STUDI KETERSEDIAAN

HAYATI SEDIAAN OBAT

CAPAIAN/TUJUAN

Mampu memahami dan menjelaskan tentang

ketersediaan hayati

Mampu merancang desain tahapan studi

ketersediaan hayati dari berbagai sediaan
farmasi

Bioekivalen
 PENGERTIAN

Ketersediaan hayati adalah pengukuran

kecepatan (rate) dan jumlah (amount) atau
derajat(extent) zat aktif yang masuk ke
sirkulasi sistemik dalam keadaan tidak
berubah setelah pemberian suatu bentuk
sediaan.
Mencakup dua pengertian :
➢Kecepatan Rate and extent
➢Intensitas / jumlah
 Istilah ketersediaan hayati  ketersediaan biologi 
ketersediaan sistemik

latar belakang

tidak adanya kesetaraan terapetik diantara sediaan bermerek

dagang tidak sama yang mengandung zat aktif sama dalam
bentuk sediaan sama dan diberikan dengan dosis yang sama
 Kurva berikut memperlihatkan ketidak- setaraan
terapetik tersebut :

Obat cmaks
dalam MTC
plasma
cmaks

MEC
cmaks

t maks waktu
Gambar1 . Pengaruh intensitas penyerapan terhadap perubahan
konsentrasi obat dalam darah
Perbedaan intensitas absorbsi akan memberikan konsentrasi tertinggi
(kadar puncak = C maks) berbeda, meskipun t maks sama
 Obat
dalam MTC
darah

MEC

tmaks tmaks waktu

tmaks

Gambar 2. Pengaruh disposisi terhadap perubahan konsentrasi obat dalam

darah

Perbedaan disposisi akan memberikan t maks maupun C maks yang berbeda

KESETARAAN
Kesetaraan farmakoklinik
kesetaraan antara 2 obat dengan mol kimia berbeda mempunyai
aktivitas intrisik sama dan secara in vivo bekerja pada mol
substrat yang sama.
contoh : bentuk garam atau ester suatu zat aktif
Kesetaraan Kimia
kesetaraan antara 2 obat yang sama dengan dosis dan cara yang
sama dengan bentuk sediaan sejenis.
contoh : tablet dengan kaplet
Kesetaraan Farmasetik
kesetaraan antara 2 bentuk sediaan yang sama serta memenuhi
persyaratan farmakope secara in vivo
Kesetaraan Biologik atau Bioekivalen
obat yang mempunyai kesetaraan kimia atau farmasetik, bila
diberikan dengan aturan yang sama akan memberikan
ketersediaan hayati yang sama pada setiap individu
Kesetaraan Klinik atau Terapetik
obat dengan kesetaraan farmakologi, kimia atau farmasetik, jika
diberikan pada subyek dengan aturan pakai sama akan
memberikan efektivitas terapetik sama serta toksisitas yang
sama.
Perbedaan ketersediaan hayati disebabkan oleh :
❖Sifat fisiko-kimia zat aktif yang digunakan (bentuk
kristal, ukuran partikel, bentuk garam/ ester, dsb)
❖Komposisi dan kualitas bahan baku
❖Cara pencampuran
❖Teknik pembuatan
Perbedaan – perbedaan tersebut menyebabkan
perbedaan kecepatan pelepasan & kecepatan
melarut zat aktif dari sediaan (untuk sediaan padat)
Mempengaruhi kecepatan & efisiensi absorpsi zat
aktif
 Obat
dalam
plasma
(mg/mL)

Waktu (jam)

Gambar 3. Kadar rata-rata dalam plasma pada pemberiaan 4 jenis sediaan

kapsul kloramifenikol 0,5 gram pada subyek manusia
Tujuan utama
• Dalam rangka pengembangan obat baru : untuk
menentukan cara pemberian & bentuk sediaan yang
sesuai suatu obat baru
• Setelah diputuskan pembuatan obat baru, menetapkan
mutu & pengaturan pemberiannya berkaitan dengan
penderita (frekwensi pemberian & besarnya dosis)
• Untuk membandingkan kesetaraan mutu obat sejenis
yang dihasilkan pabrik lain (produk inovator)  untuk
kepentingan pendaftaran
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

