Pensinyalan Wnt/β-catenin pada endometriosis

Endometriosis, gangguan ginekologi umum dan jinak, ditandai dengan

adanya jaringan kelenjar dan stroma endometrium di luar rongga rahim
(peritoneum panggul, pada ovarium dan di septum rektovaginal) dan
berhubungan dengan nyeri panggul dan infertilitas. Karena endometriosis
adalah penyakit yang bergantung pada estrogen yang menunjukkan
penurunan tingkat reseptor progesteron dan resistensi terhadap terapi
progesteron ( Giudice dan Kao, 2004 , Burney et al., 2007 , Bulun et al.,
2010a , Bulun et al., 2010b ), peran untuk Pensinyalan Wnt/β-catenin
dalam pengembangan dan pemeliharaan penyakit telah diusulkan.
Menggunakan profil ekspresi gen, indikasi ditemukan bahwa pensinyalan
Wnt/β-catenin memang diatur secara berbeda antara endometrium
eutopik dan ektopik ( Burney et al., 2007 , Kao et al., 2003 , Wu et al.,
2006 ). Selanjutnya, Gaetje et al. (2007) , menunjukkan ekspresi WNT7a
yang lebih tinggi secara signifikan dalam jaringan endometriotik,
kemungkinan besar disebabkan oleh penurunan sinyal progesteron. Ini
adalah temuan yang menarik karena WNT7A telah dideskripsikan untuk
menginduksi ekspresi HOXA10 yang sangat berimplikasi pada
perkembangan endometriosis ( Zanatta et al., 2010 ).
Selain jaringan endometrium yang mengarah ke rongga perut, ada bentuk
khusus endometriosis yang menyerang ke dalam miometrium yang disebut
adenomiosis. Menariknya, menggunakan model tikus di mana pensinyalan
Wnt/β-catenin diaktifkan di miometrium, kelenjar endometrium dan
stroma diamati ada di miometrium ( Tanwar et al., 2009 , Wang et al.,
2011 ). Apakah pengamatan ini mengarah pada proses aktif jaringan
endometrium yang menyerang ke dalam miometrium atau mungkin
jaringan endometrium hanya mengisi celah yang dihasilkan oleh distrofi
miometrium, tidak sepenuhnya jelas pada saat ini.
Singkatnya, peningkatan pensinyalan estrogen relatif terhadap
penghambatan pensinyalan progesteron pada endometrium ektopik
mengaktifkan jalur pensinyalan Wnt/β-catenin, dan mungkin merupakan
mekanisme yang merangsang kelangsungan hidup, proliferasi, dan invasi
jaringan endometrium di luar lingkungan normalnya
Pusat dalam pensinyalan Wnt/β-catenin kanonik yang diaktifkan adalah
akumulasi nuklir -catenin. Setelah mengikat ligan Wnt, reseptor Frizzled
bekerja sama dengan anggota keluarga LRP ( Pinson et al.,
2000 ). Akibatnya, melalui interaksi dengan protein yang disebut
dishevelled, kompleks degradasi (terdiri dari protein perancah AXIN1 dan
AXIN2 (konduktin), -catenin (CTNNB1), penekan tumor APC
(adenomatosis poliposis coli) dan Ser -Thr kinase CK1 (casein kinase I) dan
GSK3β (glikogen sintase kinase 3 beta) terdisosiasi dan -catenin tidak lagi
ditargetkan untuk degradasi ( Behrens et al., 1998). -catenin yang stabil
sekarang dapat mentranslokasi ke nukleus di mana ia menggantikan
penekan transkripsi Groucho (TLE), memungkinkan anggota keluarga
faktor transkripsi TCF/LEF untuk mengatur transkripsi gen target Wnt
( Daniels dan Weis, 2005 ). 

Bertindak sebagai sinyal antar sel, protein Wnt mengatur proliferasi

sel. Sinyal Wnt aktif dalam berbagai konteks, awalnya dalam
perkembangan awal dan kemudian selama pertumbuhan dan
pemeliharaan berbagai jaringan. Dibandingkan dengan faktor pertumbuhan
lainnya, sinyal Wnt memiliki beberapa sifat unik, termasuk rentang aksi
yang pendek. Dengan demikian, Wnts terutama memediasi pensinyalan
secara lokal, antara sel - sel tetangga . Selain itu, sinyal Wnt memberi
bentuk pada jaringan saat sel berkembang biak. Ini adalah konsekuensi
dari kemampuan pensinyalan Wnt untuk memberikan polaritas dan asimetri
ke sel. Protein Wnt sangat terkonservasi dalam evolusi dan aktif di setiap
cabang kerajaan hewan.  
Pensinyalan Wnt sering terlibat dalam kontrol sel induk, sebagai sinyal
proliferatif dan pembaruan diri. Mutasi pada gen Wnt atau komponen jalur
Wnt menyebabkan cacat perkembangan spesifik, sementara berbagai
penyakit manusia , termasuk kanker , disebabkan oleh pensinyalan Wnt
yang abnormal. 

