N-asetilsistein sebagai adjuvan dalam Pengobatan

Tuberkulosis
Dawit A. Ejigu1 dan Solomon M. Abay2
1
Bagian Farmakologi, St Paul’s Hospital Millennium Medical College, Addis Ababa, Ethiopia
2
Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik, College of Health Sciences, Addis Ababa University,
Addis Ababa, Ethiopia
Korespondensi dialamatkan kepada Dawit A. Ejigu; dawit.a.ejigu@gmail.com
Stres oksidatif adalah ciri umum tuberkulosis (TB), dan orang dengan pengurangan antioksidan
berisiko lebih tinggi terkena TB. Pasien TB dengan stres oksidatif yang relatif parah juga memiliki
penyakit yang lebih parah sebagaimana diukur dengan indeks kinerja Karnofsky. Karena efek
samping obat anti-TB juga diperantarai oleh radikal bebas, pasien TB rentan terhadap efek
samping, seperti gangguan pendengaran. Dalam artikel sebelumnya, para peneliti meminta uji
klinis yang bertujuan untuk mengevaluasi N-asetilsistein (NAC) dalam mengurangi gangguan
pendengaran yang ditakuti selama pengobatan TB yang resistan terhadap beberapa obat (TB-
MDR). Namun, sebelum memulai uji coba tersebut, pertimbangan dampak keseluruhan NAC
pada pengobatan TB adalah penting. Sayangnya, laporan komprehensif tentang NAC tidak ada
dalam literatur dan naskah ini mengulas efek NAC yang lebih luas pada pengobatan TB. Makalah
ini membahas efek NAC pada pembersihan mikobakterium, gangguan pendengaran, kerusakan
hati akibat obat, dan interaksinya dengan obat anti-TB. Berdasarkan bukti yang terkumpul hingga
saat ini, NAC tampaknya memiliki berbagai efek menguntungkan pada pengobatan TB. Namun,
terlepas dari interaksi yang menguntungkan antara NAC dan obat anti-TB lini pertama, interaksi
antara antioksidan dan beberapa obat anti-TB lini kedua perlu diteliti lebih lanjut.
1. Pendahuluan normal [1]. Individu dengan kapasitas
antioksidan yang berkurang dan
Stres oksidatif adalah ciri umum tuberkulosis
peningkatan stres oksidatif juga rentan
(TB) [1] dan dibuktikan dengan peningkatan
terhadap TB [4], dan pasien TB dengan stres
produk peroksidasi lipid seperti
oksidatif yang relatif lanjut lebih cenderung
malondialdehida (MDA) serta penurunan
memiliki bentuk penyakit yang parah
kapasitas antioksidan. Dibandingkan dengan
sebagaimana diukur dengan indeks kinerja
orang sehat, pasien TB memiliki jumlah
Karnofsky [2].
vitamin A, C, dan E, selenium, dan glutation
(GSH) yang rendah [2, 3]. Pasien TB di negara Obat anti-TB menyebabkan beberapa efek
berkembang mengalami stres oksidatif yang samping pada pasien TB, dan stres oksidatif
lebih buruk dibandingkan dengan pasien di terlibat dalam memediasi efek samping ini.
negara maju [2]. Setelah pengobatan yang Cedera hati akibat obat (DILI) [5] dan
berhasil dengan obat anti-TB, peningkatan gangguan pendengaran [6] adalah beberapa
stres oksidatif pada pasien TB kembali dari efek tidak diinginkan yang mengikuti
pengobatan dengan obat anti-TB, dan kedua
efek samping ini diyakini dimediasi melalui
stres oksidatif. Pasien TB sudah mengalami
stres oksidatif yang tinggi dan karenanya
rentan terhadap efek samping ini. Oleh
karena itu, antioksidan berpotensi
mengurangi efek samping yang disebabkan
oleh obat anti-TB dan memfasilitasi
pemulihan dari TB.
Peneliti sebelumnya meminta uji klinis yang
bertujuan untuk mengevaluasi N-asetilsitein
(NAC) dalam mengurangi gangguan
pendengaran pada pasien TB yang resistan
terhadap beberapa obat (TB-MDR) karena
beratnya masalah tersebut [7, 8]. Namun,
sebelum menguji NAC pada pasien TB untuk
mengetahui efek perlindungan terhadap
gangguan pendengarannya, pertimbangan
tentang bagaimana NAC akan berdampak
pada aspek lain dari pengobatan TB adalah
penting. Sayangnya, tidak ada laporan ilmiah
yang komprehensif tentang NAC dan
karenanya manuskrip ini mengulas efek NAC
yang lebih luas pada pengobatan TB.
Makalah ini membahas efek NAC pada
klirens mikobakteri, gangguan pendengaran,
dan DILI serta interaksi antioksidan dengan
obat anti-TB. Keamanan NAC sendiri tidak
tercakup di sini karena telah ditinjau di
tempat lain [7].
2. Sifat Antimikobakteri dari N-Asetilsistein
NAC menunjukkan sifat antimikobakteri
dalam studi sebelumnya dari model yang
berbeda [9-11]. NAC membersihkan
mikobakteri melalui beberapa mekanisme
termasuk imunomodulasi [12], peningkatan
level GSH [13], dan efek antimikobakteri
langsung [14].
2.1. Mekanisme Antimikobakteri NAC. NAC
adalah prekursor GSH [15], dan GSH, pada
gilirannya, telah menunjukkan efek
antimikobakteri langsung. NAC dideasetilasi,
dan sistein yang dihasilkan digunakan untuk
mensintesis GSH [15]. GSH memiliki efek
antimikobakteri langsung dan tidak
langsung. Efek langsung GSH termasuk
meningkatkan efek oksida nitrat (NO), salah
satu molekul efektor imun yang diproduksi
oleh sel efektor imun. Biasanya, NO memiliki
efek antimikobakteri yang berumur pendek
tetapi ketika dikombinasikan dengan GSH
dan membentuk S-nitrosoglutation (GSSNO)
[16], NO secara terus-menerus dilepaskan
dari GSSNO dan ini memperpanjang efek
antimikobakteri [17]. Selain itu, GSH, sebagai
molekul yang mengandung tiol, yang
mungkin juga menciptakan
ketidakseimbangan redoks di mikobakteri
karena bakteri menggunakan mikotiol [18,
19] sebagai antioksidan, akhirnya
menyebabkan hambatan pertumbuhan.
Efek antimikobakteri lain dari GSH adalah
melalui peningkatan aktivitas imun sel dan
produksi sitokin [20].
NAC juga memiliki efek antimikobakteri
langsung [14] yang independen dari GSH
serta efek pembersihan radikal bebasnya.
NAC mempertahankan efek antimikobakteri
yang sama dengan ada dan tidak adanya
sistem nicotinamid adenin dinucleotid fosfat
(NADPH) dalam sebuah penelitian yang
menggunakan model tikus knockout [14].
Seandainya NAC secara eksklusif bergantung
pada GSH untuk efek antimikobakterialnya,
tidak adanya NADPH dapat mengurangi efek
antimikobakterialnya karena daur ulang GSH
dari bentuk teroksidasi menjadi bentuk
tereduksi membutuhkan NADPH [21]. Dalam
Escherichia coli, spesies oksigen reaktif (ROS)
yang diinduksi sistein intraseluler
menyebabkan kerusakan DNA [22] dan
mekanisme yang sama dari sistein
dikonfirmasi kemudian di mikobakteri [23].
