PROPOSAL PENELITIAN

PERBANDINGAN BEBERAPA PENDEKATAN PEMANTAUAN

TERAPEUTIK OBAT TACROLIMUS BERDASARKAN
FARMAKOKINETIK SETIAP INDIVIDU

Disusun oleh:
Annisa Yasia SF17010
Ervinka Noor Rachmah SF17022
Garnis Sekar Ayu Lestari SF17028
Nuke Azwarina SF17085
Siti Karmia Jose Da Gama SF17109
Ulfiannikmah SF17121
Yogi Setio Utami SF17130
Yustika malik SF17133
Kelas A

Dosen Pengampu : Apt. Dita Ayulia Dwi Sandi, M. Sc.

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN BORNEO LESTARI

PROGRAM STUDI S-1 FARMASI
BANJARBARU
2020
 ABSTRAK

PERBANDINGAN BEBERAPA PENDEKATAN PEMANTAUAN

TERAPEUTIK OBAT TACROLIMUS BERDASARKAN
FARMAKOKINETIK SETIAP INDIVIDU.
Transplantasi ginjal adalah pengambilan ginjal dari tubuh seseorang kemudian
dicangkokkan kedalam tubuh orang lain yang mengalami gangguan fungsi ginjal
yang berat dan permanen. Tacrolimus ditemukan pada tahun 1987 oleh tim kajian
dari Jepang. Sebagaimana halnya siklosporin, tacrolimus yang berasal dari jamur
tanah yang dihasilkan (produksi) oleh bakteri Streptococcus tsukubaensis, oleh
karenanya juga dikenal sebagai ‘Tsukuba macrolide immunosuppressant’, atau
FK506. Oleh FDA pertama kali disetujui sebagai penekan imun (imunosupresan) di
pencangkokan (transplantasi) hati. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui, melihat
dan menentukan besarnya beberapa pendekatan pemantauan terapeutik obat
tacrolimus berdasarkan farmakokinetik setiap individu. Metode yang digunakan pada
penelitian ini yaitu metode statistic dimana regresi linier ganda dilakukan untuk
menggambarkan hubungan antara kumpulan konsentrasi darah yang berbeda dan
AUC masing-masing 0 ± 12 jam dihitung dari semua konsentrasi darah yang berbeda,
serta untuk mengevaluasi nilai prediktif mengenai AUC sebagai parameter
farmakokinetik untuk paparan obat.

Kata kunci : Tacrolimus, TDM, Pencangkokan ginjal, AUC.

i
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL
ABSTRAK................................................................................................................i
DAFTAR ISI.............................................................................................................ii
BAB 1 PENDAHULUAN........................................................................................1
1.1 Latar Belakang..................................................................................................1
1.2 Perumusan Masalah.........................................................................................4
1.3 TujuanPenelitian...............................................................................................4
1.4 Manfaat Penelitian............................................................................................4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..............................................................................5
2.1 Landasan Teori.............................................................................................5
2.1.1 Definisi Transplantasi Ginjal......................................................................5
2.1.2 Golongan Obat untuk Transplantasi Ginjal..............................................6
2.1.3 Mekanisme Kerja Obat ..............................................................................9
2.1.4 Definisi TDM................................................................................................11
2.1.5 Model Non Kompartemen...........................................................................13
2.3 Kerangka Konsep.........................................................................................14
2.4 Metode...........................................................................................................15
2.4.1 Persyaratan dan Metode..............................................................................15
DAFTAR PUSTAKA...............................................................................................18