Makrofag merupakan sel fagosit sistem imun yang tersebar di berbagai jaringan dan berperan penting
dalam berbagai penyakit seperti gangguan inflamasi dan pertumbuhan tumor. Berdasarkan perannya,
makrofag secara luas diklasifikasikan menjadi makrofag M1 (dikenal sebagai makrofag yang
diaktifkan secara klasik) dan makrofag M2 (dikenal sebagai makrofag yang diaktifkan secara
alternatif). Makrofag M1, yang mengungkapkan biomarker tertentu CD40, CD80, CD86, dan leukosit
manusia antigen-antigen D terkait (HLA-DR), adalah sel efektor kuat yang menghilangkan serangan
mikroorganisme dan sitokin proinflamasi mensekresikan, seperti interleukin- (IL-) 1 β , IL-6, IL-12,
dan tumor necrosis factor- α (TNF α). Sebaliknya, makrofag M2, yang mengekspresikan penanda
spesifik CD163 dan CD206, memperbaiki peradangan dan menghasilkan banyak faktor anti-inflamasi
seperti IL-10, TGF- β , dan antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra), tetapi kadarnya sangat rendah. sitokin
proinflamasi seperti IL-12 [ 8 ]. Makrofag adalah sekelompok sel heterogen dan plastik yang beralih
dari fenotipe M1 ke M2, dan sebaliknya, setelah induksi sinyal tertentu. Makrofag M1 dapat langsung
didorong ke fenotipe M2 oleh rangsangan M2 kanonik seperti paparan IL-4 dan IL-10 [ 9 ]. Selain itu,
beberapa jalur sinyal telah terlibat dalam M1 / M2 polarisasi makrofag [ 10 , 11]. Misalnya, jalur
pensinyalan Toll-like receptor (TLR)/nuclear factor kappa B (NF- κ B) memprogram ulang makrofag
ke fenotipe M1 sebagai respons terhadap invasi mikroba [ 10 ], sedangkan TGF- β dapat mengalihkan
makrofag ke fenotipe M2 melalui jalur tergantung SMAD2/3/4 [ 12 ].

Endometriosis adalah penyakit kronis dengan etiologi yang tidak diketahui yang
dimanifestasikan oleh nyeri panggul, infertilitas, dan perdarahan uterus
abnormal. Endometriosis didefinisikan sebagai adanya kelenjar dan stroma endometrium di
dalam peritoneum panggul dan tempat ekstrauterin lainnya. Temuan bedah pada pasien
dengan endometriosis berkisar dari penyakit mikroskopis hingga panggul beku dengan
perlengketan panggul yang luas, obliterasi cul-de-sac lengkap dan endometrioma ovarium
besar ( Canis et al. , 1993 ). Sampson (1927)teori transplantasi jaringan endometrium pada
peritoneum panggul melalui menstruasi retrograde adalah salah satu penjelasan yang paling
dikenal luas untuk perkembangan endometriosis panggul. Menstruasi retrograde diamati pada
hampir semua wanita siklik, dan endometriosis dianggap berkembang sebagai akibat dari
koeksistensi defek dalam pembersihan efflux menstruasi dari permukaan peritoneum panggul
( Halme et al. , 1988 ).
Endometriosis adalah gangguan yang bergantung pada estrogen dan studi imunohistokimia
telah melokalisasi ekspresi reseptor estrogen dan meningkatkan ekspresi aromatase dalam sel
epitel dan stroma jaringan endometrium dan peritoneum ( Matsuzaki et al. , 2001 ; Bulun et
al. , 2002b ). Faktor lain termasuk ekspresi sitokin yang menyimpang, matriks
metaloproteinase (MMPs) dan penurunan konsentrasi progesteron merupakan faktor penting
dalam patofisiologi penyakit ( Bulan et al. , 2000a ). Aktivitas aromatase tidak ada pada
endometrium normal, tetapi tinggi pada pasien dengan endometriosis sehingga menimbulkan
biosintesis lokal estrogen. Estrogen mempromosikan PGE 2sintesis, membangun umpan balik
positif untuk menginduksi transkripsi COX-2, sintesis PGE 2 dan ekspresi aromatase
( Bulan et al. , 2000b , 2002a , b ). Siklus umpan balik positif ini sebagian dimediasi oleh
cAMP setelah ligan mengikat reseptor EP terkait cAMP dan induksi COX-2 dan mendukung
akumulasi estrogen dan sintesis prostaglandin untuk mempotensiasi peradangan ( Bulan et
al. , 2000b , 2002a , b ). Studi imunohistokimia telah menunjukkan bahwa ekspresi COX-2
diregulasi di endometrium endometriotik ( Ota et al. , 2001). Selain itu, peningkatan
konsentrasi prostaglandin telah dilaporkan dalam cairan peritoneum wanita infertil dengan
endometriosis, menunjukkan bahwa endometrium ektopik secara langsung mensintesis dan
melepaskan prostanoid ke dalam cairan peritoneum, yang dapat berdampak buruk pada fungsi
tuba dan transportasi spermatozoa, oosit dan embrio. mengurangi kemungkinan pembuahan
( Haney, 1993 ). Selain itu, prostanoid dalam cairan peritoneum dapat bekerja secara parakrin
pada jaringan sekitarnya untuk mempertahankan keadaan endometriosis atau memfasilitasi
disfungsi saluran reproduksi lebih lanjut. Sejumlah besar agen, banyak di antaranya menekan
endometriosis dengan deprivasi estrogen, telah digunakan sebagai terapi potensial untuk
supresi endometriosis ( Haney, 1993).). Namun, endometriosis kembali pada 75% dari wanita
ini, mungkin sebagai akibat dari produksi dan pelepasan estradiol di jaringan adiposa, kulit
dan implan endometriosis ( Bulan et al. , 2002b ). Bukti awal menunjukkan bahwa aromatase
inhibitor mungkin berguna dalam pengobatan endometriosis ( Bulan et al. ,
2002b ). Pengamatan peningkatan ekspresi enzim COX dan biosintesis prostanoid dalam
jaringan endometriotik juga menunjukkan bahwa pengobatan dengan penghambat enzim
COX mungkin bermanfaat terapeutik dalam pengobatan wanita dengan endometriosis.