Selain itu, sistein dan molekul lain yang
mengandung tiol mencegah persistensi
mikobakteri, keadaan di mana bakteri
menurunkan laju metabolisme dan menjadi
tahan terhadap pembunuhan oleh obat anti-
TB [23]. Dengan menghindari persistensi,
NAC juga dapat memfasilitasi sterilisasi obat
anti-TB dan mencegah resistensi obat.
Selain itu, NAC memodulasi imunitas
terhadap tuberkulosis di mana ia
meningkatkan produksi interleukin-2 (IL-2),
IL-12, dan interferon gamma (INF-γ) [9, 20,
24] dan sitokin ini penting untuk menekan
proliferasi mikobakteri. Selain itu, NAC
mengurangi produksi IL-10, sitokin yang
mendukung proliferasi mikobakteri [10,11].
Antioksidan juga mengurangi sitokin
proinflamasi seperti IL-1, IL-6, dan tumor
nekrosis faktor alfa (TNF-α), sitokin yang
diketahui memperburuk stres oksidatif. NAC
juga meningkatkan aktivitas imunologi dari
berbagai sel termasuk sel natural killer (NK)
dan makrofag melawan mycobacterium [13,
25].
2.2. Bukti dari Studi Selain Model In Vitro.
NAC menunjukkan efek antimikobakteri
dalam penelitian hewan [14, 26]. Pada
marmut yang terinfeksi Mycobacterium
tuberculosis (MTB), 60 hari pengobatan NAC
oral memulihkan sebagian konsentrasi GSH
sel darah merah dan kapasitas antioksidan
total serum. NAC juga mengurangi beban
mikobakteri limpa serta beban lesi dan
tingkat keparahan di paru-paru [26]. Namun,
dalam penelitian ini, NAC tidak mengurangi
beban mikobakteri di paru-paru. Sebuah
studi yang berbeda pada tikus C57BL/6 NAC
secara signifikan mengurangi beban
mikobakteri di paru-paru setelah 7 hari
pengobatan dengan antioksidan [14].
Perbedaan kedua penelitian tersebut,
mengenai penurunan beban mikobakteri
paru, dapat disebabkan oleh variasi spesies,
perbedaan metodologi infeksi, dan lamanya
infeksi. Marmot sangat rentan terhadap
infeksi oleh MTB dan membersihkan
mikobakteri mungkin sulit bagi mereka
sementara tikus resisten terhadap
mikobakteri [27]. Penelitian pada marmut
juga menggunakan aerosolisasi untuk
menginfeksi hewan sementara penelitian
tikus menggunakan inokulasi intratrakeal.
Selain itu, penelitian marmot menilai efek
NAC pada 30 dan 60 hari setelah infeksi
sementara penelitian tikus menilai efeknya
hanya tujuh hari setelah inokulasi.
NAC juga menunjukkan beberapa efek
menguntungkan termasuk fasilitasi
pembersihan mikobakteri dalam uji klinis.
Dalam uji klinis acak tersamar ganda
terhadap 67 pasien TB yang baru
didiagnosis, NAC sebagai tambahan untuk
obat anti-TB meningkatkan konversi apus 3
minggu setelah dimulainya DOT (terapi yang
diamati secara langsung) [28]. NAC pada
dosis oral 1200 mg/hari menghasilkan
tingkat konversi apusan 95,8%, sedangkan
pada kelompok kontrol tingkat konversinya
adalah 58,3%. Pada akhir dua bulan, tingkat
konversi apus adalah 100% untuk kelompok
NAC dan 91,7% untuk kelompok kontrol.
Selain itu, NAC meningkatkan penambahan
berat badan dan respons terhadap
pengobatan seperti yang dinilai dengan
radiologi. Namun, tingkat peralihan dalam
penelitian ini sangat tinggi (28%). Dua uji
coba tambahan, mencoba untuk menilai
kemanjuran dan keamanan NAC pada pasien
Meskipun banyak penelitian hewan in vitro
dan uji klinis yang melaporkan efek
antimikobakteri NAC, penelitian oleh
Khameneh et al. dan Vilchèze et al. tidak
mengkonfirmasi efek antimikobakteri dari
antioksidan dalam percobaan mereka [23,
29] (Tabel 1). Menurut Khameneh et al., NAC
tidak menunjukkan efek antimikobakteri
terhadap H37Rv bahkan pada konsentrasi
hingga 40 mg/ml. Namun, kedua penelitian
melaporkan bahwa NAC meningkatkan efek
antimikobakteri obat anti-TB. Apa yang
umum dalam kedua penelitian ini adalah
bahwa mereka menggunakan media kultur
TB, Media Kaldu Middlebrook 7H9 (7H9) dan
Lowenstein Jensen (LJ), dalam melaporkan
satu-satunya efek NAC terhadap TB. Dari
pengamatan ini, kami dapat memperkirakan
bahwa untuk efek anti-TB langsungnya, NAC
mungkin membutuhkan makrofag atau sel
kekebalan serupa lainnya, dan jika sel-sel ini
tidak ada, NAC hanya dapat meningkatkan
efek obat anti-TB lainnya.
2.3. Interaksi dengan Obat Anti TBC. NAC
menunjukkan interaksi antimikobakteri
aditif / sinergis dengan semua obat anti-TB
lini pertama dan lini kedua [10, 24, 30].
Pemberian NAC dan konsentrasi suboptimal
isoniazid (INH) atau rifampicin (RIF) ke sel
mononuklear darah perifer (PBMC) yang
terinfeksi dengan mikobakteri benar-benar
membersihkan mikobakterium dari kultur
[24]. Menurut penelitian ini, NAC juga
meningkatkan efek antimikobakteri
etambutol (EMB) secara signifikan secara
statistik. Ketika NAC dan obat anti-TB juga
ditambahkan ke kultur sel makrofag yang
TB yang baru didiagnosis sedang
berlangsung (NCT03281226, NCT03702738).
terinfeksi MTB, NAC selanjutnya mengurangi
viabilitas bakteri di makrofag [10]. Dalam
penelitian ini, interaksi NAC dengan INH, RIF,
EMB, dan pirazinamid (PZA) menghasilkan
lebih dari empat kali lipat penurunan CFU.
Bahkan, pemberian bersama NAC dengan
clofazimine, bedaquiline, dan Q203, agen
investigasi, ke media kultur yang diinokulasi
dengan MTB menghasilkan sterilisasi media
kultur [30]. Menurut penelitian, dengan
tidak adanya NAC, ketiga obat tersebut tidak
mampu mensterilkan media kultur.
Efek sinergis NAC dengan INH dalam
membersihkan mikobacterium mungkin bisa
menjadi paradoks dalam temuan
sebelumnya tentang bagaimana INH bekerja
[31, 32]. INH adalah obat yang
membutuhkan aktivasi oksidatif oleh
hemoprotein katalase-peroksidase, KatG,
dan aktivasi INH oleh KatG ditingkatkan
dengan adanya superoksida. Peningkatan ini
dibuktikan dengan pengamatan bahwa
plumbagin dan clofazimine, yang merupakan
generator superoksida, meningkatkan efek
antimikobakteri dari INH [31]. Sebagai
antioksidan, NAC mengurangi tingkat radikal
bebas, dan oleh karena itu, efek
antimikobakteri INH mungkin dapat
berkurang bila diberikan bersamaan dengan
NAC.