Rute
Faktor fisika
Faktor pasien pemberian
kimia
obat
TAHAPAN EVALUASI KETERSEDIAAN HAYATI
• KH absolut; ≈ 100 %, distr. sempurna, iv
• KH relatif; <100%, abs.dipengaruhi faktor sal.cerna,
oral
• Evaluasi KH:
- keragaman reaksi makhluk hidup
- kesukaran penetapan kadar
- pengaruh subjek (hewan/manusia)
- pengaruh btk sediaan
- pemahaman keberadaan obat dlm tubuh

kerja sama tim ( analis,

farmasi, klinis, statistik,
farmakokinetika)
• Persiapan :
- pemahaman farmakokinetika (distribusi, metabolisme dan
ekskresi) secara kualitatif/kuantitatif
- pemilihan metode analisis; sensitif, selektif dan spesifik →
linieritas, akurasi, presisi
- SOP teratur dan ketat meliputi pemilihan subjek, cara
pemberian obat, urutan analisis
• Tujuan :
1. pengembangan obat baru; rute dan btk sediaan
2. penetapan mutu dan pengaturan kondisi penderita
3. ketentuan UU; pemastian kesetaraan mutu obat sejenis yg
diproduksi pabrik berbeda, memungkinkan penggantian obat
4. menentukan BA relatif antar bentuk sediaan
1.Pengembangan obat baru
a. pemilihan btk sediaan; mencapai target tepat
b. cara pemberian yg optimum; meramalkan parameter
farmakokinetika (distribusi dan disposisi obat)
- iv : nilai absolut
- per oral : fenomena penyerapan murni tanpa pengaruh
btk sediaan (liberasi/disolusi)
- perbandingan hasil percobaan dgn berbagi btk sediaan →
KH relatif (menjelaskan pengaruh btk sediaan terhdp
parameter laju dan intensitas disposisi obat dlm tubuh)
2. Perbandingan antar obat
- perbandingan KH utk sediaan dgn zat aktif sama; produk
inovator/pembanding
- pengakuan kesamaan karakter obat diberbagai negara
- mencerminkan nilai KH relatif obat yg diteliti thd inovator
3. Memenuhi ketentuan
- peraturan pemerintah/UU
- pergantian obat sejenis; aman dan diijinkan
PROTOKOL
PEMILIHAN PERCOBAAN
- Penelitian ideal; resiko ketidak sesuaian dgn tujuan terapetik, teknik
sederhana dan terjangkau
- Penelitian mahal; mudah dilaksanakan dan menguntungkan

PERTIMBANGAN PERCOBAAN
1. pemilihan subjek; jenis dan kriteria
2. pemilihan cara pemberian; mempengaruhi data dan penilaian
3. pemilihan cuplikan analisa; seksama dan sesuai hipotesa,
metode tepat
1. Pemilihan subjek
• manusia → paling tepat,
kriteria :
- sehat (jasmani/rohani), usia produktif (± 20-50 thn),
pria/wanita, BB normal, sedapat mungkin tdk
merokok/alkohol/narkotika, pemeriksaan klinis baik
catatan: tdk menanggung resiko khusus saat penelitian dan
tdk memberikan keragaman hasil penelitian
perhatian : - interaksi obat; kekacauan data
farmakokinetika → perub.kriteria KH
- perub.molekul obat sec.in vivo akibat
interaksi
jumlah: - sesuai metode analisa
• hewan;
- jika penelitian pd manusia menyebabkan
efek/ketergantungan yg tdk sesuai dgn tujuan terapi
- utk penelitian pendahuluan pengembangan obat baru
- kriteria yg mendekati kesamaan relatif pd cara pemberian
obat dan mekanisme abs. pd manusia
2. Pemilihan cara pemberian
• Dosis tunggal atau ganda; tergantung dosis lazim,
kemungkinan pelaksanaan, keuntungan dan kerugian
• Posologi; dosis lazim berbeda maka hs mendekati posolosi
pemberian tunggal/ganda, rentang waktu pemberian sama
• Aturan pemberian
- jadwal; waktu relatif sama utk setiap subjek dgn jenis obat yg
sama
- rentang waktu (obat pertama hrs tlh habis dari tubuh sblm
pemberian berikutnya)
- aturan pemakaian; secara acak
- waktu pemberian; subjek dlm keadaan puasa ± 12 jam sblm
pemberian obat (menghindari pengaruh makanan)
- keadaan subjek; jika sdg mengalami masa penyenbuhan
maka hrs diperhatikan bahwa pengobatan berjalan normal
selama percobaan
3. Pemilihan cuplikan analisa
• seksama dgn pertimbangan etika
• unsur yg dianalisa; zat aktif atau metabolit
• analisis cairan biologis; darah (total atau plasma), urin (ekskresi
ginjal)
• tahapan analisis; pengambilan cupilkan dipengaruhi dosis
- dosis ganda : periode pengamatan antara dua pemberian
berurutan
- dosis tunggal : sedini mungkin (t0), sering dan lama/panjang (
5 x sblm Cmaks, 5 x diantara Cmaks, 5 x selama penurunan
Cmaks atau 4-5 x t½ biologis
Parameter ketersediaan hayati
( menggunakan data darah )

i. Kadar puncak ( C maks )