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Obat yang digunakan dalam pencangkokan ginjal sejak 1960 dan digabungkan
(kombinasikan) dengan azathioprin (AZA) sebagai peraturan obat ganda (double-
drug regimen) oleh Starzl dan sejak saat itu dianggap sebagai pengobatan baku
penahan imun (imunosupresif standar) untuk pencangkokan ginjal. Glukokortikoid
memiliki pengaruh (efek) yang luas di hampir semua kejadian tanggap peradangan
(respons inflamasi) dan imun. Glukokortikoid terhadap leukosit pinggiran (periferal),
menurunkan jumlah limfosit, monosit dan basofil, sebaliknya terhadap neutrofil
justru meningkatkan. Melalui penerima (reseptor) glukokortikoid membentuk
himpunan (kompleks) penerima steroid pindah tempat (steroid-receptor translokasi)
ke dalam nukleus sel dan melekat di DNA. Keadaan tersebut mengakibatkan
transkripsi mRNA yang khas serta sintesis berbagai protein yang memicu kegiatan
(aktivitas) glukokortikoid (Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik Indonesia,
2008).
Sebagai penekan keimunan (imunosupresan) diharapkan dapat mencegah
terjadinya penolakan (rejeksi) akut dan memperpanjang kehidupan cangkokan/graf
(ginjal yang dicangkokkan). Akan tetapi pada pemakaian jangka panjang, memiliki
pengaruh (efek) samping, meliputi hipertensi, hiperlipidemia, diabetes melitus,
peluangan jangkitan (infeksi oportunistik), osteoporosis, cushing’s syndrome, akne,
striae, hirsutism, pembentukan katarak dan kemunduran (retardasi) pertumbuhan bagi
anak akil baliq (pubertas), dan bahkan dapat menimbulkan kematian. Sejak
dipakainya obat penghambat kalsineurin (calcineurin inhibitor), banyak pusat
pencangkokan ginjal yang mulai meninggalkannya atau menghindari pemakaian
glukokortikoid (Vella dan Brennan, 2007).
AUC merupakan parameter farmakokinetika yang dapat diperoleh dari
perhitungan model non kompartemen, nilainya berbanding terbalik dengan Vd.
Peningkatan nilai Vd menggambarkan penurunan nilai AUC. Nilai AUC

1
menggambarkan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. Penurunan nilai
AUC dapat berdampak pada efektivitas obat, sehingga perlu dilakukan pemantauan
efektivitas dari terapi yang diberikan (sandi dkk, 2013).
Tacrolimus ditemukan pada tahun 1987 oleh tim kajian dari Jepang.
Sebagaimana halnya siklosporin, tacrolimus yang berasal dari jamur tanah yang
dihasilkan (produksi) oleh bakteri Streptococcus tsukubaensis, oleh karenanya juga
dikenal sebagai ‘Tsukuba macrolide immunosuppressant’, atau FK506. Oleh FDA
pertama kali disetujui sebagai penekan imun (imunosupresan) di pencangkokan
(transplantasi) hati. Nama dagang: Prograf®, Advagraf dan Protopic® (Woodroffe
dkk, 2005).
Berdasarkan rumus kimianya, tacrolimus digolongkan dalam makrolida.
Tacrolimus mengurangi kegiatan (aktivitas) enzim peptidyl-prolyl isomerase dengan
cara mengikat FKBP12 (FK506-protein pengikat/binding protein) membentuk
himpunan (kompleks) baru FKBP12-FK506 dan selanjutnya bersitindak (interaksi)
dan menghambat calcineurin, jadi menghambat transduksi isyarat (signal) limfosit T
dan transkripsi IL-2. Walaupun kegiatannya (aktivitasnya) sama dengan siklosporin,
tetapi kejadian (insiden) terjadinya penolakan (rejeksi) akut di tacrolimus lebih kecil
dibandingkan dengan di dalam siklosporin (Tanaka dkk, 2013). Tacrolimus memiliki
sifat menekan keimunan (imunosupresif) sama dengan siklosporin, tetapi dalam
takaran (dosis) yang sama keampuhan menekan keimunan (potensi imunosupresif)
lebih tinggi. Karena memiliki sifat yang sama dengan siklosporin, gabungan
(kombinasi) keduanya dapat meningkatkan paras (level) tacrolimus dalam plasma.
Begitu juga dengan anti jamur yang lain, terutama kelas azole, misalnya: fluconazole
dan posaconazole. Derajat penolakan (rejeksi) akut oleh tacrolimus dibandingkan
dengan siklosporin sebesar 30,7% berbanding 46,4% (Knoll dan Bell, 2005). Obat
Tacrolimus merupakan salah satu obat untuk penekan keimunan (imunosupresan)
yang diharapkan dapat mencegah terjadinya penolakan (rejeksi) akut dan
memperpanjang kehidupan cangkokan/graf (ginjal yang dicangkokkan) sehingga
perlunya pemantauan pada pasien yang menggunakan obat tersebut. Sebelumnya
telah ada penelitian yang berjudul Comparison of several approaches of therapeutic