Pergi ke:
Mekanisme seluler potensial untuk enzim COX dan prostaglandin
dalam regulasi disfungsi endometrium
Pada bagian sebelumnya, telah disediakan bukti yang mendukung peran enzim COX dan
prostaglandin pada gangguan uterus. Meskipun biokimia yang mendasarinya masih agak
tidak jelas, penelitian yang menggunakan sistem model in vitro telah menunjukkan bahwa
peningkatan sintesis PGE 2 yang dihasilkan dari ekspresi enzim COX yang diregulasi
memainkan peran dalam mempromosikan angiogenesis ( Tsujii et al. , 1998 ), menghambat
apoptosis dan meningkatkan proliferasi ( Tsujii et al. , 1998 ). Tsujii dan DuBois, 1995 ),
meningkatkan potensi metastasis sel epitel ( Tujii et al. , 1997) dan imunosupresi dengan
menghambat proliferasi dan diferensiasi sel T dan sel B dan fungsi aksesori monosit-
makrofag ( DeWitt, 1991 ). Bagian ini menguraikan beberapa mekanisme seluler di mana
enzim COX dan prostaglandin dapat memediasi peran mereka dalam patofisiologi uterus.

Angiogenesis
Enzim COX, reseptor PGE 2 dan EP mengatur remodeling vaskular dengan mempromosikan
angiogenesis. Dalam garis sel epitel yang secara stabil ditransfeksi dengan COX-1 atau COX-
2, ekspresi berlebih COX-1 atau COX-2, atau keduanya, menghasilkan peningkatan produksi
PGE 2 secara bersamaan , dan PGE 2 menghasilkan tindakan dalam autokrin- cara parakrin
pada reseptor EP untuk memicu kaskade transduksi sinyal intraseluler dan transkripsi faktor
pro-angiogenik seperti VEGF, angiopoietin-1 dan angiopoietin-2 ( Tujii et al. ,
1998 ; Sales et al. , 2002a ). Faktor-faktor ini pada gilirannya merangsang angiogenesis
dengan bekerja pada sel-sel endotel untuk menyebabkan pertumbuhan pembuluh darah dan
pembentukan struktur tubular.Tsujii dkk.  , 1998 ; Penjualan dkk.  , 2002a ). Reseptor spesifik
juga telah dikaitkan dengan peran PGE 2 dalam pembentukan pembuluh darah. Pada
karsinoma rahim, peningkatan ekspresi enzim COX dan biosintesis PGE 2 dikaitkan dengan
peningkatan ekspresi reseptor EP2 dan EP4 dalam sel epitel neoplastik dan sel endotel
( Jabbour et al. , 2001 ). Dalam model tikus knockout, ablasi reseptor EP2 dikaitkan dengan
penurunan ukuran polip usus bersamaan dengan penurunan ekspresi faktor angiogenik
( Sonoshita et al. , 2001). Demikian pula, COX-2, EP2 dan ekspresi faktor angiogenik
berkorelasi kuat dengan peningkatan kepadatan pembuluh mikro pada karsinoma lain, seperti
pada usus besar ( Seno et al. , 2002 ). Oleh karena itu, peningkatan interaksi ligan-reseptor
sebagai konsekuensi dari peningkatan jalur biosintesis COX-PG ( Jabbour et al. ,
2001 ; Sales et al. , 2001 , 2002a) dapat meningkatkan fungsi vaskular dengan meningkatkan
transkripsi gen target yang terlibat dalam angiogenesis. Mekanisme dimana pembuluh darah
diatur atau disregulasi mungkin umum untuk sejumlah gangguan endometrium, dan dapat
diatur lebih lanjut oleh hormon steroid. Mekanisme lain dimana enzim COX dapat mengatur
angiogenesis adalah melalui penekanan produksi faktor anti-angiogenik. Data yang
dihasilkan di laboratorium penulis menggunakan sel epitel endometrium yang
mengekspresikan COX-2 secara berlebihan menunjukkan bahwa COX-2 dapat menekan
produksi faktor anti-angiogenik seperti angiostatin ( Perchick and Jabbour, in press ).

