PENGANTAR

FARMAKOKINETIKA
oleh
I G N Jemmy A. Prasetia
Pengantar menuju farmakokinetik
Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Bentuk farmasetika hancur

Zat aktif melarut

zat aktif tersedia untuk di absorpsi

(ketersediaan farmasetika)

Fase toksokinetik
Absorpsi Biotransformasi

Deposisi Distribusi

Ekskresi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek

(ketersediaan biologik)

terjadi interaksi
Fase toksodinamik tokson - reseptor dalam organ
Efek Farmakologis efektor

Efek Klinis Efek Toksik

Farmakokinetika

 mempelajari kinetika absorpsi suatu

xenobiotika, distribusi, dan eliminasi
(ekskresi dan biotransformasi).
 Intensitas
Efek Obat

jumlah obat
aktif yang
mencapai
sistem sistemik

laju absorpsi dan faktor

formulasi
 Obat = Dispersi Dispersi
Zat Aktif + padatan zat molekular Darah
Pembawa aktif zat aktif

pelepasan pelarutan penyerapan

(liberasi) (disolusi) (absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Biofarmasetika

 ilmu yang mempelajari hubungan antara

sifat fisikokimia formulasi obat terhadap
bioavailabilitas obat
 bioavailabilitas menyatakan kecepatan
dan jumlah obat aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik
 Ilmu yang mempelajari masuknya zat
aktif obat ke dalam tubuh „Science of
input“ (BANNET)
Farmakokinetik Klinik

 Aplikasi metode dasar farmakokinetik dalam

pengobatan
 Farmakokinetik klinik melibatkan pendekatan
multidisiplin untuk mengotimalkan strategi
pengobatan berbasis individu (dosis
individual) yang didasarkan pada tingkat
penyakit pasien dan pertimbangan spesifik
dari pasien.
Farmakokinetik Klinik

 Therapeutic drug monitoring “TDM”

– Diperlukan pada pengobatan menggunakan obat dengan
indeks terapi sempit
– Dalam hal ini diperlukan kontrol konsentrasi obat dalam
plasma pada periode waktu tertentu
– TDM di rumah sakit dilakukan oleh clinical pharmacokinetic
service yang bertujuan untuk mendapatkan pengobatan
yang aman.
– TDM biasanya dilakukan seperti pada: Aminoglikosida,
antikonvulsan, dan obat chemotheraphy
Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor

Bentuk farmaseutik hancur
Umumnya Interaksi Zat aktif melarut
reversibel → mengakibatkan perubahan
fungsional, efek akan hilang
zat aktif tersedia apabila tokson tereliminasi dari tempat
untuk di absorpsi
kerjanya (ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik
Interaksi ireversibel → contoh
Absorpsi
luka kimia
Biotransformasi

Deposisi Distribusi

Eskresi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek

(ketersidaan biologik)

terjadi interaksi
Fase Efek Farmakologis
tokson - reseptor dalam organ
efektor
toksodinamik

Efek Klinis Efek Toksik

Toksikokinetik – toksikologi klinik

 Toksikokinetik adalah aplikasi prinsip dasar farmakokinetik

untuk melakukan desain, mengontrol, dan menginterpretasikan
hasil-hasil studi evaluasi keamanan obat, serta digunakan
dalam validasi/ekstrapolasi dosis aman dari percobaan pada
binatang
 Toksikologi klinik melakukan telaah efek samping obat dan
toksikan bagi tubuh.
– Pada kasus keracunan umumnya dosis jauh di atas konsentrasi
aman,
– Hal ini dapat menggangu sistem metabolise tubuh yang berakibat
pada penyimpangan data/parameter farmakokinetik jika
dibandingkan pada kasus normal
Toksokinetik – Tosikologi Forensik

 Pemanfaatan prinsip dasar farmakokinetik

dalam bidang toksikologi forensik,
– Merekonstruksi profil konsentrsi toksikan guna
menjawab pertanyaan;
 Efek toksikan yang muncul pada saat kejadian
 Perhitungan time intake dapat digunakan oleh penyidik
dalam penentuan Tempat Kejadian Perkara
– Diperlukan pemahaman
 Biotransformasi toksikan
 Metabolit kinetik
Penetapan konsentrasi obat

 Sampling spesimen biologik

 Konsentrasi obat dalam
– darah, plasma atau serum
 profil konsentrasi plasma vs waktu
– Jaringan
– Urin atau Feses
– Cairan Saliva
– Jaringan untuk keperluan forensik
 Dasar-dasar Farmakokinetik
vs

Pemodelan Farmakokinetik

 Farmakokinetik melakukan studi kuantitatif

terhadap semua proses kinetik (absorpsi,
distribusi, metabolisme dan eliminasi
“ADME” )
 Proses distribusi obat di dalam tubuh adalah
sangat kompleks dan umumnya antara
proses ADME terjadi secara simultan
 Dasar-dasar Farmakokinetik
vs
Pemodelan Farmakokinetik

