PENGGUNAAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA

DALAM PENELITIAN TDM

Kelompok 1
Annisa Yasia SF17010
Ervinka Noor Rachmah SF17022
Garnis Sekar Ayu LestariSF17028
Nuke Azwarina SF17085
Siti Karmia Jose Da Gama SF17109
Ulfiannikmah SF17121
Yogi Setio Utami SF17130
Yustika malik SF17133
JUDUL PROPOSAL PENELITIAN:

Perbandingan Beberapa Pendekatan Pemantauan

Terapeutik Obat Tacrolimus Berdasarkan
Farmakokinetik Setiap Individu
 ABSTRAK

Tacrolimus ditemukan pada tahun 1987 oleh tim kajian dari Jepang. Sebagaimana halnya siklosporin,

tacrolimus yang berasal dari jamur tanah yang dihasilkan (produksi) oleh bakteri Streptococcus

tsukubaensis, oleh karenanya juga dikenal sebagai ‘Tsukuba macrolide immunosuppressant’, atau

FK506. Oleh FDA pertama kali disetujui sebagai penekan imun (imunosupresan) di pencangkokan

(transplantasi) hati. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui, melihat dan menentukan besarnya

beberapa pendekatan pemantauan terapeutik obat tacrolimus berdasarkan farmakokinetik setiap

individu. Metode yang digunakan pada penelitian ini yaitu metode statistic dimana regresi linier ganda

dilakukan untuk menggambarkan hubungan antara kumpulan konsentrasi darah yang berbeda dan AUC

masing-masing 0 ± 12 jam dihitung dari semua konsentrasi darah yang berbeda, serta untuk

mengevaluasi nilai prediktif mengenai AUC sebagai parameter farmakokinetik untuk paparan obat.
 LATAR BELAKANG

Obat Tacrolimus merupakan salah satu obat untuk penekan keimunan

(imunosupresan) yang diharapkan dapat mencegah terjadinya
penolakan (rejeksi) akut dan memperpanjang kehidupan
cangkokan/graf (ginjal yang dicangkokkan) sehingga perlunya
pemantauan pada pasien yang menggunakan obat tersebut. Nilai AUC
menggambarkan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik.
Penurunan nilai AUC dapat berdampak pada efektivitas obat, sehingga
perlu dilakukan pemantauan terapi obat tracolimus yang efektif.
 Rumusan Masalah
Rumusan masalah dalam penelitian ini adalah bagaimana hasil perbandingan nilai pendekatan
pemantauan terapeutik obat tacrolimus berdasarkan farmakokinetik dari berbagai kombinasi titik
waktu.

 Tujuan Penelitian
Tujuan dalam penelitian ini adalah membandingkan dan menganalisis nilai pendekatan
pemantauan terapeutik obat tacrolimus berdasarkan farmakokinetik dari berbagai kombinasi titik
waktu.

 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi kepada penerima transplantasi
ginjal sehingga menghasilkan saran untuk TDM Tacrolimus yang efektif baik secara rutin
maupun dalam uji klinis serta dapat menjadi sumber acuan yang dapat digunakan untuk
penelitian selanjutnya.
 LANDASAN TEORI