Apoptosis dan proliferasi

Dalam berbagai sistem model garis sel epitel yang mengekspres COX-1 atau COX-2 secara
berlebihan, peran enzim COX dalam proliferasi sel dan penghambatan apoptosis sebagai
respons terhadap stimulus faktor pertumbuhan, mitogen, dan sitokin telah
dipastikan. Penghambatan selektif COX-2 dalam sistem model ini menghasilkan penurunan
proliferasi sel dan pemulihan tingkat apoptosis ( Erickson et al. , 1999 ). Garis sel epitel yang
ditransfeksi secara stabil untuk mengekspresikan COX-2 secara berlebihan menunjukkan
tingkat proliferasi yang lebih tinggi dan penghambatan apoptosis dengan perpanjangan fase
G1 dari siklus sel melalui efek pada cyclin D. Pemberian inhibitor COX-2 selektif ke sel-sel
ini menghasilkan pengurangan dalam potensi proliferatif dan peningkatan tingkat apoptosis
( Tujii dan DuBois, 1995).; DuBois dkk.  , 1996 ). Efek ini juga telah diamati secara in
vivo setelah pemberian inhibitor COX-2 pada tikus dengan kanker usus besar yang diinduksi
secara kimia, di mana peningkatan tingkat apoptosis bertepatan dengan pemberian inhibitor
COX-2 selektif ( Samaha et al. , 1997 ). Pada karsinoma saluran reproduksi, mekanisme
serupa dapat mengatur tumorigenesis, karena overekspresi COX-2 pada tumor serviks juga
berkorelasi dengan penurunan apoptosis di tempat invasi tumor ( Ryu et al. ,
2000 ). PGE 2 dan PGF 2αtelah terbukti secara langsung meningkatkan tingkat proliferasi sel
epitel kelenjar ( Milne dan Jabbour, 2003 ), menunjukkan peran produk enzim COX dalam
patologi rahim yang berhubungan dengan proliferasi dan apoptosis, seperti endometriosis dan
kanker.

Invasi jaringan dan metastasis

Sejumlah patologi endometrium, seperti endometriosis dan kanker, melibatkan invasi lokal ke
jaringan sekitarnya. Invasi ini dicapai melalui degradasi matriks ekstraseluler oleh matriks
metaloproteinase (MMPs). Korelasi antara ekspresi dan invasif COX-2 dan MMP telah
ditetapkan dengan pengamatan bahwa ekspresi berlebih COX-2 dalam sel epitel
meningkatkan produksi PGE 2 dan ekspresi MMP-2. Ekspresi berlebih COX-2 dalam sel-sel
ini mendorong invasi matriks di sekitarnya dalam sistem model in vitro , yang dibalikkan
dengan pengobatan bersama dengan inhibitor COX-2. Data ini menunjukkan bahwa enzim
COX dan prostaglandin dapat meningkatkan invasi jaringan di sekitarnya dan mungkin
penting pada penyakit seperti endometriosis ( Tsujiidkk.  , 1997 ).
Agar sel menjadi mobile untuk menyerang bagian tubuh yang jauh di mana ruang dan nutrisi
tidak membatasi, perubahan molekul adhesi permukaan sel (CAM) diperlukan. Perubahan
yang paling banyak diamati pada CAM adalah yang melibatkan E-cadherin ( Aplin et al. ,
1998 ). Sistem model yang mengekspresikan E-cadherin secara berlebihan telah
menunjukkan pengurangan invasi sel dan metastasis ( Christofori dan Semb,
1999 ). Hubungan antara enzim COX dan hilangnya molekul adhesi permukaan sel telah
diidentifikasi: COX-2 overexpressing cell lines downregulate E-cadherin bertepatan dengan
peningkatan produksi PGE 2 dibandingkan dengan wild-type dan COX-2 antisense cell lines
( Tsujii dan DuBois, 1995).). Selain itu, ekspresi E-cadherin diturunkan regulasi di sejumlah
tumor padat dan terkait erat dan berbanding terbalik dengan peningkatan invasi sel yang
ditransformasikan secara neoplastik ( Mayer et al. , 1993 ). Dengan demikian, upregulasi
COX-2 mendorong invasi sel dan metastasis dengan menurunkan regulasi molekul adhesi sel
( Tujii dan DuBois, 1995 ). Apakah ekspresi berlebih COX-2 menginduksi mekanisme seluler
yang serupa pada tumor uterus dan serviks padat dan endometriosis masih harus ditentukan.

Imunosupresi
Beberapa patologi rahim, seperti endometriosis dan kanker, juga dapat diatur oleh mekanisme
yang memungkinkan mereka untuk melewati fungsi kekebalan normal. Sebagai contoh,
konsentrasi tinggi PGE 2 yang ada pada karsinoma rahim dan jaringan endometriotik dapat
menghambat proliferasi sel B dan T dan fungsi monosit-makrofag aksesori, sehingga
memungkinkan sel-sel yang rusak untuk berproliferasi tanpa terdeteksi oleh sistem kekebalan
( DeWitt, 1991 ). Sitokin seperti IL-1 diketahui menginduksi ekspresi COX-2 in
vitro ( Huang et al. , 1998 ), dan dapat bertindak dengan cara yang sama in situ ketika
disekresikan dari sel imun dan makrofag dalam jaringan endometrium atau neoplastik uterus
( Halmedkk.  , 1988 ). Mekanisme ini dapat meningkatkan ekspresi COX-2
danbiosintesisPGE 2 dan mempertahankan penghindaran imun. Lebih lanjut, pada wanita yang
aktif secara seksual dengan lesi neoplastik utero-serviks, efek imunosupresif plasma mani
dapat lebih meningkatkan efek apapun yang berasal dari paparan sel-sel rahim-serviks
terhadap PGE 2 endogen( Kelly, 1995 ).