Seperti disebutkan sebelumnya, NAC
mencegah keadaan persistensi TB, dan
melalui mekanisme ini, antioksidan
berpotensi mengurangi durasi pengobatan
anti-TB, mengurangi tingkat kekambuhan,
dan mencegah resistensi terhadap obat anti-
TB [23, 33 , 34]. Persister adalah subpopulasi
dari koloni MTB yang secara metabolik tidak
aktif dan memiliki respon yang buruk
terhadap obat anti-TB. Subpopulasi ini juga
menjadi alasan untuk pengobatan jangka
panjang dengan obat anti-TB dan sumber
penting dari resistensi obat. Persister juga
berkontribusi pada kekambuhan TB [33].
Menurut Valchèze et al., Pemberian zat
pereduksi eksogen, seperti NAC, mengubah
bakteri aktif secara metabolik [23].
Meskipun terdapat sinergisme NAC dengan
obat anti-TB lini pertama dan clofazimine
serta bedaquiline, menilai interaksi NAC
dengan obat lini kedua yang tersisa adalah
penting karena NAC tampaknya antagonis
terhadap beberapa antibiotik [35, 36].
Berdasarkan berbagai laporan, NAC
meningkatkan konsentrasi penghambatan
minimal (MIC) fluoroquinolon dan
aminoglikosida terhadap berbagai bakteri
non-TB [35]. Menurut laporan ini, efek NAC
ini khas pada jenis organisme karena
antioksidan meningkatkan atau
menurunkan MIC tergantung pada jenis
organisme [35]. Namun, Rodriguez dkk.
menjelaskan efek kontraproduktif NAC pada
MIC antibiotik karena pH asam dari media
kultur dan penyesuaian pH medium untuk
netral menghindari efek negatif NAC dari
MIC antibiotik [37]. Landini dkk. juga
menegaskan bahwa NAC 10mM tidak
berpengaruh buruk terhadap MIC dari
antibiotik [38]. Untuk lebih jauh
menghilangkan kebingungan, disarankan
untuk menguji interaksi antara NAC dan obat
anti-TB lini kedua yang tersisa sebelum
melakukan uji klinis NAC pada pasien TB-
MDR.
3. Efek Perlindungan NAC terhadap
Ototoksisitas.
Aminoglikosida adalah obat anti-TB yang
dapat disuntikkan yang digunakan untuk
pengobatan TB-MDR dan berhubungan
dengan ototoksisitas [6]. Antibiotik
menyebabkan hilangnya sel-sel rambut di
koklea, yang terlibat dalam pendengaran,
dan di alat vestibular, yang terlibat dalam
menjaga keseimbangan. Kerusakan awal di
koklea terbatas pada sel-sel rambut di
daerah basal yang mengakibatkan hilangnya
frekuensi tinggi dalam kisaran yang tidak
terdengar dan kemudian melibatkan puncak
yang mempengaruhi frekuensi rendah
dalam kisaran yang dapat didengar [39].
Awalnya, pendengaran pasien mungkin tidak
terpengaruh tetapi kegagalan untuk segera
menghentikan antibiotik akan mengurangi
pendengaran pasien. Ototoksisitas yang
disebabkan oleh aminoglikosida juga
bersifat ireversibel dan kumulatif [40, 41].
Sebagian besar pasien TB yang menjalani
pengobatan dengan aminoglikosida
mengembangkan ototoksisitas [6, 42, 43].
Studi menunjukkan bahwa ototoksisitas
lebih sering terjadi di daerah terbatas
sumber daya daripada di negara maju [39].
Metode diagnosis juga berdampak pada
proporsi pasien yang diidentifikasi
mengalami ototoksisitas. Diagnosis dengan
audiometer frekuensi tinggi sensitif [44] dan
memberikan gambaran yang sebenarnya
tentang tingkat ototoksisitas yang diinduksi
aminoglikosida daripada diagnosis klinis,
yang meremehkan masalah.
Beberapa faktor risiko dikaitkan dengan
perkembangan ototoksisitas yang diinduksi
aminoglikosida. Pasien dengan usia lanjut
dan indeks massa tubuh (BMI) rendah
memiliki risiko lebih tinggi mengalami
ototoksisitas [6]. Durasi pengobatan yang
lama dengan aminoglikosida meningkatkan
kemungkinan berkembangnya ototoksisitas
yang diinduksi aminoglikosida [44, 45].
Berdasarkan tinjauan sistematis, pasien TB-
MDR koinfeksi HIV memiliki risiko 22% lebih
tinggi dari pengobatan mereka menjadi
rumit dengan ototoksisitas [46].
Tingkat ototoksisitas juga bervariasi dengan
aminoglikosida tertentu yang digunakan
dalam pengobatan TB-MDR. Dalam sebuah
penelitian yang membandingkan tingkat
ototoksisitas yang diinduksi oleh
capreomycin versus amikacin, risiko
ototoksisitas pada pasien yang diobati
dengan amikacin meningkat lima kali lipat
dibandingkan dengan mereka yang diobati
dengan capreomycin [47]. Dalam penelitian
lain, pada pasien TB-MDR di Namibia,
amikacin dikaitkan dengan lebih banyak
risiko ototoksisitas daripada kanamycin [48].
Selain itu, menurut tinjauan tentang
ototoksisitas yang disebabkan oleh obat
anti-TB-MDR suntik, tingkat ototoksisitas
yang disebabkan oleh streptomisin,
kanamisin, dan amikasin masing-masing
adalah 11,8%, 13,3%, dan 19,7% [44].
Namun, tinjauan tersebut tampaknya
melebih-lebihkan tingkat ototoksisitas untuk
kapreomisin (25%) mungkin karena
pendaftaran dalam tinjauan hanya empat
pasien yang diobati dengan kapreomisin.
Ototoksisitas yang diinduksi oleh
aminoglikosida NAC dalam berbagai
penelitian [49, 50], dan mekanisme atenuasi
ototoksisitasnya dapat dilakukan melalui
pembersihan radikal bebas dan
penghambatan mekanisme molekul hilir
apoptosis yang disebabkan oleh stres
oksidatif. Terlepas dari sifat pembersih
radikal bebasnya, NAC terbukti menghambat
aktivasi p38 mitogen-activated protein
kinase (MAPK) [51]. P38 MAPK dan
mekanisme molekuler hilirnya, seperti
aktivasi caspases dan sitokrom c, juga
terbukti bertanggung jawab atas
ototoksisitas yang diinduksi aminoglikosida
[52].
Aminoglikosida menyebabkan ototoksisitas
melalui pembentukan radikal bebas dan
radikal ini, pada gilirannya, menyerang sel-
sel rambut saraf vestibulocochlear [53].
Dalam proses ini, kompleks besi-
aminoglikosida terbentuk dan asam lemak
tak jenuh mendonasikan elektron dalam
proses pembentukan ROS [54]. Radikal
bebas menyebabkan hilangnya sel rambut
koklea dan vestibular [55] melalui apoptosis
akibat aktivasi sistem p38 MAPK [56].