2
drug monitoring of cyclosporin A based on individual pharmacokinetics yang dimana
peneliti menggunakan obat cyclosporine yang juga termasuk dalam golongan
imunosupresan, yang dilakukan penelitian klinis yang bersifat prospektif dan sampel
yang digunakan adalah pasien pria dan wanita yang menderita penyakit ginjal
stadium akhir dan memerlukan hemodialisis pemeliharaan, pasien menerima dosis
oral tunggal 5 mg / kg kemudian pasien berpuasa setidaknya 8 jam sebelum dan 3 jam
setelah pemberian obat. Selama fase distribusi, hingga 6 jam setelah pemberian obat,
pasien harus tetap terlentang untuk pengambil sampel darah vena untuk AUC 0 ± 12
jam setelah pemberian dosis tunggal dikumpulkan (0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 11.5, 12, 15.5,
16, 23.5 dan 24 jam setelah pemberian). Berdasarkan uraian tersebut, peneliti ingin
melakukan perbandingan beberapa pendekatan pemantauan terapeutik obat
tacrolimus berdasarkan farmakokinetik setiap individu dengan melakukan uji klinis
bersifat prospektif dan mengunakan sampel pasien pria dan wanita yang menderita
penyakit ginjal stadium akhir dan memerlukan hemodialysis pemeliharaan, pasien
akan diberikan dosis oral tunggal 0,14 mg/kg/day kemudian pasien berpuasa
setidaknya 8 jam sebelum dan 3 jam setelah pemberian obat. Selama fase distribusi,
hingga 6 jam setelah pemberian obat, pengambil sampel darah vena untuk AUC 0 ±
12 jam setelah pemberian dosis tunggal dikumpulkan (0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 11.5, 12,
15.5, 16, 23.5 dan 24 jam setelah pemberian) dan kemudian dihitung nilai AUC untuk
melihat pemantauan terapi obat tracolimus yang efektif.

3
1.2 Rumusan Masalah
Rumusan masalah dalam penelitian ini adalah bagaimana hasil perbandingan
nilai pendekatan pemantauan terapeutik obat tacrolimus berdasarkan farmakokinetik
dari berbagai kombinasi titik waktu.

1.3 Tujuan Penelitian

Tujuan dalam penelitian ini adalah membandingkan dan menganalisis nilai
pendekatan pemantauan terapeutik obat tacrolimus berdasarkan farmakokinetik dari
berbagai kombinasi titik waktu.

1.4 Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi kepada penerima
transplantasi ginjal sehingga menghasilkan saran untuk TDM Tacrolimus yang efektif
baik secara rutin maupun dalam uji klinis serta dapat menjadi sumber acuan yang
dapat digunakan untuk penelitian selanjutnya.

4
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Landasan Teori
2.2.1 Definisi Transplantasi Ginjal
Transplantasi ginjal adalah pengambilan ginjal dari tubuh seseorang kemudian
dicangkokkan kedalam tubuh orang lain yang mengalami gangguan fungsi ginjal
yang berat dan permanen.Saat ini, transplantasi ginjal merupakan terapi pilihan pada
gagal ginjal kronik stadium akhir yang mampu memberikan kualitas hidup menjadi
normal kembaliTransplantasi ginjal adalah terapi penggantian ginjal yang melibatkan
pencangkokan ginjal dari orang hidup atau mati kepada orang yang membutuhkan.
Transplantasi ginjal masih menjadi terapi pilihan untuk sebagian kecil pasien dengan
gagal ginjal dan penyakit ginjal tahap akhir. Ginjal transplan diletakkan di fossa
iliaka, sehingga diperlukan pasokan darah yang berbeda, seperti arteri renalis yang
dihubungkan ke arteri iliaka eksterna dan vena renalis yang dihubungkan ke vena
iliaka eksterna (Magee CC, 2004).
Transplantasi atau pencangkokan organ tubuh adalah pemindahan organ tubuh
tertentu yang mempunyai daya hidup yang sehat, dari seseorang untuk menggantikan
organ tubuh yang tidak sehat atau tidak berfungsi dengan baik milik orang lain.
Orang yang anggota tubuhnya dipindahkan disebut donor (pen-donor), sedang yang
menerima disebut repisien. Cara ini merupakan solusi bagi penyembuhan organ tubuh
tersebut karena penyembuhan atau pengobatan dengan prosedur medis biasa tidak ada
harapan kesembuhannya. Transplantasi organ dan jaringan tubuh manusia
merupakan tindakan medik yang sangat bermanfaat bagi pasien dengan ganguan
fungsi organ tubuh yang berat. Ini adalah terapi alternatif yang merupakan upaya
terbaik untuk menolong pasien dengan kegagalan organnya, karena hasilnya lebih
memuaskan dan hingga dewasa ini terus berkembang dalam dunia kedokteran, namun
tindakan medik ini tidak dapat dilakukan begitu saja, karena masih harus
dipertimbangkan dari segi non medik, yaitu dari segi agama, hukum, budaya, etika
dan moral (Haswir, 2011).

