Mata Kuliah Kimia Medisinal

HUBUNGAN STRUKTUR DAN PROSES

METABOLISME OBAT

Oleh :
apt. I Putu Gede Adi Purwa Hita, S.Farm., M.Farm.

Program Studi Farmasi Klinis

Universitas Bali Internasional
2020
 PEMBAHASAN MATERI

Metabolisme dan Faktor-faktornya

Tempat Metabolisme Obat

Jalur Umum Metabolisme Obat

Peranan Sitokrom P-450

2
 Metabolisme
• Metabolisme obat merupakan proses yang dapat mempengaruhi
aktivitas biologis obat, masa kerja obat, dan toksisitas obat.
• Metabolisme bertujuan untuk mengubah obat menjadi metabolit
yang tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi dan detoksifikasi)
sehingga mudah larut dalam air kemudian diekskresikan dari tubuh.
• Senyawa hasil metabolisme menghasilkan senyawa yang toksik
(biotoksifikasi) namun dapat pula menghasilkan senyawa aktif
ataupun aktifitas yang lain (bioaktivasi).
• Contoh bioaktivasi dan bioinaktivasi adalah obat Protonsil rubrum
(antibakteri, sulfonamida) teraktivasi menjadi sulfanilamid
(antibakteri) kemudian terasetilasi/bioinaktivasi menjadi
asetilsulfanilamid.
 Metabolisme
• Contoh bioaktivasi dan biotoksifikasi adalah obat analgesic turunan
para-aminofenol (asetanilid dan fenasetin) yang terkativasi membentuk
parasetamol (asetaminofen) kemudian termetabolisis menjadi para-
aminofenol, turunan anilin, N-oksida dan hidroksilamin yang toksik.
• Beberapa senyawa tidak mengalami metabolisme dan langsung
diekskresikan :
1. Senyawa tidak larut dalam cairan tubuh, tidak diserap saluran cerna,
dan tahan terhadap pengaruh kimiawi dan enzimatik saluran cerna,
langsung diekskresikan melalui tinja. Contoh : barium sulfat dan oleum
ricini.
2. Senyawa yang mudah larut dalam cairan tubuh dan tahan terhadap
pengaruh kimiawi dan enzimatik saluran cerna, langsung dieksresikan
melalui urin. Contoh : asam mandelat, asam sulfonat alifatik dan
aromatic.
 Faktor Genetik/Keturunan
• Faktor perbedaan individu di dalam genetika atau keturunannya
sangat mempengaruhi metabolisme.
• Metabolisme isoniazid (antituberkolosis) melalui proses N-asetilasi
dimana kemampuan masing2 individu sebagai asetilator berbeda-
beda.
• Orang Jepang dan Eskimo merupakan asetilator cepat sedangkan
orang Eropa Timur dan Mesir merupakan asetilator lambat. Pada
asetilator cepat waktu paruh sangat cepat sehingga masa kerja obat
cepat sehingga memerlukan dosis lebih besar dibandingkan
asetilator lambat.
• Hidralazin, prokainamid, dapson, fenitoin, fenilbutazon,
dikumarol, dan nortriptilin merupakan contoh lain obat-obatan
yang metabolismenya dipengaruhi oleh factor genetika/keturunan.
 Faktor Spesies dan Galur
• Faktor perbedaan spesies dan galur juga mempengaruhi metabolisme
senyawa obat.
1. Fenilasetat : pada manusia terkonjugasi dengan glisin dan glutamin
sedangkan pada tikus dan kelinci terkonjugasi dengan glisin saja.
2. Asam benzoate : pada bebek dieksresikan sebagai asam orniturat
sedangkan pada anjing sebagai asam hipurat,
3. Amfetamin : pada manusia, kelinci, dan marmot mengalami deaminasi
oksidatif, sedang pada tikus mengalami hidroksilasi aromatik.
4. Fenol : pada kucing terkonjugasi dengan sulfat, pada babi terkonjugasi
dengan asam glukoronat.
5. Fenitoin : pada manusia mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-
)-para-hidroksifenitoin sedangkan pada anjing R(+)-orto-
hidroksifenitoin.
 Faktor Jenis Kelamin
• Pada tikus factor jenis kelamin didapatkan memiliki peranan
terhadap metabolisme obat, dimana tikus betina memetabolisme
obat (N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital, dan
glukoronidasi O-aminofenol) dengan kecepatan yang lebih
lambat dibandingkan tikus jantan.
• Hal tersebut dipengaruhi oleh adanya peran hormone androgen
dan testosteron pada tikus jantan terhadap rangsangan oksidasi
pada proses metabolisme obat.
• Pada manusia hanya sedikit penelitian yang diketahui, contoh :
nikotin dan asetosal dimetabolisme secara berbeda Antara pria
dan wanita.
 Faktor Perbedaan Umur
• Bayi yang baru lahir memiliki jumlah enzim-enzim mikrosom hati
yang relatif sedikit sehingga proses metabolisme tidak dapat
berlangsung maksimal.
1. Heksobarbital : pada tikus baru lahir efek sedative (tidur)
berlangsung lama dibandingkan tikus dewasa.
2. Tolbutamid : pada bayi waktu paruh obat lebih lama
dibandingkan orang dewasa.
3. Turunan Salisilat, Kloramfenikol, Klorpromazin : jika diberikan
pada bayi baru lahir dapat menimbulkan sindrom bayi kelabu,
karena enzim glukoronil tranferase rendah dan metabolismenya
rendah sehingga terjadi penumpukan pada jaringan dan terjadi
efek yang tidak diinginkan.
 Penghambatan Enzim Metabolisme
• Pemberian senyawa (obat) secara bersamaan dapat menghambat kerja
enzim-enzim metabolisme sehingga meningkatkan intensitas efek
obat, memperpanjang masa kerja obat, dan menimbulkan efek
samping.
1. Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamida, dan fenilbutazon dapat
menghambat enzim-enzim yang memetabolis tolbutamid dan
klorpropamid sehingga menyebabkan kenaikan respons glikemi.
2. Dikumarol, kloramfenikol, dan isoniazid dapat menghambat enzim
metabolisme dari fenitoin, sulfonamida, sikloserin dan para-amino
salisilat, sehingga kadar obat dalam serum darah meningkat dan
toksisitas meningkat
3. Fenilbutazon : dapat secara stereoselektif dapat menghambat
metabolisme (S)-warfarin, sehingga meningkatkan aktivitas
antikoagulannya dan terjadi pendarahan hebat.
 Induksi Enzim Metabolisme
• Pemberian senyawa (obat) secara bersamaan dapat meingkatkan
kecepatan metabolisme dan memperpendek masa kerja obat. Hal ini
diakibatkan karena peningkatan aktivitas atau jumlah enzim
metabolisme dan bukan karena perubahan permeabilitas mikrosom
atau adanya reaksi penghambatan.
1. Fenobarbital : dapat meningkatkan metabolisme warfarin dan
menurunkan efek antikoagulannya.
2. Rokok : mengandung benzo(a)piren yang dapat menginduksi enzin
sitokrom P-450 sehingga meningkatkan oksidasi dari teofilin,
fenasetin, pentazosin, dan propoksifen, dan mempercepat waktu
paruh obat.
3. Fenobarbital dapat meningkatkan kecepatan metabolisme
griseofulvin, kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosterone, bilirubin,
asetaminofen dan obat kontrasepsi oral.
 Faktor lain