A. Definisi Transplantasi Ginjal

Transplantasi ginjal adalah pengambilan ginjal dari tubuh seseorang kemudian
dicangkokkan kedalam tubuh orang lain yang mengalami gangguan fungsi ginjal yang berat
dan permanen. Transplantasi ginjal merupakan terapi pilihan pada gagal ginjal kronik
stadium akhir yang mampu memberikan kualitas hidup menjadi normal kembali.
Transplantasi ginjal masih menjadi terapi pilihan untuk sebagian kecil pasien dengan gagal
ginjal dan penyakit ginjal tahap akhir.
B. Beberapa Contoh Golongan Obat untuk Transplantasi
Ginjal
Obat Pemerian Mekanisme Kemeracunan
(Deskripsi) Kerja (Toksisitas) non
imun dan catatan
terkait
Cyclosporine 11 amino acid Mengikat Nefrotoksik,
cyclic yclic, siklofilin, hemolytic -uremic
peptida dari T himpunan(komple symdrome, gum
inflatum ks) menghambat hyperplasia, skin
kalsineurin change, hirsutism,
fosfatase DM
danpenggiatan pascapencangkoka
(aktivasi) sel T n (trans-plantasi),
hyperlipidemia
Tacrolimus Antibiotikamakroli Berikatan dengan Pengaruhnya
(FK506) da dari FKBP12, (efek) sama
Streptomyces himpunan dengan siklosporin
tsukubaensis (kompleks)mengik tetapi kejadiannya
at kalsineurin (insidennya) lebih
fosfatase dan rendah
penggiatan
(aktivasi) sel T
Obat Pemerian Mekanisme Kerja Kemeracunan
(Deskripsi) (Toksisitas) non
imun dan catatan
terkait
Sirolimus Antibiotika Berikatan dengan Pengaruhnya (efek)
(Rapamycin) makrolida triene FKBP12, himpunan sama dengan
dari S. (kompleks) siklosporin tetapi
hygroscopicus dari menghambat kejadiannya
eastern island (Rapa sasaran (target) (insidennya) lebih
Nilu) rapamycin dan rendah
peruakan
(proliferasi) sel T
melalui IL-2
C. Mekanisme Kerja Obat Tacrolimus
Tacrolimus mengurangi kegiatan (aktivitas) enzim peptidyl-prolyl isomerase dengan
cara mengikat FKBP12 (FK506-protein pengikat/binding protein) membentuk
himpunan (kompleks) baru FKBP12-FK506 dan selanjutnya bersitindak (interaksi) dan
menghambat calcineurin, jadi menghambat transduksi isyarat (signal) limfosit T dan
transkripsi IL-2. Walaupun kegiatannya (aktivitasnya) sama dengan siklosporin, tetapi
kejadian (insiden) terjadinya penolakan (rejeksi) akut di tacrolimus lebih kecil
dibandingkan dengan di dalam siklosporin. Tacrolimus memiliki sifat menekan
keimunan (imunosupresif) sama dengan siklosporin, tetapi dalam takaran (dosis) yang
sama keampuhan menekan keimunan (potensi imunosupresif) lebih tinggi . Pemberian
per-oral maupun intravenus dapat menimbulkan pengaruh (efek) sampingan, seperti:
pandangan kabur, keracunan hati (hepatotoksik), keracunan ginjal (nefrotoksik) dan
gemetaran (tremor)
D. Definisi TDM
Pemantauan kadar obat (TDM) adalah praktik klinis yang melibatkan pengukuran
kadar obat dalam darah atau plasma pasien pada waktu yang ditentukan untuk
memberikan panduan tentang rejimen dosis yang diperlukan untuk mempertahankan
kadar rentang terapi

a. Obat yang memerlukan TDM:

 Punya Indeks terapi sempit
 Kadar obat atau metabolit aktif obat dalam plasma memiliki hubungan dengan efek
farmakologis atau toksik.
 Ada kegagalan terapi (tidak efektif, toksik)

b. Tujuan dari TDM adalah untuk :

