Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173

Daftar isi tersedia di SainsLangsung

Jurnal Virologi Klinis

halaman utama: www. lain. com/ l oc ate / jcv

Demam kuning

Thomas P. Monath A,B,*, Pedro FC Vasconcelos C,D,e,F,1

A Hookipa Biotech AG, Wina, Austria
B PaxVax Inc., Menlo Park Redwood City, CA, AS
C Departemen Arbovirologi dan Demam Berdarah, Laboratorium Referensi Nasional Arbovirus, Instituto Evandro Chagas, Kementerian Kesehatan,

Rodovia BR 316 Km 07, S/N, CEP 67030-000 Ananindeua, Brasil

D Institut Sains dan Teknologi Nasional untuk Demam Berdarah Viral, Instituto Evandro Chagas, Kementerian Kesehatan, Rodovia BR 316 Km 07, S/N, CEP

67030-000 Ananindeua, Brasil

e Pusat Kolaborasi PAHO/WHO untuk Penelitian Arbovirus dan Referensi Diagnostik, Instituto Evandro Chagas, Kementerian Kesehatan, Rodovia BR 316 Km 07, S/N, CEP
67030-000 Ananindeua, Brasil
F Universitas Negeri Pará, Belém, Pará, Brasil

info artikel abstrak

Sejarah artikel: Demam kuning, penyakit flavivirus yang ditularkan oleh nyamuk terjadi di daerah tropis Amerika Selatan dan Afrika.
Diterima 27 Juli 2014 Ini adalah penyakit yang sangat penting dalam sejarah, tetapi tetap menjadi ancaman bagi para pelancong dan
Diterima 25 Agustus 2014 penduduk daerah endemik meskipun ketersediaan vaksin yang efektif selama hampir 70 tahun. Aspek penting
adalah penerimaan banyak daerah non-endemik untuk pengenalan dan penyebaran demam kuning. Makalah ini
Kata kunci: mengulas aspek klinis, patogenesis, dan epidemiologi demam kuning, dengan penekanan pada perubahan terkini
Demam kuning
dalam distribusi dan kejadian penyakit. Pengetahuan terkini tentang mekanisme kerja dan keamanan vaksin
Patogenesis
demam kuning 17D dibahas.
Epidemiologi
© 2014 Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan sporadis ketika digigit nyamuk sylvatic yang sebelumnya memakan

Demam kuning (YF) disebabkan oleh anggota prototipe genus
Flavivirus (keluarga Flaviviridae), yang mengandung sekitar 70 untai
positif, virus RNA untai tunggal, yang sebagian besar ditularkan oleh
artropoda (nyamuk dan kutu). Demam kuning endemik di daerah tropis
Afrika dan Amerika Selatan, dan banyak artikel review menggambarkan
epidemiologinya di dua benua[1–3]. Analisis baru-baru ini tentang risiko
geografis negara-demi-negara mendefinisikan kembali batas-batas
zona endemik YF, tetapi menekankan sifat cair dari aktivitas virus dan
terjadinya ekspansi dan retraksi berkala.[4]. Virus ini memiliki kisaran
inang yang relatif sempit untuk infeksi produktif, dan dipelihara di alam
melalui transmisi antara primata non-manusia dan nyamuk penghisap
darah yang sebagian besar termasuk dalam genushematagog dan
Aedes (Stegomyia) di Amerika Selatan dan Afrika, masing-masing, dan
melalui transmisi transovarial pada vektor-vektor ini. Manusia terinfeksi
* Penulis koresponden di: 295 Townsend Hill Rd., Townsend, MA 01469, AS. Telp.: +1
978 549 0708; faks: +1 978 456 3705.
Alamat email: tpmonath@gmail.com (TP Monat),
pedrovasconcelos@iec.pa.gov.br (PFC Vasconcelos).
1 Telp.: +55 91 3214 2271; faks: +55 91 3214 2299.
monyet viremic (disebut demam kuning hutan), tetapi juga dapat
berfungsi sebagai pejamu viremic untuk penularan antar manusia,
terutama oleh Aedes aegypti, spesies yang berkembang biak di bejana
berisi air di dalam tempat tinggal atau di dekat mereka (disebut
demam kuning perkotaan). Epidemiologi YF di Afrika sering
bercampur, melibatkan spesies vektor sylvatic dan domestik dalam
penularan antar manusia. Akibatnya, kekuatan infeksi di Afrika lebih
tinggi (umumnya 20-30×) daripada di Amerika Selatan, konsekuensinya
adalah epidemi besar. Dalam beberapa tahun terakhir, upaya baru
telah dilakukan untuk memvaksinasi populasi negara-negara berisiko
tinggi di Afrika Barat; konsekuensi jangka panjang dari upaya ini adalah
pengurangan epidemi besar.
Demam kuning merupakan ancaman utama bagi kesehatan
manusia dari abad ke-18 hingga awal abad ke-20, dengan epidemi yang
berulang setelah masuk ke kota-kota pesisir dan kota-kota yang jauh
dari daerah endemik di Amerika Utara, Karibia, dan Eropa. Identifikasi
pada tahun 1900A. aegypti nyamuk sebagai agen penularan YFV, dan
upaya selanjutnya untuk mengendalikan vektor, menghasilkan
penurunan demam kuning di luar zona endemik tropis. Pengembangan
dua vaksin YF hidup yang dilemahkan pada tahun 1930-an, dan
penyebarannya yang luas pada tahun 1940-an, menyebabkan
penurunan penyakit lebih lanjut. Selanjutnya, terjadi peningkatan
aktivitas YF secara berkala di daerah endemis yang tidak memiliki
program imunisasi rutin.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2014.08.0301386-6532/© 2014
Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.