Progesteron memunculkan spektrum respons yang luas di saluran reproduksi wanita serta di
jaringan ekstra-reproduksi, seperti tulang, sistem kardiovaskular dan pernapasan, ginjal,
jaringan adiposa, dan otak ( Gellersen et al., 2009 , Graham dan Clarke, 1997). Ovarium
bukan hanya sumber utama produksi progesteron selama siklus, tetapi sinyal progesteron
terlibat dalam pertumbuhan folikel, ovulasi, dan luteinisasi. Progesteron juga memiliki efek
mendalam pada gelombang kontraksi zona junctional, pada fungsi transpor tuba, dan pada
sekresi serviks. Namun, jaringan target yang paling banyak dipelajari adalah
endometrium. Di sini, lonjakan progesteron pascaovulasi memicu respons yang sangat
terkoordinasi dan berurutan, dimulai dengan penghentian proliferasi sel epitel yang
bergantung pada estrogen dan diikuti oleh transformasi sekretori kelenjar, perekrutan
berbagai sel imun yang diturunkan dari sumsum tulang, dan angiogenesis ( Brosens et al.,
2009a , Gellersen et al., 2007 , Gellersen dan Brosens, 2003). Pada tingkat fungsional,
progesteron secara sementara menginduksi fenotipe reseptif dalam sel epitel endometrium
luminal, penting untuk implantasi embrio ( Brosens et al., 2009 , Dey et al., 2004 ), meskipun
respons ini dimediasi oleh sinyal yang berasal dari stroma pembeda yang mendasarinya. sel
( Simon et al., 2009 ). Proses diferensiasi dalam kompartemen stroma ini disebut
'desidualisasi' dan ditandai dengan transformasi sel stroma endometrium menjadi sel desidua
sekretori khusus ( Cloke et al., 2008 , Dey et al., 2004 , Gellersen et al., 2007 ).
Pada kebanyakan mamalia dengan plasenta invasif, desidualisasi kompartemen stroma
endometrium dimulai di tempat implantasi sebagai respons terhadap sinyal
embrionik. Desidualisasi spontan kompartemen stroma tanpa adanya kehamilan adalah
fenomena biologis yang langka, yang seperti endometriosis spontan, terbatas pada manusia
dan beberapa spesies menstruasi lainnya ( Brosens et al., 2009b , Brosens et al.,
2002 , Jabbour et al. al., 2006). Setelah endometrium mengalami respon desidua, integritas
jaringan menjadi sangat tergantung pada sinyal progesteron yang terus menerus. Tanpa
adanya kehamilan, penurunan kadar progesteron memicu pergantian dalam repertoar
sekretorik sel stroma desidua, yang sekarang ditandai dengan ekspresi sitokin, kemokin, dan
matriks metaloproteinase pro-inflamasi, yang mengaktifkan serangkaian kejadian yang
menyebabkan kerusakan jaringan endometrium superfisial. lapisan, perdarahan fokal dan
pelepasan menstruasi ( Brosens dan Gellersen, 2006 , Brosens et al., 2009 , Brun et al.,
2009 , Gaide Chevronnay et al., 2009 , Kokorine et al., 1996 , Marbaix et al., 1995 ) .
Desidualisasi sel stroma endometrium adalah contoh menarik dari transisi mesemkim-epitel
(MET), proses biologis reversibel yang memberikan fenotipe epiteloid pada sel mesenkim
berbentuk gelendong. Akibatnya, sel stroma desidualisasi mengekspresikan segudang gen
yang dinyatakan hanya diekspresikan dalam kompartemen sel epitel endometrium ( Takano
et al., 2007 ). Meskipun MET jauh lebih sedikit dipelajari daripada proses sebaliknya, transisi
epitel-mesenkimal (EMT), diyakini untuk berpartisipasi dalam stabilisasi metastasis jauh
dengan memungkinkan sel-sel kanker untuk mendapatkan kembali sifat epitel dan
berintegrasi ke organ yang jauh ( Yang dan Weinberg, 2008).). MET juga merupakan
peristiwa wajib dalam pemrograman sel induk berpotensi majemuk fibroblas tikus pada
ekspresi ektopik Oct4, Klf4, Sox2, dan c-Myc ( Li et al., 2010 , Samavarchi-Tehrani et al.,
2010 ). Menariknya, penggalian data microarray mengungkapkan bahwa diferensiasi
fibroblas endometrium menjadi sel desidualisasi dikaitkan dengan peningkatan ekspresi tiga
dari empat gen ini ( OCT4 , KLF4 , dan MYC ) ( Takano et al., 2007 ).
Fenotipe desidua menarik tidak hanya untuk plastisitas seluler yang tampak. Desidualisasi
tampaknya memberikan beberapa sifat yang tampaknya bertentangan pada sel endometrium,
seperti kemampuan untuk menjalani apoptosis pada penarikan progesteron tetapi juga untuk
melawan kematian sel stres oksidatif, untuk mengatur respon imun lokal, dan untuk
meningkatkan invasi sel stroma ( Gellersen et al. , 2010 , Labied et al., 2006 , Leitao et al.,
2010 , Leitao et al., 2011 ). Menariknya, fungsi spesifik sel desidua ini juga merupakan
atribut yang terlibat dalam pembentukan implan ektopik pada menstruasi retrograde.