5
 Kini telah dikenal beberapa jenis transplantasi atau pencangkokan, baik berupa
sel, jaringan maupun organ tubuh yaitu sebagai berikut; [a] transplantasi autologus,
yaitu perpindahan dari satu tempat ketempat lain dalam tubuh itu sendiri, yang
dikumpulkan sebelum pemberian kemoterapi; [b] transplantasi alogenik, yaitu
perpindahan dari satu tubuh ketubuh lain yang sama spesiesnya, baik dengan
hubungan keluarga atau tanpa hubungan keluarga; [c] transplantasi singenik, yaitu
perpindahan dari satu tubuh ketubuh lain yang identik, misalnya pada gambar identik;
[d] transplantasi xenograft, yaitu perpindahan dari satu tubuh ketubuh lain yang tidak
sama spesiesnya. Organ atau jaringan tubuh yang akan dipindahkan dapat diambil
dari donor yang hidup atau dari jenazah orang yang baru meninggal dimana
meninggal sendiri didefinisikan kematian batang otak. Organ-organ yang diambil dari
donor hidup seperti : kulit ginjal sumsum tulang dan darah (transfusi darah). Organ-
organ yang diambil dari jenazah adalah jantung, hati, ginjal, kornea, pancreas, paru-
paru dan sel otak. Dalam 2 dasawarsa terakhir telah dikembangkan tehnik
transplantasi seperti transplantasi arteria mamaria interna dalam operasi lintas koroner
oleh George E. Green. dan Parkinson (Haswir, 2011).

2.2.2 Golongan Obat untuk Transplantasi Ginjal

Tabel 1. Sifat obat penekan keimunan (imunosupresif) golongan molekul kecil
yang digunakan dalam pencangkokan (transplantasi) organ (termasuk yang masih
dalam uji klinik tahap/fase II dan III)
Obat Pemerian Mekanisme kerja Kemeracunan (Toksisitas)
(Deskripsi non imun dan catatan
) terkait
Cyclospori 11 amino acid Mengikat siklofilin, himpunan Nefrotoksik, hemolytic -uremic
ne cyclic (kompleks) menghambat symdrome, gum
yclic, kalsineurin fosfatase hyperplasia, skin
peptida danpenggiatan (aktivasi) sel change, hirsutism, DM
dari T T pascapencangkokan
inflatum (trans-plantasi),

6
 hyperlipidemia
Tacrolimu Antibiotikamakro Berikatan dengan FKBP12, Pengaruhnya (efek) sama
s lida dari himpunan dengan siklosporin
(F Streptomy (kompleks)mengikat tetapi kejadiannya
K5 ces kalsineurin fosfatase dan (insidennya) lebih
06) tsukubaen penggiatan (aktivasi) sel T rendah
sis

Sirolimus Antibiotika Berikatan dengan FKBP12, Pengaruhnya (efek) sama

(Ra makrolida himpunan (kompleks) dengan siklosporin
pa triene dari menghambat sasaran (target) tetapi kejadiannya
my S. rapamycin dan peruakan (insidennya) lebih
cin hygroscop (proliferasi) sel T melalui IL- rendah
) icus dari 2
eastern
island
(Rapa
Nilu)
Everolimu Turunan (Derivat) - -
s sirolimus
Mycophen Menghambat sintesis guanosin Simtom gastrointestinal
ola monofosfat; menghalangi (terutama, diare),
te (blokir) sintesis purin; neutropenia, anemia
mo mencegah peruakan ringan, tidak
feti (proliferasi) sel T dan B memantauparas
l& (monitoring level)
ent darah, penyerapannya
eri (absorpsinya) menurun
cco jika ada siklosporin
ate