Gambar 1. Kasus demam kuning di Afrika dan Amerika Selatan, 1985-2009, secara resmi
diberitahukan kepada Organisasi Kesehatan Dunia.
Tingkat pelaporan tahunan dari kasus yang dilaporkan secara resmi di
Amerika Selatan dan Afrika ditunjukkan pada: Gambar 1, tetapi ini
bergantung pada pengawasan pasif dan dengan demikian secara signifikan
meremehkan kejadian sebenarnya. Yang terakhir tetap tidak diketahui,
kecuali dalam beberapa epidemi terpisah yang telah diselidiki secara aktif.
Pada periode non-epidemi, perkiraan 200.000 kasus yang berasal dari data
serosurvei dan tingkat kasus yang tidak terlihat hingga kasus yang nyata (7–
12:1) telah dikutip dari kertas ke kertas selama lebih dari 15 tahun, tanpa
bukti pendukung. Sejak 2008, kegiatan surveilans berbasis laboratorium
yang lebih aktif menunjukkan bahwa, dari beberapa ribu kasus klinis yang
dicurigai di Afrika yang diselidiki, hanya 1-2% yang memiliki bukti
laboratorium untuk YF. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dengan tepat
memperlakukan deteksi kasus YF sebagai keadaan darurat, karena
mencerminkan penularan virus dan risiko penyebaran lebih lanjut; jika
daerah yang terkena adalah daerah cakupan vaksinasi yang rendah,
kampanye vaksinasi massal regional umumnya dilakukan sebagai
tanggapan. Antara 2007 dan 2010, 57 juta orang divaksinasi terhadap YF di
10 negara berisiko di Afrika, dan selama periode yang sama, 17 juta orang
dilindungi melalui vaksinasi darurat[5]. Pada 1990-an, meskipun telah
digunakan selama 50 tahun dan lebih dari 500 juta dosis didistribusikan,
kekhawatiran keamanan baru tentang vaksin YF 17D hidup yang dilemahkan
telah terungkap, mengungkapkan bahwa dalam keadaan yang jarang vaksin
dapat menyebabkan penyakit yang mirip dengan virus tipe liar induk. Fakta
ini telah mengubah kebijakan dan peraturan vaksin dalam beberapa
keadaan, seperti yang akan dibahas nanti.
Terlepas dari ketersediaan vaksin sejak tahun 1940-an, epidemi
besar terjadi di daerah tanpa latar belakang kekebalan yang didapat
secara alami atau buatan. Peningkatan dramatis dalam aktivitas YFV
terjadi di Afrika pada 1960-an dan akhir 1980-an masing-masing
melibatkan >100.000 kasus, dan wabah baru-baru ini mempengaruhi
Brasil selatan, Paraguay dan Argentina (2007–2009), Uganda (2010),
dan Sudan dan Ethiopia (2012–2013). ). Meskipun tidak adanya
penghalang kekebalan pada populasi manusia merupakan faktor kunci,
alasan yang mendasari amplifikasi virus masih belum jelas, dan bersifat
multifaktorial, yang melibatkan deterministik (kepadatan dan
kompetensi vektor, virulensi virus), dan faktor stokastik. Perluasan
aktivitas YFV terkadang dikaitkan dengan munculnya garis keturunan
virus baru[6], tetapi kurangnya informasi tentang korelasi biologis dari
perubahan genetik, membuat sulit untuk menetapkan kausalitas.
Gangguan cuaca, khususnya peningkatan curah hujan dan suhu tinggi
yang berkepanjangan telah dikaitkan dengan wabah YF di Afrika dan
Amerika Selatan.
Virologi ical 64 (2015) 160-173 161
Pada manusia, YF adalah penyakit akut yang parah dengan demam,
mual, muntah, nyeri epigastrium, hepatitis dengan penyakit kuning, gagal
ginjal, perdarahan, syok dan kematian pada 20-60% kasus. Demam kuning
adalah demam berdarah virus prototipikal, dan berbagi banyak fitur
patofisiologis dengan penyakit yang tidak terkait yang terkait dengan
sindrom serupa, kecuali bahwa tingkat keparahan disfungsi hati umumnya
lebih besar pada pasien YF. Kasus kematian yang lebih rendah di Afrika(∼
