan
nightshade (family Solanaceae). Digunakan untuk pengobatan gangguan penggunaan
tembakau sebagai bantuan berhenti merokok dan ketergantungan nikotin untuk
menghilangkan gejala penarikan (gejala yang terjadi pada pasien ketika penggunaan
obat dihentikan/dosis dikurangi). Nikotin berbentuk cairan kuning pucat hingga coklat
tua dengan sedikit bau amis saat hangat dengan rumus kimia C 10H14N2 (Mr= 162.23
g/mol). Nikotin memiliki titik leleh −79 °C dan titik didih 247 °C. Nikotin termasuk
ke dalam klasfikasi alkalod berdasarkan jenis cincin heterosiklik nitrogen yang
merupakan bagian dari struktur molekul yaitu alkaloid pyrrolidine.
Skema di bawah ini merupakan biosintesis nikotin pada tanaman tembakau:

(Dewick, 2010)

Perilaku kecanduan merokok berkorelasi dengan area precuneus kiri, angular

gyrus kanan, superior parietal/motor cortex kiri, dan occipital gyrus tengah. Precuneus
adalah area permukaan medial pada cerebal cortex dan turut berperan dalam aktivasi
ingatan episodik serta pergeseran perhatian. Diketahui bahwa angular gyrus
merupakan area otak yang memiliki fungsi untuk bahasa dan berbicara. Korteks
parietal memiliki fungsi modalitas sensoris‐taktil, seleksi terhadap isyarat audio dan
visual, serta proses spasial. Pengaruh nikotin pada otak juga ditemukan pada area
ventral atau bagian bawah (Gambar 1.1), khususnya occipital gyrus. Selain itu,
aktivitas yang berbeda di ventral juga ditemui pada rostral anterior cingulate cortex
(rACC), insula, opercular, dan occipital. Aktivitas yang berbeda pada insula juga
sejalan dengan peningkatan gray matter yang menimbulkan emosi tertentu dan sensasi
pada tubuh, serta mendorong kemampuan memverbalisasi emosi. Sementara aktivitas
pada opercular yang distimulasi oleh nikotin dapat meningkatkan resiko kesulitan
menggerakan otot wajah dan mulut, aphasia, dan epilepsi. Gangguan pada area
occipital dapat memperbesar resiko kebutaan (Andrian, 2010)

Gambar 1.1 Aktivitas otak area Ventral dan Dorsal

5. Plakoridine A

Plakoridine A [IUPAC name: Methyl (2S,3S,4R,5E)-4-hydroxy-1-[2-(4-

hydroxyphenyl)ethyl]-5-(2-oxooctadecylidene)-2-propyl-3-pyrrolidinecarboxylate]
diisolasi dari spons laut Plakortis sp. memiliki rumus kimia C35H57NO5 (Mr= 571.843
g·mol−1) dengan titik didih pada 695.7±55.0 °C dengan tekanan 760 mmHg.
Plakoridine A termasuk ke dalam klasfikasi alkalod berdasarkan jenis cincin
heterosiklik nitrogen yang merupakan bagian dari struktur molekul yaitu alkaloid
pyrrolidine.
Plakoridine A disintesis dengan prekursor ethyl 4-hydroxyphenylacetate
direaksikan dengan benzyl bromide dan kalium karbonat pada DMF yang kemudian
akan dihidrolisis dengan 2N NaOH dalam metanol sehingga berubahmenjadi 4-
benzyloxyphenylacetic acid 4. Kemudian dilakukan coupling dengan (S)-α
methylbenzylamine, amida direduksi dengan LAH untuk menghasilkan amina sekunder 5.
Kemudian direaksikan dengan n-BuLi yang dilanjutkan oleh penjebakan anion menggunakan
methyl (E)-2-hexenoate sehingga menghasilkan produk adisi Michael 6. Karena terdapat β-
amino ester pada senyawa 6, sehingga dilakukan kondensasi dengan ethyl glyoxalate untuk
menghasilkan polysubstituted pyrrolidinone ring system. Ester 6 direaksikan dengan 3
ekuivalen LDA dan anionnya direaksikan dengan ethyl glyoxalate untuk menghasilkan
senyawa 7 dengan hasil 51%. Kemudian dilakukan hidrogenasi yang dilanjutkan pemanasan
untuk deproteksi produk pada etil asetat sehingga menghasilkan senyawa (2S,3R,4R)-8
sebanyak 91%.
Penambahan tert-butyldimethylsilyl chloride yang diikuti phosphorus pentasulfide pada
pyrrolidinone 8 menghasilkan thiolactam 9 sebanyak 75%. Gugus proteksi silyl pada senyawa
9 dihilangkan dengan penambahan TsOH dalam metanol dan gugus phenol hydroxyl
diproteksi kembali dengan TBDPS sehingga menghasilkan senyawa 10. Senyawa 10
mengalami isomerisasi menjadi senyawa 11 dengan penambahan kalium karbonat dalam
metanol selama 30 menit. Dilakukan S-alkylation menggunakan 1-bromo-2-octadecanone
pada metilen klorida dan kontraksi Eschenmoser sulfida berikutnya yang dimediasi oleh
triphenylphosphine dan trimethylamine sehingga dihasilkan olefin 12 dengan hasil 75%.
Dilakukan deproteksi senyawa 12 menggunakan TBAF/HOAc pada THF sehingga
menghasilkan (2S,3S,4R)-plakoridine A 14.
 (Ma & Sun, 2000)