• Diet makanan
• Kekurangan gizi
• Gangguan keseimbangan hormone
• Kehamilan
• Ikatan obat dengan protein plasma
• Distribusi obat dalam jaringan
• Keadaan patologis hati
 Tempat Metabolisme Obat
• Perubahan kimia dari senyawa yg terkandung dalam obat terjadi di organ-organ
seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna.
• Hati merupakan organ penting dalam metabolisme obat karena enzim-enzim
metabolisme banyak terdapat di dalamnya.
• Selain enzim-enzim metabolisme, hati menghasilkan cairan empedu yang
diekskresikan ke duodenum yang berfungsi untuk membantu mencerna lemak dan
sebagai media untuk ekskresi metabolit obat melalui tinja.
• Selain hati, usus memiliki peran penting dalam metabolisme obat karena adanya
flora normal di usus halus ataupun besar yang dapat memetabolisme obat seperti
kerja enzim di hati.
• Konjugat glukoronida (empedu) di usus akan terhidrolisis oleh enzim glukoronidase
menghasilnya senyawa yang lipofil kemudian terdifusi pasih di dinding usus masuk
ke peredaran darah kemudian kembali kehati untuk dihidrolisis menghasilkan
senyawa hidrofil kemudian dikeluarkan melalui empedu sampai menghasilkan
senyawa larut cairan tubuh yang dapat dieksresikan >> Siklus Enteropatik.
 Jalur Umum Metabolisme Obat
• Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing dilakukan
melalui 2 tahap :
1. Reaksi Fasa I atau reaksi Fungsionalisasi
• Tujuan reaksi ini adalah memasukkan gugus-gugus yang bersifat
polar, seperti OH, COOH, NH2, dan SH ke struktur molekul senyawa
obat.
• Reaksi-reaksi yang terjadi adalah oksidasi, reduksi, dan hidrolisis
2. Reaksi Fasa II reaksi Konjugasi
• Tujuan rekasi ini adalah untuk mengikat gugus fungsional hasil fase
I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat
polar seperti asam glukoronat, sulfat, glisin dan glutamin sehingga
menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air (cairan tubuh).
• Selain reaksi konjugasi juga terdapat reaksi asetilasi dan metilasi
yang nantinya akan membuat senyawa menjadi tidak aktif
 Peran Sitokrom P-450

• Dalam proses metabolisme obat reaksi yang paling banyak terjadi

adalah reaksi oksidasi.
• Proses oksidasi memerlukan enzim sebagai kofaktor, yaitu bentuk
tereduksi dari Nikotinamid Adenin Dinukleotida Fosfat (NADPH)
dan Nikotinamid Adenin Dinukleotida (NADH).
• Selain itu juga diperlukan flavoprotein NADPH-sitokrom C
reductase, sitokrom B5, dan feri heme protein (feri sitokrom P-
450).
• Bentuk tereduksi enzimnya yaitu (Fe++).RH dapat membentuk
kompleks dengan CO, dan absorbansinya terlihat pada λ 450nm.
 Tugas
Jelaskan secara lengkap dalam kertas dobel folio tulis tangan atas
reaksi-reaksi dalam metabolisme sebagai berikut :
1. Reaksi fase I
a. Reaksi oksidasi
• Oksidasi gugus aromatic, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik,
atom C dari gugus karbonil dan imin
• Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik
• Oksidasi sitem C-N, C-O, dan C-S.
• Oksidasi alkohol dan aldehid.
• Reaksi oksidasi lainnya
b. Reaksi reduksi
• Reduksi aldehid dan keton
• Reduksi senyawa azo dan nitro.
• Reaksi reduksi lainnya
 Tugas
c. Reaksi hidrolisis
• Hidrolisisis ester dan amida
• Hidrolisis epoksida dan arena oksida
2. Reaksi fase II
a. Reaksi konjugasi
• Konjugasi asam glukoronat
• Konjugasi sulfat
• Konjugasi dengan glisin dan glutamin
• Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat.
b. Reaksi asetilasi
c. Reaksi metilasi
Thank You 