7
 d
my
cop
hen
ola
te

FK778 & Ubahsuaian Menghambat sintesis pirimidin, Anemia, pengaruh (efek) yang
ma (Modifika menghalangi (blokir) lain belum diketahui, uji
lon si) A & peruakan (proliferasi) sel T klinik tahap (fase) II
o- 1726 dan B
nitr (turunan/
ila derivat
mi aktif
de leflunomid
e)
Azathiopri Obat yang Mengubah 6-merkaptopurin menjadi Leukopenia, penekanan
ne melepas penghambat (inhibitor) (depresi) sumsum
6- metallopreieinase yang tulang, makrositosis,
merkaptop mengubah (konversi) meracuni (toksik) hati
urin nukleotida thioguanine, (liver). Perlu
sehingga mempengaruhi pemantauan
sintesis DNA. Turunan (monitoring)
(Derivat) thioguanine penghitungan darah
menghambat sintesis purin
FTY 720 Turunan (derivat) Lawan (antogonis) bagi penerima Bradikardia (reversible dose)
spingosine (reseptor) spingosine-fosfat mual, muntah, diare,
-like di limfosit, mempercepat meningkatkan paras
jamur pengendalian (homing) di (level) enzim hati
ascomycet dalam jaringan limfoid,

8
 e menyebabkan limfopenia

CP690 Molekul sintetik Berikatan dengan tirosinkinase Anemia (pengaruh yang

33 sitoplasmik JAK3, berkemungkinan/efek
0 menghambat isyaratan potensial di JAK2)
& (signaling) yang diimbas
Tyr (induksi) sitokin
ph
osti
n
AG
49
0

2.2.3 Mekanisme Kerja Obat

a. Tacrolimus
Tacrolimus ditemukan pada tahun 1987 oleh tim kajian dari Jepang.
Sebagaimana halnya siklosporin, tacrolimus yang berasal dari jamur tanah yang
dihasilkan (produksi) oleh bakteri Streptococcus tsukubaensis, oleh karenanya juga
dikenal sebagai ‘Tsukuba macrolide immunosuppressant’, atau FK506. Oleh FDA
pertama kali disetujui sebagai penekan imun (imunosupresan) di pencangkokan
(transplantasi) hati. Nama dagang: Prograf®, Advagraf dan Protopic® (Ma’at, 2008).
b. Farmakologi
Berdasarkan rumus kimianya, tacrolimus digolongkan dalam makrolida.
Tacrolimus mengurangi kegiatan (aktivitas) enzim peptidyl-prolyl isomerase dengan
cara mengikat FKBP12 (FK506-protein pengikat/binding protein) membentuk
himpunan (kompleks) baru FKBP12-FK506 dan selanjutnya bersitindak (interaksi)
dan menghambat calcineurin, jadi menghambat transduksi isyarat (signal) limfosit T
dan transkripsi IL-2. Walaupun kegiatannya (aktivitasnya) sama dengan siklosporin,

9
tetapi kejadian (insiden) terjadinya penolakan (rejeksi) akut di tacrolimus lebih kecil
dibandingkan dengan di dalam siklosporin (Ma’at, 2008).
c. Sifat menekan keimunan (imunosupresif)
Tacrolimus memiliki sifat menekan keimunan (imunosupresif) sama dengan
siklosporin, tetapi dalam takaran (dosis) yang sama keampuhan menekan keimunan
(potensi imunosupresif) lebih tinggi. Karena memiliki sifat yang sama dengan
siklosporin, gabungan (kombinasi) keduanya dapat meningkatkan paras (level)
tacrolimus dalam plasma. Begitu juga dengan anti jamur yang lain, terutama kelas
azole, misalnya: fluconazole dan posaconazole. Derajat penolakan (rejeksi) akut oleh
tacrolimus dibandingkan dengan siklosporin sebesar 30,7% berbanding 46,4%
(Ma’at, 2008).
d. Pengaruh (Efek) Sampingan
Pemberian per-oral maupun intravenus dapat menimbulkan pengaruh (efek)
sampingan, seperti: pandangan kabur, keracunan hati (hepatotoksik), keracunan ginjal
(nefrotoksik), gemetaran (tremor), hipertensi, hipomegnesemia, diabetes mellitus,
hiperkalemia, gatal, suhad (insomnia), bingung (confusion), kehilangan nafsu makan,
hiperglikemia, lemah badan, rasa tertekan (depresi), kejang otot (kram) dan neuropati.
Bagi penderita jangkitan (infeksi) jamur keparahan dapat meningkat dikarenakan
Herpes zoster atau virus pyeloma (Ma’at, 2008).
e. Tacrolimus untuk mencegah penolakan (rejeksi) akut pencangkokan
(transplantasi) ginjal
Tacrolimus dibandingkan dengan siklosporin untuk mencegah penolakan
(rejeksi) di pusat pencangkokan (transplantasi) ginjal di Eropa (4 pusat), 31 penderita
mendapat tacrolimus dan 21 penderita mendapat siklosporin. Kedua kelompok
menerima kortikosteroid dan azathioprin yang sama dan pengamatan dilakukan
sampai 6 minggu pascapencangkokan (transplantasi). Kelompok tacrolimus tidak ada
yang kehilangan cangkokan/ graf (ginjal), sedangkan kelompok siklosporin satu
penderita kehilangan cangkokan (graf) karena trombosis vena ginjal. Penolakan
(rejeksi) akut di kelompok tacrolimus 6 penderita (6/31 = 19,4%) dan di kelompok
siklosporin 5 penderita (5/21 = 31,3%). Penelitian yang lebih besar yang melibatkan

