Oseana, Volume XL, Nomor 3, Tahun 2015 : 11-17 ISSN 0216-1877

RESISTENSI BAKTERI PATOGEN DAN STRATEGI MENGATASI

BAKTERI RESISTEN

Oleh

Joko Tri Wibowol)

ABSTRACT

RESISTANCE OF PATHOGENIC BACTERIA AND STRATEGIES TO OVERCOME

RESISTANT BACTERIA. Bacterial resistanceto antibiotics is one of theproblems in the treatment
of infectious diseases. As results of the existence of resistant bacteria are increasing the cost of
treatment,and risk of deathfrom infection rate isgetting lrorse. So, there are some efforts needed to
fix resistant bacteria and the search for new antibiotic agents from natural products including
marine naturalproducts. Thispaper explains resistance mechanisms as well as some categories of
resistant bacterias and also strategies to overcome the resistance of bacterias. It includes the
invention of the target based on resistance mechanisms, the development of a new class of
antibiotics, the use of genomic targets to discover new antibiotic targets, and develop strategies to
prolong the cycle of antibiotic use.

PENDAHUWAN Resistensi bakteri patogen terhadap agen

Penelitian pemanfaatan biodiversitas laut
salah satunya adalah bioprospeksi senyawa
bahan alam untuk: mengatasi penyakit yang
mematikan, seperti penyakit infeksi. Penelitian
senyawa bahan alam kelautan untuk: tujuan
tersebn difokuskan untuk menemukan kandidat
obat bam yang dapat mengatasi mikroorganisme
patogen yang telah mengalami resistensi
terhadap agen antibiotik. Upaya tersebut
mengalami kendala, sehingga tidak banyak agen
antibiotikbaru yang dihasilkan. Pada waktu yang
bersamaan, strain bakteri patogen resisten
terhadap agen antibiotik telah muncul dan
menyebar secara klinis (Fischbach & Walsh,
2009).
antibiotik merupakan mekanisme alamiab untuk
bertahan hidup (Fischbach & Walsh, 2009).
Namun hal tersebut menimbulkan kerugian
apabila terjadi secara klinis. Pada saar seseorang
te:rkena infeksi suatu bakteri patogen kemudian
diobati dengan antibiotik, bakteri yang sensitif
terhadap agen antibiotik tersebut akan mati atau
terhambat pertumbuhannya, sedangkan bakteri
yang resisten tidak akan terganggu. Seiring
berjalannya waktu, bakteri resisten akan
menggantikan bakteri sensitif sehingga terapi
dengan antibiotik yang sama tidak dapat
digunakan lagi. Proses patogenisitas akibat
infeksi tetap berlangsung. Akibatnya, biaya
pengobatan akan membengkak dan resiko
kematian meningkat (Fischbach & Walsh, 2009;

I) Laboratorium Produk AIam Laut, Pusat Penelitian Oseanografi LIPI, Jakarta.