Dalam penelitian pada hewan, peningkatan
sistem antioksidan dan/atau kapasitas
pembersihan radikal bebas yang terlindungi
dari ototoksisitas yang diinduksi
aminoglikosida. Hewan yang
mengekspresikan superoksida dismutase
secara berlebihan, enzim yang bertanggung
jawab untuk memulung ROS, resisten
terhadap ototoksisitas yang diinduksi oleh
kanamycin [57]. NAC juga melindungi
ototoksisitas yang diinduksi gentamisin dan
neomisin pada tikus dan ikan zebra [49,
58,59]. Dalam model tikus yang
menggunakan NAC dan vitamin A untuk
pencegahan ototoksisitas yang diinduksi
gentamisin, kedua intervensi mencegah
ototoksisitas tetapi N-asetilsistein
menunjukkan efek perlindungan yang lebih
[49]. Namun, menurut penelitian
sebelumnya pada kelinci percobaan oleh terhadap ototoksisitas yang diinduksi
Bock et al., NAC agak memperburuk aminoglikosida selama periode pengobatan
ototoksisitas yang diinduksi kanamisin [60]. satu bulan dengan antioksidan [63]. Namun,
efek perlindungan berkurang setelah satu
NAC melindungi dari gangguan pendengaran
tahun. Dalam uji coba ini, pengobatan
yang diinduksi aminoglikosida dalam uji
dengan aminoglikosida dan NAC
klinis pasien non-TB [50, 61, 62] (Tabel 2).
diselesaikan pada waktu yang bersamaan.
Pada pasien gagal ginjal yang mengalami
Temuan ini mungkin menunjukkan bahwa
peritonitis setelah menjalani dialisis
untuk perlindungan maksimal dengan
peritoneal dan diobati dengan
antioksidan, kita perlu melanjutkan
aminoglikosida, NAC menurunkan
pemberian NAC sedikit lebih lama setelah
otoksisitas yang diinduksi aminoglikosida.
selesai pemberian aminoglikosida. Menurut
Dalam penelitian ini, gentamycin dan
studi farmakokinetik, aminoglikosida
amikacin diberikan bersama dengan NAC
terakumulasi dalam sel rambut secara
selama empat sampai enam minggu. Dalam
perlahan dan waktu paruhnya dalam sel ini
meta-analisis uji klinis ini, NAC melindungi
diperpanjang [64, 65]. Ini berarti
dari ototoksisitas yang diinduksi oleh
aminoglikosida dapat terus menyebabkan
aminoglikosida sekitar 86%[7]. Vural dkk.
kerusakan sel rambut bahkan setelah
juga menegaskan bahwa NAC melindungi
dihentikan.

4. Efek Perlindungan NAC terhadap DILI. sebagai peningkatan enzim hati, alanin (ALT)
dan / atau aspartat (AST) transaminase, lebih
DILI adalah salah satu efek samping utama
dari tiga kali lipat batas atas kisaran normal
pengobatan dengan obat anti-TB. Pasien
(ULN). Tetapi jika tidak ada gejala, salah satu
yang diobati dengan obat anti-TB mungkin
enzim harus ditingkatkan lebih dari lima kali
mengalami DILI mulai dari peningkatan
ULN [66,67]. Penyebab DILI di antara obat
enzim hati sederhana hingga hepatitis klinis
anti-TB lini pertama adalah INH, PZA, dan RIF
yang parah. Gejala hepatitis yang muncul,
sedangkan dari obat lini kedua, daftarnya
seperti sakit perut, mual, muntah, kelelahan
termasuk fluoroquinolones, ethionamide,
yang tidak dapat dijelaskan, atau penyakit
prothionamide, amoxicillin-clavulanate, dan
kuning, hepatotoksisitas didefinisikan
paraaminosalicylic acid [68]. Tingkat DILI
Gambar 1: Lengan penggerak dan penekan di jalur antioksidan. Representasi skematis
menunjukkan lokasi dan translokasi gen relevan yang terlibat dalam lengan aktivator (Nrf2 / Mafs
kecil / Xpo1) dan lengan penekan (Bach1 / Mafs kecil / Keap1) di jalur antioksidan serta regulasi
transkripsi dari enzim antioksidan (NQO1 / HO1) melawan stres oksidatif dalam hepatosit. Nrf2:
faktor inti eritroid 2 terkait faktor 2; Keap1: Protein 1 terkait ECH seperti kelch; Bach1: BTB dan
homologi CNC 1; Xpo1: ekspor 1; ARE: elemen responsif antioksidan; GST: glutathione S-
transferase; NQO1: NAD(P)H dehidrogenase kuinon 1; HO1: heme oxygenase 1; ROS: spesies
oksigen reaktif [81].
pada pasien TB terkadang bisa naik hingga pengobatan fase intensif berkepanjangan
27% [69]. pada pasien dengan DILI dibandingkan
dengan pasien TB tanpa DILI [70]. DILI terkait
DILI dapat memiliki implikasi serius pada
anti-TB juga dapat menyebabkan kematian,
hasil pengobatan pasien TB [5, 70]. Beberapa
dan ini lebih umum pada pasien yang
pasien dengan DILI dapat berkembang
mengalami ensefalopati, asites, dan ikterus
menjadi gagal hati akut, asites, dan
[5]. Angka kematian pada pasien yang
ensefalopati hepatik, namun yang lain dapat
mengembangkan DILI terkait anti-TB juga
bermanifestasi hanya dengan peningkatan
bisa setinggi 23%.
enzim sederhana. Sebuah studi di Cina
menunjukkan lebih dari 9 kali lipat risiko Faktor risiko yang berbeda dikaitkan dengan
pengobatan yang tidak berhasil dan lebih pengembangan DILI akibat obat anti-TB.
dari 2 kali lipat peningkatan risiko Berbagai penelitian menyatakan usia lanjut
sebagai salah satu faktor risiko [71, 72]
bahkan jika penelitian lain tidak
mengkonfirmasi usia sebagai faktor risiko
[73, 74]. Beberapa penelitian juga
menunjukkan HIV sebagai faktor risiko DILI
terkait anti-TB [75, 76]. Selain itu, faktor
risiko lain yang terkait dengan anti-TB DILI
termasuk BMI rendah [77, 78], virus
hepatitis [79], status asetilasi INH [80], dan
susunan genetik pasien [81].
NAC menurunkan DILI karena obat anti-TB
melalui radikal bebas yang terbentuk selama
metabolisme obat serta melalui peningkatan
sintesis GSH [82]. Obat anti-TB
menyebabkan kerusakan hati melalui
pembentukan radikal bebas dan kemudian
radikal bebas merusak bagian sel yang
berbeda [83]. Radikal bebas mungkin
dihasilkan selama metabolisme berbagai
obat anti-TB [67]. Biasanya, molekul-molekul
ini didetoksifikasi oleh sistem antioksidan
inang termasuk GSH. Namun, jika sistem
antioksidan terganggu karena berbagai
alasan, radikal bebas dapat merusak struktur
yang berbeda di dalam sel dan
mengabadikan stres oksidatif melalui
peroksidasi lipid.