10
15 perpusatan di Eropa dan pengamatan dilakukan sampai 12 bulan
pascapencangkokan (transplantasi), yaitu: 303 penderita menerima tacrolimus dan
145 penderita menerima siklosporin. Didasari hasil biopsi yang menunjukkan adanya
penolakan (rejeksi) akut, 25,9% terjadi di kelompok tacrolimus dan 45,7% di
kelompok siklosporin. Penolakan (rejeksi) karena daya tahan (resistensi)
kortikosteroid (corticosteroidresistant rejection) pada kelompok tacrolimus sebesar
11,3% dan pada kelompok siklosporin 21,6%. Kelangsungan hidup penderita (patient
survival) setelah 12 bulan sebesar 93,0% di kelompok tacrolimus dan 96,5% di
kelompok siklosporin. Kelangsungan hidup cangkokan/graft survival
(gabungan/kombinasi antara karena kematian penderita dan kegagalan ginjal) adalah
82,5% lawan 86,2%. Derajat penolakan menahun (rejeksi kronik): 5,2% lawan 9,3%.
Pengamatan dilanjutkan sampai 30 bulan: kelangsungan hidup penderita (patient
survival) = 90,2%: 94,1%; kelangsungan hidup cangkokan (graft survival): 76,4%:
82,5% (Ma’at, 2008).

2.2.4 Definisi TDM

Pemantauan kadar obat (TDM) adalah praktik klinis yang melibatkan
pengukuran kadar obat dalam darah atau plasma pasien pada waktu yang ditentukan
untuk memberikan panduan tentang rejimen dosis yang diperlukan untuk
mempertahankan kadar rentang terapi (Suharjo, 2019).
a. Obat yang memerlukan TDM :
1. Punya Indeks terapi sempit
2. Kadar obat atau metabolit aktif obat dalam plasma memiliki hubungan
dengan efek farmakologis atau toksik.
3. Ada kegagalan terapi (tidak efektif, toksik)
4. Ada variasi individu yang besar.
5. Kadar obat dalam plasma dapat diukur dan Teknik analitik yang tepat,
mudah, tersedia dan murah
6. Dugaan non compliance
7. Obat non limier / saturasi

11
 8. Ada gangguan fungsi organ (Suharjo, 2019).
b. Tujuan dari TDM adalah untuk :
1. Memantau kepatuhan
2. Terapi individualisasi selama terapi awal dan selama perubahan dosis
3. Mendiagnosis pengobatan kurang optimal
4. Menghindari toksisitas
5. Memantau dan mendeteksi interaksi obat
6. Memutuskan dihentikannya terapi (Suharjo, 2019).
c. Faktor yg dapat mempengaruhi hasil TDM
1. Obat formulasi ; Rute pemakaian, regimen dosis, farmakokinetik (Vd,
waktu paruh, metabolit)
2. Pasien : Usia Pasien (pediatrik, geriatri), komposisi tubuh, fungsi ginjal,
fungsi hati, kepatuhan, kehamilan, status protein, farmakogenetika, dan
penyakit / keganasan
3. Spesimen : Tabung yg sesuai, antikoagulan, waktu sampling yang benar,
metode pengambilan sampel, penyimpanan- stabilitas, dan penanganan
sampel
4. Metoda analisa obat : Ekstraksi zat aktif, sensitivitas, spesifisitas, dan efek
pengisi
5. Lain-lain : Obat lain yg digunakan, suplemen, diet dan kesalahan
pencatatan (Suharjo, 2019).