11
Tenover, 2006). Permasalahan lain yaitu
kemunculan bakteri-bakteri resisten lebih cepat
dari penemuan agen antibiotik yang mampu
mengatasi bakteri tersebut (Fischbach &Walsh,
2009). Oleh karena itu, diperlukan pemabaman
mengenai resistensi bakteri patogen dan
langkah-langkah strategis untuk mengatasi
bakteri patogen yang telab mengalami resistensi.
MEKANISME RF.SISTENSI DAN
KA1EGORIBAKfERI RESISfEN
Mekanisme terjadinya resistensi bakteri
patogen terhadap agen antibiotik dapat terjadi
karena resistensi secara alami (innate) atau
dapatan (acquired). Beberapa bakteri memiliki
resistensi alami (innate) terhadap lebih dari satu
kelas agen antibiotik. Contoh resistensi alami
yaitu pada VRE (vancomycin resistant Entero
faecalis). Bakteri Entero faeca/is resisten
terhadap antibiotik vancomycin, karena memiliki
gen vanA. Adapun resistensi dapat terjadi
karena mutasi de novo maupun mutasi karena
akuisisi gen resistendari organisme lain. Akuisisi
gen resisten dari bakteri resisten ke bakteri
sensitif dapat terjadi melalui konjugasi,
transformasi, atau transduksi transposon dari
bakteri resisten ke plasmid sel inang. Gen
resisten yang telab dialruisisi memungkinkan
bakteri untuk menghasilkan suatu enzim
yang dapat merusak agen antibakteri,
mengekspresikan pompa efluks yang mampu
mencegab agen antibiotik mencapai situs target
intraselular, memodifikasi situs target obat, atau
menghasilkan altematif jalur metabolisme,
sehingga mampu melewati fuse yang menjadi
target obat. Resistensi terhadap berbagai kelas
agen antibiotik dapat terjadi melalui pertukaran
genetik tersebut (Tenover, 2006).
Terdapat dua istilah pada resistensi
bakteri berdasarkan mekanisme perubaban
genetiknya yaitu 'evolusi vertikal' , dan 'evolusi
borisontal' (McManus, 1997). Evolusi vertikal
terjadi akibat adanya mutasi kromosomal dan
proses seleksi. Hal tersebut terjadi pada saat
12
terapi menggunakan agen antibiotik. Bakteri
yang sensitifterhadap antibiotik tersebut akan
mati, sedangkan yang resisten akan bertahan
kemudian memperbanyak diri sehingga
meningkatkan populasi bakteri resisten. Awal
mula terjadinya resistensi pada evolusi vertikal
diduga karen a adanya mutasi spontan. Mutasi
tersebut menyebabkan berbagai hal sebagai
berikut:
1. Perubaban situs perlekatan agen protein
target dengan agen antibiotik, Contoh:
perubaban PBP 2b (Penicillin binding
Protein 2b) pada pneumococci yang
menjadikannya resisten terhadap agen
antibiotik kelas penisilin,
2. Upregulationproduksi enzim yang dapat
menginaktifkan agen antibiotik. Contoh:
erythromycin ribosomal methylasepada
staphyilococci yang menjadikkannya
resisten terhadap agen antibiotik
erythromycin.
3. Perubaban protein kanal membran luar
bakteri yang mengakibatkan agen
antibiotik tidak dapat masuk ke dalam
intraseluler bakteri. Contob: OmpF pada
Escherichia coli.
4. Upregulation yang menghasilkan
peningkatan jumlab pompa effluks yang
mampu mengeluarkan agen antibiotik dari
intraseluler menuju ekstraseluler bakteri.
Contoh: mekanisme efiluks agen antibiotik
floroquinolon dari Staphylococcus
aureus.
Evolusi horisontal terjadi akibat adanya
pertukaran material genetik dari organisme yang
telah resisten. Organisme resisten tersebut
dapat berasal dari spesies yang sarna maupun
dari spesies atau genus yang berlainan.
Pertukaran material genetik terjadi melalui proses
konjugasi, transduksi, dan transformasi.
Konjugasi material genetik bakteri resisten
terjadi pada bakteri Gram negatif melalui 'pilus',
yaitu struktur perpanjangan suatu protein yang
menghubungkan dua organisme. Transduksi
terjadi melalui material genetik yang ditransfer
oleh bakteriofag (virus yang menyerang bakteri).
Adapun transformasi terjadi melalui segmen
DNA dari bakteri resisten yang ada di
lingkungan bakteri non-resisten yang ada saat
lisis bakteri resisten. Hal tersebut dapat
mengakibatkan individu organisme bakteri non-
resisten berubah menjadi resisten (McManus,
1997).
Resistensi bakteri dapat diklasifikasikan
berdasarkan sensitifitasnya terhadap agen
antibiotik. Kategori tersebut dibuat untuk
membuat definisi terstandar terhadap istilah-
istilah resistensi yang mungkin diartikan
berbeda di tiap negara untuk bakteri-bakteri
patogen, seperti S. aureus, Enterococcus spp.,
Enterobacteriaceae (selain Salmonella dan
Shigella), Pseudomonas aeruginosa dan
Acinetobacter spp. Adapun kategori agen-agen
antibiotik yang umum digunakan untuk
pengujian resistensi bakteri berbeda, antara
bakteri resisten satu dengan yang lain. Hal ini
mengacu pada acuan standar pedoman terapi
pengatasan infeksi akibat bakteri tersebut
(Magiorakos et al., 2012). Acuan standar
antibiotik untuk menguji resistensi bakteri
Staphylococcus aureus.Enterococcus spp. ,dan
Acinetobacter spp. dapat dilihat pada Tabel I.