 Model farmakokinetik adalah hipotesis yang

menggunakan ekspresi matematik untuk
menggambarkan secara singkat dan jelas
hubungan kuantitatif semua proses yang
terjadi
 Laju dan orde reaksi

• reaksi orde nol

dC 0,5 Co
 k C  kt  Co t1/ 2 
dt k

• reaksi orde kesatu

 kt
dC
 kC C  Co e t1/ 2  0,693
k
dt
 Pemodel Farmakokinetik
konsentrasi-plasma (µg/ml)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0 200 400 600
w aktu (min)
Pemodel Farmakokinetik
Sistem cairan
pengisi kembali
secara otomatis  Konsentrasi obat dalam
untuk menjaga bak setelah pemberian
volume yang suatu dosis ditentukan
tetap oleh dua parameter:
– volume cairan bak
– laju eliminasi obat
persatuan waktu.

Cairan dan
obat keluar
Pemodel Farmakokinetik

 Perlu disadari bahwa model didasarkan atas suatu

hipotesa dan penyederhanaan anggapan, yang
menggambarkan sistem biologi dalam istilah
matematik
 maka dalam pemanfaatannya untuk keperluan
tertentu diperlukan suatu pemahaman yang lebih
dalam.
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

 model kompartemen
– tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan, atau sistem
dari ruang-ruang berhubungan secara timbal-balik satu
dengan yang lainnya
– kompartemen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik
yang nyata, tetapi sebagai suatu jaringan atau kelompok
jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang
sama
– masing-masing kompartemen dianggap obat terdistribusi
secara merata,tercampur secara cepat dan homogen
 Berbagai pendekatan dari farmakokinetik
k
1

MODEL 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi iv

ka ke
1
MODEL 2. Model kompartemen satu-terbuka,dengan absorpsi orde kesatu

k12
1 2
k21
ke

MODEL 3. Model kompartemen dua-terbuka,injeksi iv

ka k12
1 2
k21
ke

MODEL 4. Model kompartemen dua-terbuka, dengan absorpsi orde kesatu

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

 Model fisiologik ”model aliran“

– merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas data
anatomik dan fisiologik yang diketahui
– konsentrasi xenobiotika di jaringan diperkirakan melalui
 ukuran jaringan organ,
 aliran darah melalui
– pendekan laju aliran darah melalui organ atau jaringan,
– percobaan ditentukan perbandingan konsentrasi antara
jaringan dan darah.
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

darah
VbCb
Qo

Organ/jaringan
VoCo

Unit dasar model fisiologik.

Qo = laju aliran darah melalui organ/jaringan,

V = volume organ, subkrip b = darah, o = organ/jaringan
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

 Model-independen farmakokinetik
– pemodelan yang tidak bergantung pada suatu
struktur pasti, sehingga model ini juga disebut
dengan analisis non-kompartemen
 Kompartemen-satu terbuka
 Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

Div k

dA b Ab
 kAb Cp 
Vd
dt

o  kt
o
Ab  A e  kt Cp  C e p
b
Kompartemen-satu terbuka

 Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

60

Vd  D
log Co
log C

50
40 C po
slop = -k/2,3
30
20

10
0
0 10 20 30
waktu (t)
Kompartemen-satu terbuka

 Pemberian obat secara oral,

ka k

 Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh,

dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan
eliminasi xenobiotika
dAb dAGI dAe dAb
   F k a AGI  kAb
dt dt dt dt
Kompartemen-satu terbuka
konsentrasi-plasma (µg/ml)

45
Cp maks
40
35
30
25
20
15
10
t maks
5
0
0 100 200 300 400 500 600 700
waktu (min)
Kompartemen-dua terbuka
konsentrasi-plasma

1000

100

10
0 15 30 45
waktu
Kompartemen-dua terbuka

Div K sentral K perifer

Vc Cp k12 Vj Cj
k21
k10

C p  Ae at  Be  bt
 Kompartemen-dua terbuka
1000
konsentrasi (µg/ml)

100 Plasma

10

1
Jaringan perif er

0,1
0 30 60
waktu(min)

Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen

perifer dan sentral ”plasma”
model independen-farmakokinetik

Skema dasar model non-kompartemen (Wagner, 1993)

Endogenous
sources Exogenous

central
measurement Recirculation or
pool Exchanges

sinks Eliminations
Degradation, etc
model independen-farmakokinetik

Skema dasar model n-kompartemen terbuka (Wagner, 1993)

3
2 n

input 1 output

n
[C ]( t )  I (t ) * fd (t ) iv  i t
n
[C ]( t )  D  i e
 i t i 1
fd (t )   i e
i 1
 Manfaat model farmakokinetik

 memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada

berbagai pengaturan dosis,
 menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individu,
 memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau metabolit-
metabolit,
 menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
toksikologik,
 menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan
hayati antar formulasi,
 menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang
mempengaruhi absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat,
 menjelaskan interaksi obat.