2.2.5 Model Non Kompartemen

Parameter farmakokinetik dapat diperkirakan dengan cara lain yaitu dengan
menggunakan model non kompartemen. Metode ini dikerjakan atas dasar perkiraan
luas daerah di bawah kurva kadar obat didalam darah melawan waktu. Model non

12
kompartemen ini semua prosesnya harus mengikuti kinetika orde satu yang berarti
farmakokinetiknya harus linier. AUC ini tidak hanya digunakan untuk menghitung
bioavaibilitas, tetapi dapat juga digunakan untuk menghitung klirens obat yang sama
dengan perbandingan obat ke dalam pembuluh darah dan AUC (Gibaldi dan Perrier,
1982). Model non kompartemen ini antara lain dapat digunakan untuk
memperkirakan bioavaibilitas, klirens, volume distribusi dan fraksi obat yang berubah
menjadi metabolit berdasarkan data dosis tunggal dari obat dan metabolitnya. Pada
pemberian obat dosis tunggal, sample darah hanya diambil sampai waktu tertentu
(t* ) dan konsentrasi tertentu (C*) (Nurita, 2009).

2.3 KERANGKA KONSEP

Penerima
Transplantasi Ginjal

13

Pendekatan Pemantauan Terapeutik Obat Tacrolimus

 berdasarkan

Farmakokinetik dari Berbagai Kombinasi Titik Waktu

hasil

TDM Tacrolimus
yang Efektif

2.4 METODE
2.4.1 Persyaratan dan Metode

14
 Waktu konsentrasi darah CyA dari 40 pasien digunakan untuk penelitian ini.
Pasien yang dipilih untuk transplantasi ginjal telah didaftarkan ke dalam uji klinis
prospektif yang akan dilaksanakan nantinya, yang mana ditujukan untuk peningkatan
terapi imunosupresif dalam periode pasca operasi segera setelah transplantasi ginjal
dilakukan dengan cara memberikan rekomendasi dosis CyA berdasarkan pengujian
farmakokinetik CyA sebelum transplantasi.
a. Pasien
Semua pasien (11 wanita dan 29 pria) yang menderita penyakit ginjal stadium
akhir dan memerlukan perawatan hemodialisis. Rentang usia dan berat badan masing-
masing adalah 22-65 tahun (47,1 ± 12,4 tahun) dan 45-102 kg (73,2 ± 12,9 kg).
Pemeriksaan fisik rutin dan tes laboratorium, termasuk pemeriksaan darah lengkap
serta pemeriksaan kimia, yang mana telah dilakukan pada awal pemeriksaan. Pasien
yang menerima obat secara bersamaan diketahui bertujuan untuk mendapatkan
alternative dalam penyerapan atau metabolisme CyA yang dikeluarkan. Pada hari
pemeriksaan, setiap pasien menerima dosis oral tunggal 5 mg / kg Sandimmun Neoral
(Novartis Pharma GmbH, Nuremberg, Jerman) yang terdispersi baik dalam 150 ml
jus jeruk. Semua pasien berpuasa setidaknya 8 jam sebelum dan 3 jam setelah
pemberian obat. Selama fase distribusi hingga 6 jam setelah pemberian obat, pasien
harus tetap terlentang.
Pengambilan sampel darah dari vena untuk AUC 0-12 jam setelah pemberian
dosis tunggal dikumpulkan (0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 11.5, 12, 15.5, 16, 23.5 dan 24 jam
setelah pemberian) ke dalam tabung yang mengandung etilen diamina tetraasetat
asam (EDTA; 2,7 ml S-Monovette, Sarstedt AG and Co., Nuremberg, Jerman) dari
kateter yang terdapat di dalam vena pada tangan dan disimpan pada +4 ° C hingga
diproses lebih lanjut.
Pada 13 pasien yang ditransplantasikan, lakukan perhitungan kondisi AUC 0-12
jam setelah transplantasi. Konsentrasi waktu diperoleh ketika pasien telah mencapai
keadaan farmakokinetik CyA yang stabil, 3 minggu atau 4 minggu setelah
transplantasi, sebagai aturan. Pada saat ini, semua pasien memiliki fungsi cangkok
ginjal yang stabil tanpa hemodialisis lebih lanjut, tidak ada tanda-tanda disfungsi hati,