r{~;1
."."
_4;~
Tabell. Agen antibiotik yang digunakan untuk menentukan kategori resistensi bakteri Sunaeus,
Enterococcus spp., dan Acinetobacter spp. (Magiorakos et al., 2012).

~~~. '.
T~"
..~

,fllllk4cl"

- -
- -
(
.'
:' ;r
1\
r: ~. - r:
r.
r;.r-.,.
( ( (
::- t: t:
F~~ • , -r - Tn-droprillHldpllamethaxazoJe

FlUidic acid I- I-
-
T.

I-
I- I-
I-
I- I-
r. I,_1M
i-
I'
acid

I- 1-
,addt I- I-
..,. -
SIreptogra1nim
"'.
1'1
»r-
I"" ....,....

. ~ v ~""" 1J
, -,

13
Adapun kategori-kategori bakteri resisten
menurut Magiorakos et 01., (2012) antara lain
adalah sebagai berikut:
1. Multidrug-resistant (MDR) yaitu
resistensi bakteri yang didefinisikan
sebagai ketidaksensitifan bakteri terbadap
paling tidak satu agen antibiotik dari tiga
atau lebih kategori agen antibiotik.
2 Extensively drug-resistant (XDR) yaitu
resistensi bakteri yang didefinisikan
sebagai ketidaksensitifim bakteri terbadap
paling tidak satu agea antibiotik dari semua
kategori agen antibiotik kecuali satu atau
dua kategori yang masih sensitif.
3. Pan drug-resistant (PDR) yaitu resistensi
bakteri yang didefinisikan sebagai
ketidaksensitifan bakteri terbadap semua
agen antibiotik dari semua kategori.
S'lRATEGIUNIUK MENGATASI
RESISTENSI BAKTERI
Menurut Walsh (2000) terdapat beberapa
strategi untuk mengatasi resistensi bakteri
patogen. Strategi tersebut adalab sebagai
berikut:
1. Menemukan target berdasarken
melumisme resistensi;
Salah satu mekanisme resistensi bakteri
terbadap antibiotik f}-laktam adalah dengan
menghasilkan enzimjl-laktamase yang dapat
menooakt:i.fk:anantibiotik tersebut. Salah satu
strategi mengatasi bakteri penghasil §-
laktamase yaitu membuat antibiotik baru dari
struktur utama ~-laktam dengan cara
memodifikasi struktur rantai sampiog. Hal
tersebut dapat mengatasi bakteri yang
resisten, namun banya semen tara.
Strategi lainnya dengan cara membuat
target berdasarkan mekanisme resiste:osinya.
Hal ini dilakukan melalui dua cara
pendekatan untuk menonaktitkan enzim
yang dihasilkan bakteri. Pendekatan pertama
yaitu mencari agen yang dapat menghambat
14
target yang berupa enzim laktamase. Hal
tersebut diawali dengan melakukan skrining
terbadap peaghasil enzim laktamase tersebut
Pendekatan kedua yaitu mencari agen yang
dapat mengbambat target yang berupa
enzim bidrolase. Hal tersebut dilakukan
dengan mencari mekanisme pengbambatan
pada sisi aktif enzim serin bidrolase.
Kedua strategi di atas mengbasilkan
clavulanate. Senyawa tersebut merupakan
agen antibiotik yang tidak aktif apabila
digunakan sendiri, namun meningkatkan aksi
agen antibiotik dari kategori ~-laktam
khususnya amoxicillin pada bakteri resisten.
Mekanisme kerja clavulanate ada lab
menonaktitkan enzim laktamase dengan
bekerja sebagai substrat palsu bagi enzim
tersebut. Kombinasi amoxicillin dan
clavulanate dikenal dengan nama
Amoxiclav, dan sekarang menjadi garda
depan dalam terapi infeksi. Kombinasi
lainnya adalah sulbactam dengan ampicillin.
Sulbactam merupakan senyawa analog §-
laktam yang mengandung atom Spada
stuktur cincin !-laktam sebingga ikatannya
menjadi lebih lemah. Sulbactam menjadi
substrat bagi enzim laktamase dan