Hasil penelitian menyatakan bahwa Plakoridine A dapat menghambat (inhibitor) dari

enzim DNA Polymerase. Hasil bioassay dari plakoridine terhadap DNA polimerase alfa/ beta
dan TdT (Terminal Deoxynucleotifyl transferase) manusia menunjukan hasil IC 50 yang baik.
Dengan inhibitor DNA polimerase ini dapat digunakan untuk menghentikan beberapa
aktivitas kanker pada tubuh dengan menargetkan sel kanker sehingga tidak akan mengalami
perbanyakan (replikasi) pada sel kanker tetapi inhibitor ini akan memberikan efek samping
terhadap DNA polymerase pada sel lain (Doncaster et al., 2006)
 DAFTAR PUSTAKA

Andrian Liem. 2010. Pengaruh Nikotin terhadap Aktivitas dan Fungsi Otak. Yogyakarta:
Universitas Gajah Mada.
Basra, S. & Blechert, S. 2004. Chapter 12 - Ring Rearrangement Metathesis (RRM) – A New
Concept in Piperidine and Pyrrolidine Synthesis. Strategies and Tactics in Organic
Synthesis. Vol 4: 315-346.
Dewick, P.M. 2009. Medicinal Natural Products a Biosynthetic Approach 3rd edition. UK:
John Wiley & Sons.
Doncaster, J.R., Laura, L., E. Neil, M.K., R Nakamura, H., Ryan, R., Takeuchi, K.,
Sakaguchi, A., Sardariana, and R. C. Whiteheada. 2006. Synthetic analogues of the
manzamenones and plakoridines which inhibit DNA polymerase. Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters. Vol.16 Pp: 2877-2881.
Kulkarni, M.G., Dhondge, A.P., Chavhan, S.W., Borhade, A.S., Shaikh, Y.B., Birhade, D.R.,
Desai, M.P. & Dhatrak, N.R. 2010. Total synthesis of (±)-coerulescine and (±)-
horsfiline. Beilstein Journal of Organic Chemistry.
Ma, D. & Sun, H. 2000. Total synthesis of (2S,3S,4R)-plakoridine A. Tetrahedron Letters.
41(12): 1947-1950.
Okhunov, I. I., Yu, R., Mirzaev, K.M., Bobakulov, N.D., Abdullaev, and S. F. Aripova .
2016. CONSTITUENTS OF Convolvulus fruticosus AND PHARMACOLOGICAL
ACTIVITY OF THE MAIN ALKALOID CUSCOHYGRINE. Chemistry of Natural
Compounds, Vol. 52, No. 3.
Sutradhar RK, Rahman AM, Ahmad M, Bachar SC, Saha A, Roy TG. Anti-inflammatory and
analgesic alkaloid from Sida cordifolia linn. Pak J Pharm Sci. 2007;20(3):185–188.