15
infeksi akut atau penolakan transplantasi. Pasien menggunakan terapi triple
imunosupresif dengan CyA (Sandimmun Neoral), steroid dan azathioprine, dan
menerima CyA oral per hari mereka dalam dua dosis terpisah. Dosis tunggal rata-rata
CyA adalah 2,30±0,61 mg / kg. Sampel darah diambil sebelum pemberian dan 0,5, 1,
2, 3, 4, 6, 8, 10, dan 12 jam setelah pemberian.
Konsentrasi CyA di dalam seluruh darah diukur pada 24 jam setelah
pengambilan sampel, menggunakan monoklonal, senyawa induk spesifik
αuorescence-polarisasi immunoassay (TDxFLx, Laboratorium Abbott, Laboratorium
Abbott, Ill.).
b. Farmakokinetik dan analisis data
Perhitungan farmakokinetik dilakukan dengan menggunakan “sistem analisis
data farmakokinetik dan farmakodinamik” TOPFIT versi 2.0 [16]. AUC 0 ± 12 jam
( analisis non-kompartemen) dipilih untuk evaluasi lebih lanjut dari konsep TDM
yang berbeda.
c. Metode statistik
Regresi linier ganda dilakukan untuk menggambarkan hubungan antara
kumpulan konsentrasi darah yang berbeda dan AUC masing-masing 0 ± 12 jam
dihitung dari semua konsentrasi darah yang berbeda, serta untuk mengevaluasi nilai
prediktif mengenai AUC sebagai parameter farmakokinetik untuk paparan obat.
Regresi linier ganda memperkirakan koefisien persamaan linear yang melibatkan satu
atau lebih variabel independen (mis. Kombinasi yang berbeda dari tingkat CyA C1,
C2, C3, C6 dan C12) yang paling baik memprediksi nilai variabel dependen AUC 0 -
12 jam.
Kombinasi titik waktu tersebut dievaluasi sebagai variabel independen :
pendekatan satu titik (C1 sebagai konsentrasi 1 jam setelah pemberian, C2, C3, C6,
C12) dan semua kemungkinan pendekatan dua titik, tiga titik, empat titik, dan lima
titik). Perhitungan dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS.

16
DAFTAR PUSTAKA

17
Haswir. 2011. Hukum Mendonorkan dan Mentransplantasi Dalam Islam. Jurnal
Ilmiah Keislaman. Vol 10 No 2
Knoll GA, Bell RC. 2005 Tacrolimus versus cyclosporin for immunosuppression
in renal transplantation: meta-analysis of randomized Abbas AK, Lichtman
AH. Cellular and molecular immunology. 5th ed. p. 110–13.
Ma’at. 2008. Menahan atau Menekan Kekebalan (Imunosupresi) untuk
Pencangkokan Ginjal (Bagian II). Indonesia Journal of Clinical Pathology
and Medical Laboratory.Vol 14 No3
Magee, CC. dan Pascual M. 2004. Update in Renal Transplation. Arch intern Med :
164 : 1373 – 88
Nurita, M. 2009. Pengaruh Sediaan Madu Bunga Kelengkeng (Nephelium Longata L)
Terhadap Farmakokinetika Paracetamol yang Diberikan Bersama Secara Oral
pada Kelinci Jantan. Skripsi. Surakarta: Fakultas Farmasi Universitas
Muhammadiyah Surakarta
Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik Indonesia. 2008. Menahan Atau
Menekan Kekebalan (Imunosupresi) Untuk Pencangkokan Ginjal (Bagian II).
Indonesian Journal Of Clinical Pathology And Medical Laboratory. Vol. 14.
No. 3
Sandi, Dwi A.D, Wahyono, Djoko, Hayati, Farida dan Uyun, Yusmein. 2013. Profil
Farmakokinetika Bupivakain Pada Pasien Hamil Normotensi Yang Menjalani
Sectio Caesarea. Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi. Vol. 3 No. 2.
Suharjo. 2019. Pemantauan Kadar Obat Dalam Darah (Therapeutic Drug
Monitoring: TDM). Surabaya: Fakultas Farmasi UNAIR
Tanaka, H, Kuroda A, Marusawa H, Hashimoto M, Hatanaka H, Kino T, Goto T,
kuhara M. Physicochemical properties of FK-506, a novel
immunosuppressant isolated from Streptomyces tsukubaensis. Transplant
Proc. 1087; 19: 11–16.
Vella, J dan Brennan DC. 2007. Maintenance immunosuppressive therapy in renal
transplantation in adults. Up to date Patient information.

18
Woodroffe R, Yao G, Meads C, Bayliss S, Ready R, Raftery J. Clinical and cost-
effectiveness of newer immunosuppressive regimens in renal
transplantation. A systemic review and modelling study. Health Technol
Assess. 2005; 9(21): 1–194

19