menyebabkan enzim tersebut berada dalam
Case inaktif dalam jangka waktu yang re1atif
lama. Adapun analog lainnya yang berbasil
ditemukan kemudian digunakan dalam terapi
kOOlbinaside:oganantibiotik ~-laktamadalah
Timeotin® dan Zocin®.
Pad a kategori antibiotik tetracyclin
maupun erythromycin, pengembangan
dilakukan dengan menarget pada pompa
effluks maupun pada enzim pemetilasi. Dati
basil studi, senyawa analog yang
dikembangkan dari kategori antibiotik
tetracyclin dan erythromycin adalab 16
ketolides. Senyawa 16ketolides merupakan
modifikasj dari claritbromycin yang memiliki
gugus 3-keto pada struktur cincin
makrolidanya. Dengan ada perubaban
 tersebut, pompa effluks pada bakteri
resisten tidak mengenali agen antibiotik
tersebut, sehingga agen antibiotik dapat
segera menuju lokasi penempalan pada situ
aktifnya.
2. Pengembangan kelas antibiotik bam
Tujuan pengembangan kelas antibiotik
barn adalah menghasilkan antibiotik dengan
potensi yang tinggi dan spektrum yang lebih
luas, namun seminimal mungkin
menghasilkan bakteri resisten. Hasil dari
strategi ini adalah ditemukannya kelas
antibiotik linezolid. Linezolid diketahui
memiliki mekanismekerja yaitu menghambat
sintesis protein melalui interaksi spesifik
dengan 23S RNA ribosom. Linezolid telah
ditetapkan sebagai kelas pertama antibiotik
yang diperkenalkan sekitar tahun 2000.
Sebelumnya, tidak ada kelas antibiotik baru
yang ditemukan sejak 1970.
Selain linezolid, ditemukan pula
ramoplanin. Ramoplanin merupakan suatu
glycolicodepsipeptide yaitu makrolakton
siklis yang terdiri dari 17 asam amino.
Ramoplanin bekerja dengan menghambat
biosintesis dinding sel peptidoglycan
dengan berperan sebagai substrat palsu.
Dari basil studi, diketahui bahwa ramoplanin
aktif terhadap VRE (vancomycin resistant
enterobacter).
3. Penggunaan teknik genomik untuk
menentukan targetbaru.
Perkernbangan pesat pada teknik
genomik rnenjadikan gen-gen dari beberapa
bakteri patogen dapat disekuens secara
lengkap. Studi yang intensifterus dilakukan
untuk mengetahui gen yang bertanggung
jawab terhadap ekspresi protein yang
berperan pada virulensi bakteri maupun
pada daya survival bakteri tersebut. Protein-
protein tersebut sebagian telah diketahui
15
sehingga memperluas target kandidat agen
antibiotik yangsaat ini terbatas. Target-target
baru tersebut berfungsi dalam skrining untuk
menentukan senyawa penuntun yang dapat
dikembangkan menjadi agen antibiotik barn
dengan syarat dapat digunakan pada
skrining in vitro .kemudian in vivo pada
hewan uji. Dengan kata lain target baru
tersebut harus tervalidasi. Contoh target
baru tersebut adalah metallopeptidase yang
merupakan protein yang esensial bagi
bakteri dan terdapat pad a hampir semua
bakteri.
Di lain pihak, teknik genomik
digunakan pula untuk mengetahui sekuens
gen lengkap dari mikroba penghasil senyawa
antibiotik. Dengan mengetahui sekuens dari
mikroba tersebut, diharapkan dapat dikctahui
pula operon pada biosintesis senyawa
antibiotik dan regulasinya. Setelah itu,
biosintesis senyawa antibiotik bahkan dari
mikroba yang sulit dikultur dapat dilakukan.
Hal tersebut akan memperluas pencarian