Menurut studi tentang polimorfisme genetik
dari sistem oksidan-antioksidan, mutasi yang
menyebabkan berkurangnya enzim
antioksidan atau peningkatan enzim
prooksidan mengakibatkan peningkatan
kerentanan terhadap DILI karena obat anti-
TB [81, 84,85]. Hilangnya fungsi akibat
mutasi pada MAFK yang dikode MafK
(protein ritsleting leusin dasar Maf kecil)
meningkatkan kerentanan terhadap anti-TB
DILI [81] (Gambar 1). Biasanya, pengikatan
MafK dengan Nrf2 (faktor inti eritroid 2
terkait faktor 2) mengarah pada peningkatan
regulasi enzim antioksidan. Demikian pula,
perolehan mutasi fungsi pada NOS2A,
pengkodean sintase oksida nitrat yang dapat
diinduksi (iNOS) dan BACH1, pengkodean
BTB dan CNC homology 1 (bach1),
meningkatkan kerentanan terhadap DILI
karena obat anti-TB [81]. NOS2A
mengkodekan enzim sintase oksida nitrat
sementara BACH1 mengkode Bach1, yang
pengikatannya dengan Nrf2 menyebabkan
penurunan regulasi enzim antioksidan.
Selain itu, hilangnya fungsi mutasi pada
HMOX1, pengkodean gen untuk heme
oksigenase 1 yang dikenal sebagai enzim
antioksidan fase II, dan NQO1, yang
mengkode NAD(P)H: kuinon
oksidoreduktase 1, juga terkait dengan
kerentanan terhadap DILI karena obat anti-
TB [84 ]. Metaanalisis juga mengkonfirmasi
hubungan polimorfisme GSTM1 dan GSTT1,
gen pengkode glutathione S-transferase,
dengan DILI karena obat anti-TB [85].
NAC mencegah hepatotoksisitas yang
diinduksi obat anti-TB pada penelitian
hewan [82, 83] (Tabel 3). Sebuah studi pada
tikus menunjukkan bahwa INH dan RIF
masing-masing dengan dosis 50 mg/kg
menghabiskan GSH serta antioksidan lain
dan meningkatkan peroksidasi lipid di
jaringan hati [83]. Perubahan kadar
antioksidan juga disertai dengan perubahan
histopatologi seperti portal triaditis,
inflamasi lobular, dan nekrosis yang tidak
merata. NAC dengan dosis 100 mg/kg
mencegah semua perubahan patologis ini
dan melemahkan elevasi ALT dari 102 IU/l
menjadi 28 IU/l dan elevasi AST dari 578 IU/l
menjadi 165 IU/l pada 3 minggu. Studi lain
pada tikus mengkonfirmasi efek
perlindungan NAC pada hepatotoksisitas
yang diinduksi RIF. Namun, penelitian tingkat GSH setelah pengobatan dengan RIF
terakhir tidak membuktikan penurunan saja [82].

Sebuah uji klinis NAC pada pasien TB yang 5. Kesimpulan

baru didiagnosis juga menunjukkan efek
Berdasarkan bukti yang terkumpul hingga
perlindungan terhadap hepatotoksisitas [87]
saat ini, NAC tampaknya memiliki berbagai
(Tabel 3). Enam puluh pasien, berusia lebih
efek menguntungkan pada pengobatan TB
dari 60 tahun, direkrut dalam percobaan ini
dan evaluasinya dalam uji klinis dapat
dan diikuti selama dua minggu. Penelitian ini
dibenarkan. Untuk perlindungan maksimal
tidak menggunakan buta (blinded) dan
oleh NAC terhadap gangguan pendengaran
kontrol tidak menerima plasebo. NAC
akibat anti-TB, kita perlu melanjutkan
diberikan secara oral dengan dosis 600mg
pemberian NAC sedikit lebih lama setelah
dua kali sehari, dan kejadian
selesai pemberian aminoglikosida. Selain itu,
hepatotoksisitas pada kelompok kontrol
interaksi antara NAC dan beberapa obat
adalah 37,5% dan tidak ada pada kelompok
anti-TB lini kedua memerlukan penyelidikan
NAC. Seperti yang diakui oleh penulis sendiri,
lebih lanjut meskipun ada interaksi yang
hasil ini perlu diinterpretasikan dengan hati-
menguntungkan antara NAC dan obat anti-
hati dan ada kebutuhan untuk uji coba yang
TB lini pertama, bedaquiline dan
lebih terkontrol dengan baik dengan tindak
clofazimine.
lanjut yang lebih lama.
Konflik kepentingan
Penulis menyatakan bahwa mereka tidak
memiliki konflik kepentingan.
Referensi
[1] R. Vidhya, K. Rathnakumar, V. Balu, and
K. V. Pugalendi, “Oxidative stress,
antioxidant status and lipid profile in
pulmonary tuberculosis patients before and
after anti-tubercular therapy,” The Indian
Journal of Tuberculosis, vol. 66, no. 3, pp.
375–381, 2019.
[2] T. Madebo, B. Lindtjorn, P. Aukrust, and
R. K. Berge, “Circulating antioxidants and
lipid peroxidation products in untreated
tuberculosis patients in Ethiopia,” The
American Journal of Clinical Nutrition, vol.
78, no. 1, pp. 117–122, 2003.
[3] B. A. Muzembo, N. C. Mbendi, N. R.
Ngatu, T. Suzuki, K. Wada, and S. Ikeda,
“Serum selenium levels in tuberculosis
patients: a systematic review and meta-
analysis,” Journal of Trace Elements in
Medicine and Biology, vol. 50, pp. 257–262,
2018.
[4] A. Z. Soh, C. B. E. Chee, Y. T. Wang, J. M.
Yuan, and W. P. Koh, “Dietary intake of
antioxidant vitamins and carotenoids and
risk of developing active tuberculosis in a
prospective population-based cohort study,”
American Journal of Epidemiology, vol. 186,
no. 4, pp. 491–500, 2017.
[5] H. Devarbhavi, R. Singh, M. Patil, K. Sheth,
C. K. Adarsh, and G. Balaraju, “Outcome and
determinants of mortality in 269 patients
with combination anti-tuberculosis drug-
induced liver injury,” Journal of
Gastroenterology and Hepatology, vol. 28,
no. 1, pp. 161–167, 2013.
[6] O. A. Sogebi, B. O. Adefuye, S. O. Adebola,
S. M. Oladeji, and T. O. Adedeji, “Clinical
predictors of aminoglycoside-induced
ototoxicity in drug-resistant tuberculosis
patients on intensive therapy,” Auris Nasus
Larynx, vol. 44, no. 4, pp. 404–410, 2017.
[7] K. Kranzer, W. F. Elamin, H. Cox, J. A.
Seddon, N. Ford, and F. Drobniewski, “A
systematic review and meta-analysis of the
efficacy and safety of N-acetylcysteine in
preventing aminoglycoside-induced
ototoxicity: implications for the treatment of
multidrug-resistant TB,” Thorax, vol. 70, no.
11, pp. 1070–1077, 2015.
[8] A. J. Garcia-Prats, H. S. Schaaf, and A. C.
Hesseling, “The safety and tolerability of the
second-line injectable antituberculosis drugs
in children,” Expert Opinion on Drug Safety,
vol. 15, no. 11, pp. 1491–1500, 2016.
[9] V. Venketaraman, T. Rodgers, R. Linares
et al., “Glutathione and growth inhibition of
Mycobacterium tuberculosis in healthy and
HIV infected subjects,” AIDS Research and
Therapy, vol. 3, no. 1, p. 5, 2006.