- menunjang kadar obat tertinggi di dalam sirkulasi sistemik
- umumnya di nyatakan dalam µg / ml )
- C maks sering kali di hubungkan terhadap intensitas aktivitas
biologis & sebaiknya melebihi MEC, tapi kurang dari MTC

ii. Waktu untuk mencapai C maks ( t maks )

- menyatakan lamanya waktu yang di perlukan untuk mencapai
C maks.
- t maks menunjang onsert ( mula kerja ) & merupakan
perkiraan kasar terhadap kecepatan abs. ( satuan t maks : jam )
iii. Luas di bawah kurva ( AUC = area under the curve )
- menyatakan luas di bawah kurva konsentrasi Vs waktu.
- Secara total & integral, di nyatakan dengan satuan µg / ml x jam.
- Merupakan perkiraan kasar terhadap jumlah obat yang di absorpsi
- merupakan derajat ( extent ) ketersediaan hayati.
Jika menggunakan data urin :

i. Du~ : jumlah obat kumulatif yang di ekskresikan ke

dalam urin
ii. dDu / dt : kecepatan ekskresi obat ke dalam urin
iii. t ~ : waktu yang diperlukan untuk mencapai ekskresi
uriner maks
Perhitungan ketersediaan hayati

Absolut Relatif

Cara absolut = cara mutlak

ketersediaan hayati zat aktif sediaan yang akan di tentukan ( misal : sediaan tablet
di berikan per oral ) di ukur dengan membandingkan parameter ketersediaan
hayatinya terhadap sediaan dengan zat aktif yang sama yang di berikan I .V pada
cara ini yang di tentukan hanya efisiensi abs memakai parameter AUC
menggunakan pers sbb :
Untuk data urin :
Untuk data darah F = Du ~ . s x
F = AUC s x Di.v D I .V
Du ~ I .V
AUC I .V Ds Ds
AUC s = luas di bawah kurva yang diperoleh setelah pemberian
sediaan obat yang di periksa
AUC I .V = luas di bawah kurva yang diperoleh setelah pemberian obat
secara I .V
F = efisiensi abs ≈ fraksi dosis yang di abs

Nilai efisiensi abs yang diperoleh dengan cara ini berkisar 0 – 1 :

0 < F < 1 atau D < F < 100 %
Cara relatif = Cara komparatif
Membandingkan parameter ketersediaan hayati dari suatu
bentuk sediaan yang akan di tentukan terhadap parameter
ketersediaan hayati sediaan inovator ( standar ). Pada cara ini
selain membandingkan F ( efisiensi abs ) juga C maks & T
maks dapat di bandingkan.

Untuk data darah :

F rel = AUC uji x Dosis st
AUC st Dosisuji
Untuk data urin :
F rel = Du ~ uji x Dosis st
Du st
~ Dosis uji
Keterangan = cara absolut
Nilai efisiensi abs yang diperoleh dengan cara ini bisa > 1
atau > 100 %
F < 1 > 1 atau F < 100 % > 100%
Kerugiannya : karena kadar obat dalam darah jauh lebih besar 
kemungkinan toksik
OBAT YANG ✓ Generik
DIGUNAKAN ✓ Pembanding

RUTE PEMBERIAN
Absolute Bioavailability of Nimodipine for
different routes:
Oral : 1.17 %
Nasal : 67.4 %
Intravenous: 100%
 CONTOH SOAL
Satu sediaan baru diuji bioavailabilitasnya terhadap 12 orang sukarelawan sehat.
Masing2 sukwan menerima tablet dengan dosis 200 mg, 5 mL larutan yang
menagndung dossi 200 mg, dan injeksi i.v dengan dosis 50 mg. Plasma sukwan
diambil secara periodik hingga jam ke 48 dan nilai AUC dari waktu 0-48jam
seperti terlihat pada Tabel.
a. Tentukan nilai bioavailabilitas absolut sediaan tablet
b. Tentukan nilai bioavailabilitas relative tablet terhadap larutan.