3 . Resistensi progesteron di endometrium
Seperti disebutkan, istilah 'resistensi progesteron' berasal dari pengamatan bahwa subset gen
yang bergantung pada progesteron di endometrium sekretori eutopik dideregulasi pada pasien
endometriosis ( Aghajanova et al., 2010 , Burney et al., 2007 , Kao et al. , 2003 , Taylor et al.,
1999 ). Resistensi progesteron juga merupakan ciri dari implan ektopik dan mungkin
berperan dalam disfungsi ovarium dan tuba yang terkait dengan endometriosis ( Bulan,
2009 , Wu et al., 2006a , Wu et al., 2006b). Studi profil microarray awal mengidentifikasi
lebih dari 200 gen disregulasi pada biopsi mid-sekretorik dari wanita dengan endometriosis
minimal atau ringan dibandingkan dengan individu bebas penyakit ( Kao et al.,
2003 ). Sebuah penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa gangguan ekspresi gen pada
endometrium eutopik pasien dengan endometriosis terjadi di seluruh siklus, termasuk fase
proliferasi, meskipun perubahan paling luas ditemukan pada awal sekresi endometrium
( Burney et al., 2007 ). Banyak dari gen yang dideregulasi yang diidentifikasi selama fase
siklus ini dikenal sebagai target progesteron dan keseluruhan pola ekspresi gen yang
menyimpang menyarankan perpanjangan fenotipe proliferatif setelah ovulasi ( Burney et al.,
2007 ).
Sekilas, konsep resistensi progesteron uterus pada endometriosis tidak hanya mudah
dipahami, tetapi juga memberikan penjelasan biologis yang sangat masuk akal untuk
hubungan antara endometriosis panggul dan keterlambatan konsepsi atau infertilitas. Namun,
jika dicermati lebih dekat, ada beberapa masalah dengan konsep tersebut. Pertama, studi
tentang sel stroma endometrium eutopik yang dimurnikan dari pasien dengan endometriosis
menunjukkan bahwa pola ekspresi gen yang menyimpang tidak terbatas pada stimulasi
progesteron. Dalam studi microarray baru-baru ini, tidak kurang dari 245 gen dilaporkan
diekspresikan secara berbeda dalam kultur sel stroma endometrium primer yang tidak
distimulasi yang dibuat dari pasien dan kontrol endometriosis ( Aghajanova et al.,
2010).). Selain ekspresi gen basal dan respons progesteron, endometriosis selanjutnya
dikaitkan dengan ekspresi gen yang terganggu pada stimulasi dengan stimulasi cyclic
adenosine monophosphate (cAMP) atau human chorionic gonadotropin ( Aghajanova et al.,
2010 , Sherwin et al., 2010 ). Dengan demikian, istilah 'resistensi progesteron' tampaknya
keliru, karena beberapa jalur transduksi sinyal endometrium kunci tampaknya terpengaruh
pada endometriosis. Kedua, perilaku abnormal sel-sel endometrium yang dimurnikan dalam
kultur tidak spesifik untuk endometriosis. Misalnya, kemampuan sel stroma endometrium
untuk mengekspresikan prolaktin, penanda utama desidualisasi, sangat abnormal pada pasien
yang mengalami keguguran berulang ( Salker et al., 2010).). Sel-sel endometrium eutopik
yang dimurnikan dari pasien dengan adenomiosis uteri juga menunjukkan perilaku abnormal
dalam kultur, seperti peningkatan invasi ( Mehasseb et al., 2010 ). Lebih lanjut, berdasarkan
analisis microarray dari waktu biopsi endometrium dari pasien yang diobati dengan klomifen
sitrat atau suplemen progesteron, endometrium pada pasien sindrom ovarium polikistik juga
telah diberi label sebagai resisten terhadap progesteron ( Savaris et al., 2011 ). Akhirnya, ada
ketidaksesuaian yang jelas antara tingkat resistensi progesteron yang dijelaskan dalam kultur
murni dan presentasi klinis pasien dengan endometriosis. Aghajanova dan rekan
( Aghajanova et al., 2011) melaporkan bahwa pengobatan progesteron sel stroma
endometrium murni dari pasien bebas penyakit mengubah ekspresi 8, 62, dan 172 gen setelah
6  jam, 2 dan 14  hari stimulasi, masing-masing. Sel stroma uterus dari pasien dengan
endometriosis ringan, bagaimanapun, menanggapi rezim pengobatan yang sama dengan
menginduksi ekspresi hanya 0, 3 dan 4 gen, masing-masing ( Aghajanova et al.,
2011 ). Ketika diekstrapolasi ke in vivoDalam situasi ini, pengamatan ini menunjukkan
bahwa kompartemen stroma endometrium sepenuhnya refrakter terhadap sinyal progesteron
pada pasien dengan endometriosis, yang pada gilirannya menyiratkan bahwa kehamilan, jika
memungkinkan, akan selalu mengakibatkan keguguran. Faktanya, tidak ada bukti klinis yang
meyakinkan untuk menunjukkan bahwa itu meningkatkan risiko keguguran ( Jacobson et al.,
2010 , Marcoux et al., 1997 , Metzger et al., 1986 ).