kandidat agen antibiotik baru yang mampu
mengatasi bakteri patogen resisten.
Pada biosintesis antibiotik poliketida
atau campuran polikctidalnon ribosomal
peptida antibiotik,umumnya gen yang
bertanggung jawab terhadap biosintesis
antibiotik tcrsebut terdapat pada suatu
cluster gen dengan panjang 50-100 kilobase
DNA. Oleh karena itu, biosintesis senyawa
antibiotik dapat dilakukan dengan kloning.
Namun demikian, ada hal yang perlu
diperhatikan yaitu teknik fermentasi untuk
memperbanyak hasil biosintesis. Di samping
itu, perlu pula diperhatikan efek dari mutasi
maupun efek lainnya pada proses biosintesis
terbadap produk akhir yang dihasilkan. Gen
yang dapat digunakan adalah yang dapat
menghasilkan produk akhir yang diinginkan
dan stabil dengan arti mampu mentolerir efek
mutasi titik, pemindahan multi domain, dan
penggantian domain katalitik.
4. Mengembangkan strategl untuk
memperlama siklus penggun aan
antibiotik.
Strategi ini dilakukan dengan
megnoptimalkan penggunaan antibiotik
yang telah tersedia. Di negara bcrkembang
seringkali terjadi ketidaksesuaian
penggunaan antibiotik. Hal ini disebabkan
oleh pemberian resep dokter yang kurang
tepat dan pcrilaku pasicn terhadap
penggunaan antibiotik. Pembcrian resep
dokter yang kurang tepat terjadi pada hampir
separuh dari kasus infeksi. Dokter
memberikan antibiotik padahal infeksi
disebabkan oleb virus, bukan disebabkan
oleh bakteri. Hal tersebut mcnyebabkan
terjadinya peningkatan pcnggunaan
antibiotik yang tidak perlu. Adapun perilaku
pasien khususnya di negara bcrkembang
yaitu dapat dengan mudah mendapatkan dan
mengkonsumsi antibiotik di luar resep dokter.
Mereka mengkonsumsi antibiotik untuk
mengbilangkan gejala tanpa memperhatikan
aturan pakai. Akibatnya dosis yang
didapatkan merupakan dosis subterapi yang
hanya menghilangkan gejala, namun
menyisakan bakteri resisten. Pasicn tersebut
beresiko menjadi reservoir bakteri resisten
yang dapat mcnyebar ke individu lain.
Acuan standar diperlukan untuk
mencegah timbulnya resistensi bakteri pada
terapi antibiotik. Adapun anjuran dari acuan
tersebut yaitu penggunaan antibiotik secara
optimal (dosis, lama terapi, dan jenis
antibiotik), mengganti antibiotik secara
terpola, serta menggunakan antibiotik dalam
kombinasi (Shlaes et al., 1997).
Anjuran untuk penggantian antibiotik
seeara terpola perlu dilakukan pada antibiotik
lini terakhir, seperti vancomycin.
Penggunaan vancomycin secara terus
menerus untuk mengatasi MRSA
(Methycillin Resistant Staphyl/ococcus
aureus) dapat menyebabkan tcrjadinya
16
VRSA (Vancomycin Resistant
Staphyllococcus aureusi. VRSA merupakan
momok karena saat ini tidak ada antibiotik
lain yang dapat digunakan untuk
mengatasinya. VRSA juga dapat terjadi
apabila terdapat transfer gen resistan
vancomycin dari enterobacteria resisten atau
VRE (VancomycinResistant Enterobactery
pada MRSA.
Penggunaan antibiotik dalam
kombinasi dimungkinkan untuk mengatasi
infeksi tanpa menimbulkan resistensi. Hal
tersebut disebabkan oleh eara kerja antibiotik
yang saling melengkapi satu sama lain,
sehingga walaupun masing-masing
dosisnya adalah dosis subterapi, namun