[10] R. Cao, G. Teskey, H. Islamoglu et al.,
“Characterizing the effects of glutathione as
an immunoadjuvant in the treatment of
tuberculosis,” Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, vol. 62, no. 11, 2018.
[11] V. Venketaraman, A. Millman, M.
Salman et al., “Glutathione levels and
immune responses in tuberculosis patients,”
Microbial Pathogenesis, vol. 44, no. 3, pp.
255–261, 2008.
[12] C. Guerra, K. Johal, D. Morris et al.,
“Control of Mycobacterium tuberculosis
growth by activated natural killer cells,”
Clinical and Experimental Immunology, vol.
168, no. 1, pp. 142–152, 2012.
[13] D. Morris, C. Guerra, M. Khurasany et et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects,
al., “Glutathione supplementation improves vol. 1830, no. 5, pp. 3329–3349, 2013.
macrophage functions in HIV,” Journal of
[20] C. Guerra, D. Morris, A. Sipin et al.,
Interferon & Cytokine Research, vol. 33, no.
“Glutathione and adaptive immune
5, pp. 270-279, 2013.
responses against Mycobacterium
[14] E. P. Amaral, E. L. Conceição, D. L. Costa tuberculosis infection in healthy and HIV
et al., “N-acetyl-cysteine exhibits potent infected individuals,” PLoS One, vol. 6, no.
anti-mycobacterial activity in addition to its 12, article e28378, 2011.
known anti-oxidative functions,” BMC
[21] S. C. Lu, “Regulation of glutathione
Microbiology, vol. 16, no. 1, p. 251, 2016.
synthesis,” Molecular Aspects of Medicine,
[15] S. Whillier, J. E. Raftos, B. Chapman, and vol. 30, no. 1-2, pp. 42–59, 2009.
P. W. Kuchel, “Role of N-acetylcysteine and
[22] S. Park and J. A. Imlay, “High levels of
cystine in glutathione synthesis in human
intracellular cysteine promote oxidative
erythrocytes,” Redox Report, vol. 14, no. 3,
DNA damage by driving the Fenton
pp. 115–124, 2009.
reaction,” Journal of Bacteriology, vol. 185,
[16] M. Balazy, P. M. Kaminski, K. Mao, J. no. 6, pp. 1942–1950, 2003.
Tan, and M. S. Wolin, “S-Nitroglutathione, a
[23] C. Vilcheze, T. Hartman, B. Weinrick et
product of the reaction between
al., “Enhanced respiration prevents drug
peroxynitrite and glutathione that generates
tolerance and drug resistance
nitric oxide,” The Journal of Biological
inMycobacterium tuberculosis,”
Chemistry, vol. 273, no. 48, pp. 32009–
Proceedings of the National Academy of
32015, 1998.
Sciences of the United States of America, vol.
[17] V. Venketaraman, Y. K. Dayaram, M. T. 114, no. 17, pp. 4495–4500, 2017.
Talaue, and N. D. Connell, “Glutathione and
[24] G. Teskey, R. Cao, H. Islamoglu et al.,
nitrosoglutathione in macrophage defense
“The synergistic effects of the glutathione
against Mycobacterium tuberculosis,”
precursor, NAC and first-line antibiotics in
Infection and Immunity, vol. 73, no. 3, pp.
the granulomatous response against
1886–1889, 2005.
Mycobacterium tuberculosis,” Frontiers in
[18] S. J. Anderberg, G. L. Newton, and R. C. Immunology, vol. 9, p. 2069, 2018.
Fahey, “Mycothiol biosynthesis and
[25] M. Allen, C. Bailey, I. Cahatol et al.,
metabolism. Cellular levels of potential
“Mechanisms of control of Mycobacterium
intermediates in the biosynthesis and
tuberculosis by NK cells: role of glutathione,”
degradation of mycothiol in Mycobacterium
Frontiers in Immunology, vol. 6, 2015.
smegmatis,” The Journal of Biological
Chemistry, vol. 273, no. 46, pp. 30391– [26] G. S. Palanisamy, N. M. Kirk, D. F. Ackart,
30397, 1998. C. A. Shanley, I. M. Orme, and R. J. Basaraba,
“Evidence for oxidative stress and defective
[19] D. Morris, M. Khurasany, T. Nguyen et
antioxidant response in guinea pigs with
al., “Glutathione and infection,” Biochimica
tuberculosis,” PLoS One, vol. 6, no. 10, article
e26254, 2011.
[27] A. S. Dharmadhikari and E. A. Nardell,
“What animal models teach humans about
tuberculosis,” American Journal of 8
Tuberculosis Research and Treatment
Respiratory Cell and Molecular Biology, vol.
39, no. 5, pp. 503–508, 2008.
[28] S. M. Mahakalkar, D. Nagrale, S. Gaur, C.
Urade, B. Murhar, and A. Turankar, “N-
acetylcysteine as an add-on to directly
observed therapy short-I therapy in fresh
pulmonary tuberculosis patients: a Journal of Thoracic Disease, vol. 11, no. 7,
randomized, placebo-controlled,
doubleblinded study,” Perspectives in
Clinical Research, vol. 8, no. 3, pp. 132–136,
2017.
[29] B. Khameneh, B. S. Fazly Bazzaz, A.
Amani, J. Rostami, and N. Vahdati-
Mashhadian, “Combination of anti-
tuberculosis drugs with vitamin C or NAC
against different Staphylococcus aureus and
Mycobacterium tuberculosis strains,”
Microbial Pathogenesis, vol. 93, pp. 83–87,
2016.
[30] D. A. Lamprecht, P. M. Finin, M. A.
Rahman et al., “Turning the respiratory
flexibility of _Mycobacterium
tuberculosis_against itself,” Nature
Communications, vol. 7, no. 1, 2016.
[31] V. M. Bulatovic, N. L. Wengenack, J. R.
Uhl et al., “Oxidative stress increases
susceptibility of Mycobacterium
tuberculosis to isoniazid,” Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, vol. 46, no. 9, pp.
2765–2771, 2002.
[32] J. Y. Wang, R. M. Burger, and K. Drlica,
“Role of superoxide in catalase-peroxidase-
mediated isoniazid action against
mycobacteria,” Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, vol. 42, no. 3, pp. 709–711,
1998.
[33] Y. Zhang, W. W. Yew, and M. R. Barer,
“Targeting persisters for tuberculosis
control,” Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, vol. 56, no. 5, pp. 2223–
2230, 2012.
[34] W. W. Yew, D. P. Chan, K. C. Chang, and
Y. Zhang, “Does oxidative stress contribute
to antituberculosis drug resistance?,”
pp. E100–E102, 2019.
[35] F. Yang, L. H. Liu, X. P. Li et al., “Short
communication: Nacetylcysteine-mediated
modulation of antibiotic susceptibility of
bovine mastitis pathogens,” Journal of Dairy
Science, vol. 99, no. 6, pp. 4300–4302, 2016.
[36] M. Goswami and N. Jawali, “N-
acetylcysteine-mediated modulation of
bacterial antibiotic susceptibility,”
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
vol. 54, no. 8, pp. 3529-3530, 2010.
[37] J. Rodriguez-Beltran, G. Cabot, E. Y.
Valencia et al., “N-acetylcysteine selectively
antagonizes the activity of imipenem in
Pseudomonas aeruginosa by an OprD-
mediated mechanism,” Antimicrobial Agents
and Chemotherapy, vol. 59, no. 6, pp. 3246–
3251, 2015.