 Memantau kepatuhan dan mendeteksi interaksi obat
 Menghindari toksiksitas
 Mendiagnosis pengobatan kurang optimal
c. Faktor yg dapat mempengaruhi hasil TDM
 Obat formulasi ; Rute pemakaian, regimen dosis, farmakokinetik
(Vd, waktu paruh, metabolit)
 Pasien : Usia Pasien (pediatrik, geriatri), komposisi tubuh, fungsi
ginjal, fungsi hati, kepatuhan, kehamilan, status protein,
farmakogenetika, dan penyakit / keganasan
 Spesimen : Tabung yg sesuai, antikoagulan, waktu sampling yang
benar, metode pengambilan sampel, penyimpanan- stabilitas, dan
penanganan sampel
 Metoda analisa obat : Ekstraksi zat aktif, sensitivitas, spesifisitas,
dan efek pengisi
E. Model non kompartemen
Metode ini dikerjakan atas dasar perkiraan luas daerah di bawah kurva kadar obat
didalam darah melawan waktu. Model non kompartemen ini semua prosesnya harus
mengikuti kinetika orde satu yang berarti farmakokinetiknya harus linier. AUC ini
tidak hanya digunakan untuk menghitung bioavaibilitas, tetapi dapat juga digunakan
untuk menghitung klirens obat yang sama dengan perbandingan obat ke dalam
pembuluh darah dan AUC. Model non kompartemen ini antara lain dapat digunakan
untuk memperkirakan bioavaibilitas, klirens, volume distribusi dan fraksi obat yang
berubah menjadi metabolit berdasarkan data dosis tunggal dari obat dan metabolitnya.
 KERANGKA KONSEP

Penerima transplantasi ginjal

Pendekatan Pemantauan
Terapeutik Obat Tacrolimus
Berdasarkan
Farmakokinetik dari Berbagai
Kombinasi Titik Waktu
Hasil
TDM Tacrolimus
yang Efektif
 METODE
Persyaratan dan Metode

Waktu konsentrasi darah CyA dari 40 pasien digunakan untuk penelitian ini. Pasien yang dipilih
untuk transplantasi ginjal telah didaftarkan ke dalam uji klinis prospektif yang akan dilaksanakan
nantinya, yang mana ditujukan untuk peningkatan terapi imunosupresif dalam periode pasca operasi
segera setelah transplantasi ginjal dilakukan dengan cara memberikan rekomendasi dosis CyA
berdasarkan pengujian farmakokinetik CyA sebelum transplantasi.
 Pasien

Semua pasien (11 wanita dan 29 pria) yang menderita penyakit ginjal stadium akhir dan memerlukan
perawatan hemodialisis. Pada hari pemeriksaan, setiap pasien menerima dosis oral tunggal 5 mg / kg
Sandimmun Neoral. Pada 13 pasien yang ditransplantasikan, lakukan perhitungan kondisi AUC 0-12
jam setelah transplantasi.
Konsentrasi waktu diperoleh ketika pasien telah mencapai keadaan farmakokinetik
CyA yang stabil, 3 minggu atau 4 minggu setelah transplantasi, sebagai aturan. Pada
saat ini, semua pasien memiliki fungsi cangkok ginjal yang stabil tanpa hemodialisis
lebih lanjut, tidak ada tanda-tanda disfungsi hati, infeksi akut atau penolakan
transplantasi.
 Farmakokinetik dan analisis data

Perhitungan farmakokinetik dilakukan dengan menggunakan “sistem analisis data

farmakokinetik dan farmakodinamik” TOPFIT versi 2.0 [16]. AUC 0 ± 12 jam
( analisis non-kompartemen) dipilih untuk evaluasi lebih lanjut dari konsep TDM yang
berbeda.
 Metode statistik

Regresi linier ganda dilakukan untuk menggambarkan hubungan antara kumpulan

konsentrasi darah yang berbeda dan AUC masing-masing 0 ± 12 jam dihitung dari
semua konsentrasi darah yang berbeda, serta untuk mengevaluasi nilai prediktif
mengenai AUC sebagai parameter farmakokinetik untuk paparan obat. Regresi linier
ganda memperkirakan koefisien persamaan linear yang melibatkan satu atau lebih
variabel independen (mis. Kombinasi yang berbeda dari tingkat CyA C1, C2, C3, C6
dan C12) yang paling baik memprediksi nilai variabel dependen AUC 0 - 12 jam.
Kombinasi titik waktu tersebut dievaluasi sebagai variabel independen : pendekatan
satu titik (C1 sebagai konsentrasi 1 jam setelah pemberian, C2, C3, C6, C12) dan
semua kemungkinan pendekatan dua titik, tiga titik, empat titik, dan lima titik).
Perhitungan dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS.
TERIMA KASIH