tetap menghasilkan efek dalam terapi. MDR
pada TBC (tuberculosis) kemungkinan besar
muncul akibat pengulangan ketidakpatuhan
pasien terhadap pengobatan.
Selain penggunaan antibiotik untuk
terapi pada manusia, perlu diperbatikan pula
penggunaan antibiotik pada peternakan.
Pada tahun 1994, turunan vancomycin yaitu
avoparcin digunakan sebanyak 24.000 kg
untuk petemakan di Denmark, sedangkan
pada manusia hanya sebesar 24 kg. Hasil uji
laboratorium terbadap VRE di petemakan
tersebut rnenunjukkan lima gen operon yang
sama dengan VRE yang diisolasi dari
man usia. Setelah adaoya temuan itu,
pemerintah Denmark melarangpenggunaan
turuoan avoparcin untuk petemakan. Oleh
karen a itu, agen antibiotik baru yang
nantinya akan digunakan pada manusia
perlu dievaluasi terlebih dahulu sebelum
digunakan pada hewan temak.
Permasalaban resistensi bakteri
patogen akan terus berlaojut seiring dengan
pencmuan-penernuan agen antibiotik baru.
Namun demikian, bukan berarti agen
antibiotik yaog ada sekaraog tidak dapat
digunakan lagi. Tata cara pemberian
antibiotik maupun strategi lainnya diperlukan
untuk memperlambat laju resistensi bakteri
patogen.
Dari uraian di atas, strategi yang paling
memungkinkan untuk mengatasi bakteri
resisten yaitu dengan menelusuri protein-
protein target agen antibiotik yang barn yang
kemudian divalidasi, sehingga dapat
digunakan dalam bioprospekting berbagai
senyawa baban alam kelautan. Target baru
tersebut hendaknya terdapat pada seluruh
bakteri patogen namun tidak pada inang,
sebingga agen antibiotik dapat bekerja tepat
sasaran. Selain itu, target barutersebut
bendaknya terdapat pada bakteri yang
dikategorikan tidak resisten maupun bakteri
yang dikategorikan resisten, sehingga agen
antibiotik baru yang dibasilkan nantinya
dapat digunakan untuk mengatasi seluruh
penyakit infeksi. Strategi lain yang telab
dijelaskan di atas tetap diperlukan untuk
mengantisipasi kemungkinan timbulnya
permasalaban lain yang berakibat tidak
efektifnya agen antibiotik.
DAFfAR PUSTAKA
Fiscbbacb, M. A., and Walsb, C. T. 2009.
Antibiotics For Emerging Pathogens.
Science,325(5944): 1089-1093.
17
Magiorakos, A.P., Srinivasan, A., Carey, R
B., Canneli, Y., Falagas, M E., Giske,
C. G, Monnet,D. L. 2012. Multidrug-
resistant, extensively drug-resistant
and pandrug-resistant bacteria: an
international expert proposal for
interim standard definitions for
acquired resistance. Clin Microbiol
Infect,18(3):268-281.
McManus, M. C. 1997. Mechanisms of
bacterial resistance to antimicrobial
agents. Am J Health-Syst Pharm,
54(12):142~1433.
Sblaes, D., Gerding, D., Jobo, J.F.J., River, P.,
Craig, W., Bornstein, D.,
Watanakunakorn, C. 1997. Societyfor
Healthcare Epidemiology of America
and Infectious Diseases Society of
America Joint Committee on the
Prevention of Antimicrobial
Resistance: Guidelines for tbe
Prevention of Antimicrobial
Resistance in Hospitals. Infect
Control Hosp Epidemiol, 18: 275-
291.
Ten over, F. C. 2006. Mechanisms of
antimicrobial resistance in bacteria.
AmJ Med, 119(6A): S3-SlO.
Walsh, C. 2000. Molecular mechanisms that
confer antibacterial drug resistance.
Namre,406: 77~781.
18