[38] G. Landini, T. Di Maggio, F. Sergio, J. D.
Docquier, G. M. Rossolini, and L. Pallecchi,
“Effect of high N-acetylcysteine
concentrations on antibiotic activity against
a large collection of respiratory pathogens,”
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
vol. 60, no. 12, pp. 7513–7517, 2016.
[39] Y. Chen, W. G. Huang, D. J. Zha et al.,
“Aspirin attenuates gentamicin ototoxicity:
from the laboratory to the clinic,” Hearing
Research, vol. 226, no. 1-2, pp. 178–182,
2007.
[40] D. T. Kemp, “Otoacoustic emissions,
their origin in cochlear function, and use,”
British Medical Bulletin, vol. 63, no. 1, pp.
223–241, 2002.
[41] O. W. Guthrie, “Aminoglycoside induced
ototoxicity,” Toxicology, vol. 249, no. 2-3,
pp. 91–96, 2008.
[42] M. L. Aznar, A. Rando Segura, M. M.
Moreno et al., “Treatment outcomes and
adverse events from a standardized
multidrug-resistant tuberculosis regimen in
a rural setting in Angola,” The American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene,
vol. 101, no. 3, pp. 502–509, 2019.
[43] R. Prasad, A. Singh, R. Srivastava, G. B.
Hosmane, R. A. S. Kushwaha, and A. Jain,
“Frequency of adverse events observed with
second-line drugs among patients treated
for multidrugresistant tuberculosis,” The
Indian Journal of Tuberculosis, vol. 63, no. 2,
pp. 106–114, 2016.
[44] R. Sarin, D. Behera, A. Khanna, V. Singh,
P. Narang, and T. S. Deepak, “Second-line
injectable induced ototoxicity in drug
resistant tuberculosis: a systematic review of
Indian studies,” The Indian Journal of
Tuberculosis, vol. 66, no. 2, pp. 279–287,
2019.
[45] C. Modongo, J. G. Pasipanodya, N. M.
Zetola, S. M. Williams, G. Sirugo, and T.
Gumbo, “Amikacin concentrations
predictive of ototoxicity in multidrug-
resistant tuberculosis patients,”
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
vol. 59, no. 10, pp. 6337–6343, 2015.
[46] H. Hong, C. Budhathoki, and J. E. Farley,
“Increased risk of aminoglycoside-induced
hearing loss in MDR-TB patients with HIV
coinfection,” The International Journal of
Tuberculosis and Lung Disease, vol. 22, no. 6,
pp. 667–674, 2018.
[47] A. Arnold, G. S. Cooke, O. M. Kon et al.,
“Adverse effects and choice between the
injectable agents amikacin and capreomycin
in multidrug-resistant tuberculosis,”
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
vol. 61, no. 9, 2017.
[48] E. L. Sagwa, N. Ruswa, F. Mavhunga, T.
Rennie, H. G. M. Leufkens, and A. K. Mantel-
Teeuwisse, “Comparing amikacin and
kanamycin-induced hearing loss in
multidrug-resistant tuberculosis treatment
under programmatic conditions in a
Namibian retrospective cohort,” BMC
Pharmacology and Toxicology, vol. 16, no. 1,
p. 36, 2015.
[49] I. Aladag, M. Guven, and M. Songu,
“Prevention of gentamicin ototoxicity with
N-acetylcysteine and vitamin A,” The Journal
of Laryngology and Otology, vol. 130, no. 5,
pp. 440–446, 2016.
[50] I. Kocyigit, A. Vural, A. Unal et al.,
“Preventing amikacin related ototoxicity
with N-acetylcysteine in patients undergoing
peritoneal dialysis,” European Archives of
Oto-Rhino-Laryngology, vol. 272, no. 10, pp.
2611–2620, 2015.
[51] X. Gong, G. Celsi, K. Carlsson, and S.
Norgren, “Protective effects of N-
acetylcysteine amide (NACA) on
gentamicininduced apoptosis in LLC-PK1
cells,” Renal Failure, vol. 34, no. 4, pp. 487–
494, 2012.
[52] X. Wei, L. Zhao, J. Liu, R. C. Dodel, M. R.
Farlow, and Y. Du, “Minocycline prevents
gentamicin-induced ototoxicity by inhibiting
p 38 MAP kinase phosphorylation and
caspase 3 activation,” Neuroscience, vol.
131, no. 2, pp. 513–521, 2005.
[53] A. Forge and J. Schacht,
“Aminoglycoside antibiotics,” Audiology &
Neuro-Otology, vol. 5, no. 1, pp. 3–22, 2000.
[54] E. M. Priuska and J. Schacht, “Formation
of free radicals by gentamicin and iron and
evidence for an iron/gentamicin complex,”
Biochemical Pharmacology, vol. 50, no. 11,
pp. 1749–1752, 1995.
[55] H. Jiang, S. H. Sha, A. Forge, and J.
Schacht, “Caspase-independent pathways of
hair cell death induced by kanamycin in
vivo,” Cell Death and Differentiation, vol. 13,
no. 1, pp. 20–30, 2006.
[56] J. Kralova, M. Dvorak, M. Koc, and V.
Kral, “p38 MAPK plays an essential role in
apoptosis induced by photoactivation of a
novel ethylene glycol porphyrin derivative,”
Oncogene, vol. 27, no. 21, pp. 3010–3020,
2008.
[57] S. H. Sha, G. Zajic, C. J. Epstein, and J.
Schacht, “Overexpression of copper/zinc-
superoxide dismutase protects from
Tuberculosis Research and Treatment 9
kanamycin-induced hearing loss,” Audiology
& Neuro-Otology, vol. 6, no. 3, pp. 117–123,
2001.
[58] M. A. Somdas, F. Korkmaz, S. G. Gurgen,
M. Sagit, and A. Akcadag, “N-acetylcysteine
prevents gentamicin ototoxicity in a rat
model,” The Journal of International
Advanced Otology, vol. 11, no. 1, pp. 12–18,
2015.
[59] C. Y. Wu, H. J. Lee, C. F. Liu, M. Korivi, H.
H. Chen, and M. H. Chan, “Protective role of
L-ascorbic acid, N-acetylcysteine and
apocynin on neomycin-induced hair cell loss
in zebrafish,” Journal of Applied Toxicology,
vol. 35, no. 3, pp. 273–279, 2015.
[60] G. R. Bock, G. K. Yates, J. J. Miller, and P.
Moorjani, “Effects of N-acetylcysteine on
kanamycin ototoxicity in the guinea pig,”
Hearing Research, vol. 9, no. 3, pp. 255–262,
1983.
[61] L. Feldman, S. Efrati, E. Eviatar et al.,
“Gentamicin-induced ototoxicity in
hemodialysis patients is ameliorated by N-
acetylcysteine,” Kidney International, vol.
72, no. 3, pp. 359–363, 2007.
[62] B. Tokgoz, C. Ucar, I. Kocyigit et al.,
“Protective effect of Nacetylcysteine from
drug-induced ototoxicity in uraemic patients
with CAPD peritonitis,” Nephrology, Dialysis,
Transplantation, vol. 26, no. 12, pp. 4073–
4078, 2011.