Dengan demikian, konsep 'resistensi progesteron', dan relevansi klinisnya, masih jauh dari
mapan dan perlu disempurnakan. Lebih lanjut, agar relevansi translasi, refraktori seluler yang
nyata ini terhadap pensinyalan hormonal harus ditentukan pada tingkat molekuler. Faktanya,
tidak hanya satu tetapi beberapa mekanisme yang telah dijelaskan, yang semuanya berkumpul
pada reseptor progesteron nuklir seperti yang dijelaskan di bawah ini.
4 . Sinyal reseptor progesteron
Respon progesteron dimediasi terutama melalui pengikatan dan aktivasi reseptor nuklir, PR-
A dan PR-B, anggota dari superfamili faktor transkripsi yang diaktifkan ligan ( Misrahi et al.,
1987 ). Setelah pengikatan progesteron, PR memiliki kemampuan untuk secara langsung
mengikat DNA dan mengatur ekspresi gen target. Namun, progesteron terkadang dapat
mengaktifkan berbagai acara pensinyalan cepat, terlepas dari regulasi transkripsi atau bahkan
tanpa adanya reseptor nuklirnya ( Gellersen et al., 2009)). Telah diterima secara luas bahwa
peristiwa pensinyalan non-genomik yang cepat ini bersama dengan tindakan genomik yang
relatif lebih lambat yang menentukan respons fungsional terhadap progesteron dalam tipe sel
dan cara spesifik lingkungan. Sementara tindakan genomik relatif terdefinisi dengan baik,
wawasan mekanistik mendalam tentang tindakan progesteron non-genomik sebagian besar
masih kurang ( Gellersen et al., 2009 ).
Seperti halnya semua reseptor nuklir lainnya, PR memiliki struktur modular yang terdiri dari
domain fungsional yang berbeda, yang dapat ditukar antara reseptor yang dilestarikan tanpa
kehilangan fungsi ( Brosens et al., 2004 , Kastner et al., 1990 ). Kedua isoform PR berasal
dari penggunaan promotor yang berbeda dalam satu gen tetapi PR-B berbeda dari PR-A
karena mengandung 164 asam amino tambahan pada terminal amino ( Kastner et al.,
1990 ). Sejumlah isoform alternatif yang ditranskripsi, diterjemahkan atau disambung telah
dijelaskan, termasuk PR-C, PR-M, atau PR-S, namun, tidak jelas apakah varian PR terpotong
ini benar-benar diekspresikan pada tingkat yang relevan secara fisiologis in vivo ( Samalecos
dan Gellersen, 2008). Sementara PR-A dan -B menunjukkan afinitas pengikatan hormon dan
DNA yang tidak dapat dibedakan, tindakan mereka sangat berbeda. Studi fungsional awal,
menggunakan uji reporter yang didorong oleh elemen respons progesteron sederhana atau
kompleks (PRE), menunjukkan bahwa ligan PR-A memiliki aktivitas transkripsi intrinsik
yang sangat terbatas, menunjukkan bahwa ia berfungsi terutama sebagai inhibitor dominan
PR-B dan berbagai steroid lainnya. reseptor, termasuk reseptor estrogen ( Vegeto et al.,
1993 ). Namun, pandangan ini tidak lagi dapat dipertahankan. Misalnya, PR-A dan -B
kemudian ditunjukkan untuk mengatur jaringan gen endogen yang berbeda dalam sel yang
responsif terhadap progesteron ( Richer et al., 2002). Lebih penting lagi, studi ablasi gen
selektif pada tikus mengungkapkan bahwa hanya PR-A yang sangat diperlukan untuk fungsi
ovarium dan rahim sedangkan PR-B tetapi tidak -A sangat penting untuk perkembangan
kelenjar susu ( Conneely et al., 2002 , Mulac-Jericevic et al. , 2003 ).
Seperti reseptor steroid lainnya, PR mengandung urutan yang ditentukan, yang disebut sinyal
impor dan ekspor nuklir, yang memungkinkan reseptor untuk berpindah secara aktif antara
kompartemen nuklir dan sitoplasma. Reseptor unliganded dirakit dalam kompleks multi
subunit besar yang mengandung berbagai protein heat shock (misalnya HSP90, HSP40,
HSP70 dan p23) dan imunofilin (misalnya FKBP51 dan FKBP52) ( Kosano et al.,
1998 , Tranguch et al., 2007). Protein pendamping ini mempertahankan reseptor dalam
keadaan konformasi yang memungkinkan pengikatan hormon dan memainkan peran penting
dalam bolak-balik dinamis reseptor. Progesteron, yang bersifat lipofilik, dapat dengan bebas
bertranslokasi melalui membran sel dan memicu perubahan konformasi PR. Hal ini pada
gilirannya menghasilkan disosiasi dari protein pendamping, dimerisasi dan pengikatan
reseptor ke urutan pengenalan DNA spesifik dalam promotor gen target, yang mengarah ke
aktivasi atau represi transkripsi ( Brosens et al., 2004 ).