[63] A. Vural, I. Kocyigit, F. San et al., “Long-
term protective effect of N-acetylcysteine
against amikacin-induced ototoxicity in end-
stage renal disease: a randomized trial,”
Peritoneal Dialysis International, vol. 38, no.
1, pp. 57–62, 2018.
[64] J. Aran, “Current perspectives on inner
ear toxicity,” Otolaryngology and Head and
Neck Surgery, vol. 112, no. 1, pp. 133–144,
1995.
[65] K. H. Tan, M. Mulheran, A. J. Knox, and
A. R. Smyth, “Aminoglycoside prescribing
and surveillance in cystic fibrosis,” American
Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, vol. 167, no. 6, pp. 819–823, 2003.
[66] A. Tostmann, M. J. Boeree, R. E.
Aarnoutse, W. C. de Lange, A. J. van der Ven,
and R. Dekhuijzen, “Antituberculosis drug-
induced hepatotoxicity: concise up-to-date
review,” Journal of Gastroenterology and
Hepatology, vol. 23, no. 2, pp. 192–202,
2008.
[67] V. Ramappa and G. P. Aithal,
“Hepatotoxicity related to antituberculosis
drugs: mechanisms and management,”
Journal of Clinical and Experimental
Hepatology, vol. 3, no. 1, pp. 37–49, 2013.
[68] S. Keshavjee, I. Y. Gelmanova, S. S. Shin
et al., “Hepatotoxicity during treatment for
multidrug-resistant tuberculosis:
occurrence, management and outcome,”
The International Journal of Tuberculosis
and Lung Disease, vol. 16, no. 5, pp. 596–
603, 2012.
[69] F. Gafar, H. Arifin, Y. D. Jurnalis et al.,
“Antituberculosis druginduced liver injury in
children: incidence and risk factors during
the two-month intensive phase of therapy,”
The Pediatric Infectious Disease Journal, vol.
38, no. 1, pp. 50–53, 2019.
[70] P. Shang, Y. Xia, F. Liu et al., “Incidence,
clinical features and impact on anti-
tuberculosis treatment of anti-tuberculosis
drug induced liver injury (ATLI) in China,”
PLoS One, vol. 6, no. 7, article e21836, 2011.
[71] I. Warmelink, N. H. ten Hacken, T. S. van
der Werf, and R. van Altena, “Weight loss
during tuberculosis treatment is an
important risk factor for drug-induced
hepatotoxicity,” The British Journal of
Nutrition, vol. 105, no. 3, pp. 400–408, 2011.
[72] R. Singla, S. K. Sharma, A. Mohan et al.,
“Evaluation of risk factors for
antituberculosis treatment induced
hepatotoxicity,” The Indian Journal of
Medical Research, vol. 132, pp. 81–86, 2010.
[73] S. E. Isa, A. O. Ebonyi, N. Y. Shehu et al.,
“Antituberculosis drugs and hepatotoxicity
among hospitalized patients in Jos, Nigeria,”
International Journal of Mycobacteriology,
vol. 5, no. 1, pp. 21–26, 2016.
[74] W. Abera, W. Cheneke, and G. Abebe,
“Incidence of antituberculosis-drug-induced
hepatotoxicity and associated risk factors
among tuberculosis patients in Dawro zone,
South Ethiopia: a cohort study,”
International Journal of Mycobacteriology,
vol. 5, no. 1, pp. 14–20, 2016.
[75] L. G. Possuelo, J. A. Castelan, T. C. de
Brito et al., “Association of slow N-
acetyltransferase 2 profile and anti-TB
druginduced hepatotoxicity in patients from
southern Brazil,” European Journal of Clinical
Pharmacology, vol. 64, no. 7, pp. 673–681,
2008.
[76] G. Yimer, G. Aderaye, W. Amogne et al.,
“Anti-tuberculosis therapy-induced
hepatotoxicity among Ethiopian HIVpositive
and negative patients,” PLoS One, vol. 3, no.
3, article e1809, 2008.
[77] A. H. Ali, T. Belachew, A. Yami, and W. Y.
Ayen, “Anti-tuberculosis drug induced
hepatotoxicity among TB/HIV coinfected
patients at Jimma University Hospital,
Ethiopia: nested case-control study,” PLoS
One, vol. 8, no. 5, article e64622, 2013.
[78] H. A. Makhlouf, A. Helmy, E. Fawzy, M.
El-Attar, and H. A. Rashed, “A prospective
study of antituberculous drug-induced
hepatotoxicity in an area endemic for liver Therapeutics, vol. 44, no. 4, pp. 534–542,
diseases,” Hepatology International, vol. 2, 2019.
no. 3, pp. 353–360, 2008.
[85] M. Zhang, S. Q. Wu, and J. Q. He, “Are
[79] N. Lomtadze, L. Kupreishvili, A. Salakaia genetic variations in glutathione S-
et al., “Hepatitis C virus co-infection transferases involved in anti-tuberculosis
increases the risk of anti-tuberculosis drug- drug-induced liver injury? A meta-analysis,”
induced hepatotoxicity among patients with Journal of Clinical Pharmacy and
pulmonary tuberculosis,” PLoS One, vol. 8, Therapeutics, vol. 44, no. 6, pp. 844–857,
no. 12, article e83892, 2013. 2019.
[80] L. Ben Mahmoud, H. Ghozzi, A. Kamoun [86] M. Singh, P. Sasi, V. H. Gupta, G. Rai, D.
et al., “Polymorphism of the N- N. Amarapurkar, and P. P. Wangikar,
acetyltransferase 2 gene as a susceptibility “Protective effect of curcumin, silymarin and
risk factor for antituberculosis drug-induced N-acetylcysteine on antitubercular drug-
hepatotoxicity in Tunisian patients with induced hepatotoxicity assessed in an in
tuberculosis,” Pathologie Biologie, vol. 60, vitro model,” Human & Experimental
no. 5, pp. 324–330, 2012. Toxicology, vol. 31, no. 8, pp. 788–797, 2012.
[81] K. Nanashima, T. Mawatari, N. Tahara et [87] S. Baniasadi, P. Eftekhari, P. Tabarsi et
al., “Genetic variants in antioxidant al., “Protective effect of N-acetylcysteine on
pathway: risk factors for hepatotoxicity in antituberculosis drug-induced
tuberculosis patients,” Tuberculosis hepatotoxicity,” European Journal of
(Edinburgh, Scotland), vol. 92, no. 3, pp. Gastroenterology & Hepatology, vol. 22, no.
253–259, 2012. 10, pp. 1235–1238, 2010.
[82] S. V. Rana, S. Attri, K. Vaiphei, R. Pal, A.
Attri, and K. Singh, “Role of N-acetylcysteine
in rifampicin-induced hepatic injury of young
rats,” World Journal of Gastroenterology,
vol. 12, no. 2, pp. 287–291, 2006.
[83] S. Attri, S. V. Rana, K. Vaiphei et al.,
“Isoniazid- and rifampicin-induced oxidative
hepatic injury–protection by N-
acetylcysteine,” Human & Experimental
Toxicology, vol. 19, no. 9, pp. 517–522, 2000.
[84] M. Yang, H. Zhang, B. Tao et al.,
“Possible association of HMOX1 and NQO1
polymorphisms with anti-tuberculosis drug-
induced liver injury: a matched case-control
study,” Journal of Clinical Pharmacy and