5 . Pensinyalan reseptor progesteron spesifik sel dan
lingkungan
Model klasik yang diuraikan di atas memprediksi bahwa pengobatan progesteron dari sel
pengekspresi PR akan memodulasi, bersamaan, ekspresi banyak gen dengan elemen respons
DNA yang dapat diakses di wilayah promotornya. Model ini juga menyiratkan bahwa tingkat
respons sebanding dengan kelimpahan reseptor di dalam sel. Namun, kedua prediksi tersebut
tidak didukung oleh data eksperimen. Pada kenyataannya mekanisme kerja reseptor
progesteron lebih rumit. Misalnya, ada sedikit, jika ada, gen yang diatur segera oleh
progesteron dalam sel endometrium primer yang dimurnikan, meskipun terdapat banyak
reseptor di sel-sel ini ( Aghajanova et al., 2011).). Contohnya adalah desidualisasi, yang
menunjukkan diferensiasi sel stroma endometrium menjadi sel desidua khusus yang sangat
diperlukan untuk kehamilan. Sementara desidualisasi jelas merupakan proses yang
bergantung pada progesteron, sel-sel stroma endometrium menjadi sensitif terhadap sinyal
progesteron hanya ketika jalur protein kinase A (PKA) pertama kali diaktifkan sebagai
respons terhadap peningkatan kadar cAMP intraseluler ( Brosens et al., 1999 , Gellersen dan
Brosens, 2003 , Jones dkk., 2006 ). Tingkat cAMP endometrium juga meningkat in
vivoselama fase sekretori siklus, yang mungkin mencerminkan tindakan berbagai faktor,
termasuk prostaglandin E2, faktor pelepas kortikotropin, dan relaksin. Dengan kata lain,
sinyal tambahan diperlukan untuk menyempurnakan aktivitas progesteron untuk memastikan
bahwa progesteron memicu respons yang tepat dalam sel tertentu dalam lingkungan tertentu.
5.1 . Koregulator reseptor progesteron
Rekrutmen PR ligan ke DNA itu sendiri tidak cukup untuk mengubah ekspresi gen
target. Alasan untuk ini adalah bahwa reseptor nuklir itu sendiri tidak memiliki aktivitas
enzimatik remodeling kromatin yang diperlukan untuk memodifikasi aksesibilitas mesin
transkripsi basal ke DNA kromatin ( Han et al., 2009 , Lonard dan O'Malley, 2006 , Thakur
dan Paramanik , 2009 ). Untuk memodulasi ekspresi gen, PR dan faktor ko-transkripsi
lainnya karena itu harus terlebih dahulu merekrut koregulator dengan aktivitas pengubah
histon dan DNA intrinsik. Jumlah koregulator yang diidentifikasi telah tumbuh secara
eksponensial sejak ditemukannya koregulator pertama, yang disebut koaktivator reseptor
steroid-1 (SRC-1) dan total sekarang lebih dari 300 protein berbeda (Onate et al.,
1995 , Thakur dan Paramanik, 2009 ). Coregulator secara luas dibagi dalam koaktivator dan
korepresor, tergantung pada apakah mereka mempromosikan atau menekan transkripsi,
masing-masing; meskipun untuk beberapa perbedaan ini agak kabur ( Han et al.,
2009 , Lonard dan O'Malley, 2006 , Thakur dan Paramanik, 2009 ).
Berdasarkan mekanisme kerjanya, koaktivator reseptor nuklir selanjutnya dapat
dikategorikan menjadi tiga kompleks fungsi utama: (i) kompleks SWI/SNF, yang merombak
struktur kromatin lokal melalui asetilasi histon yang bergantung pada adenosin trifosfat; (ii)
kompleks SRC, yang mengandung asetiltransferase (misalnya CBP, p300, dan faktor terkait
p300/CBP) dan metiltransferase (misalnya CARM1 dan PRMT1); dan (iii) kompleks
mediator yang terlibat dalam aktivasi RNA polimerase II dan inisiasi transkripsi. Selain
modifikasi dan remodeling kromatin, koaktivator telah terlibat dalam berbagai proses lain,
termasuk inisiasi transkripsi, pemanjangan rantai RNA, penyambungan mRNA, dan bahkan,
penghentian proteolitik dari respons transkripsi ( Thakur dan Paramanik, 2009 ).
Prototypic receptor corepressors adalah NCoR (nuclear receptor corepressor) dan SMRT
(mediator pembungkaman untuk retinoid dan hormon tiroid), yang terdapat dalam kompleks
protein besar yang mencakup histone deacetylases ( Li et al., 2000 , Li dan O'Malley,
2003 ). . Korepresor diduga lainnya, RIP140, mempromosikan perakitan DNA- dan histone-
methyltransferases pada interaksi dengan reseptor nuklir terikat DNA, yang selanjutnya
menunjukkan bahwa represi transkripsi dimediasi terutama melalui mekanisme epigenetik,
termasuk kondensasi nukleosom dan metilasi DNA ( Kiskinis et al., 2007). Namun, sampai
saat ini NCoR dan SMRT hanya terbukti berinteraksi dengan PR yang terikat
antagonis. Apakah mereka memiliki peran dalam represi gen target yang bergantung pada
progesteron memerlukan klarifikasi lebih lanjut.