20%) dibandingkan di Amerika Selatan (40–60%) [7], menunjukkan bahwa
faktor genetik menentukan kematian infeksi, subjek yang layak dipelajari
lebih lanjut. Menariknya, respons antibodi penetralisir terhadap vaksin YF
17D secara statistik lebih tinggi pada ras Kaukasia daripada di Afrika-
Amerika.[8] mungkin menunjukkan resistensi genetik terhadap YF pada yang
terakhir. Beberapa monyet Dunia Baru, terutamaAlouatta (melolong), juga
rentan terhadap infeksi mematikan, dan epizootik yang terkait dengan
kematian monyet dapat mendahului terjadinya kasus pada manusia, alat
pengawasan yang berguna [9]. Sebaliknya, hampir semua primata
nonmanusia Afrika memiliki infeksi viremia yang tidak terlihat. Ini
mencerminkan asal mula virus demam kuning (YFV) di Afrika beberapa ribu
tahun yang lalu, dan evolusi bersama yang seimbang antara virus dan inang.
Berdasarkan faktor-faktor ini dan analisis genetik, YFV diperkenalkan ke
Amerika dari Afrika Barat selama perdagangan budak sekitar 400 tahun
yang lalu.[10], dan dengan cepat menginvasi ceruk ekologi baru yang
melibatkan inang dan vektor lokal, seperti halnya flavivirus lain, West Nile,
setelah diperkenalkan baru-baru ini ke Amerika.
Kekhawatiran serius untuk masa depan adalah apakah YFV dapat
diperkenalkan oleh pelancong udara viremic untuk A. aegypti-daerah yang
terinfeksi di luar zona endemik, dan khususnya India dan Asia Tenggara.
Penyebaran baru-baru ini dari virus lain yang ditularkan melalui manusia
nyamuksiklus—Chikungunya—di pulau-pulau di Samudra Hindia, India,
Eropa selatan, dan Karibia menggambarkan ancaman tersebut. Meskipun
WHO mempertahankan persediaan vaksin darurat YF 17D, wabah yang
meluas dapat menyebabkan kekurangan pasokan vaksin yang signifikan.
2. Kemajuan dalam epidemiologi
2.1. Distribusi geografis
2.1.1. Wabah demam kuning di Amerika
Dimulai pada tahun 1997 dan meluas sepanjang tahun-tahun dekade
pertama abad ini, sirkulasi YFV yang intens diamati di Brasil (negara bagian
Pará dan Goiás) yang telah meluas ke daerah-daerah di negara bagian Goiás
dan Mato Grosso do Sul yang berdekatan (Brasil Tengah), dan kemudian di
luar daerah endemik, serta ke negara-negara seperti Paraguay dan
Argentina, yang masing-masing belum mengidentifikasi peredaran YFV
selama 34 dan 41 tahun sebelumnya. Selain itu, banyak wabah dilaporkan di
Kolombia dan Peru, keduanya merupakan negara endemik, yang terakhir
bertanggung jawab atas hampir 50% dari semua kasus YF yang dilaporkan di
Amerika.[11].
Di Paraguay, YF dikenal pada tahun 2008 ketika kasus demam
kuning hutan didiagnosis di Departemen San Izidro dan San Pedro.
Beberapa minggu kemudian, sekelompok kasus didiagnosis di distrik
Laurelty di wilayah metropolitan Asunción, ibu kota Paraguay. Ini hanya
contoh kedua YF perkotaan di Amerika Selatan sejak awal 1940-an.
Penularan di perkotaan terbatas pada 14 kasus yang diketahui (8 fatal),
meskipun tidak diragukan lagi ada lebih banyak orang yang terinfeksi.
Setelah tindakan pengendalian vektor dan kampanye vaksinasi massal,
tidak ada kasus lebih lanjut yang dilaporkan. Sebelum terjadinya kasus,
A. aegypti Breteau dan indeks rumah sekitar 30% di daerah yang
terkena dampak.
Di Argentina, 5 kasus YF hutan dan satu kematian dilaporkan di
Provinsi Misiones. Temuan menarik di negara ini adalah implikasi dari
vektor baru,Sabethes albiprivus dalam penularan demam kuning [12].
Di Brazil, penyebaran YF pada tahun 2008-2009 sangat mengesankan.
Kasus-kasus awal dilaporkan di Negara Bagian Pará (kotamadya Afua dan
162
Gambar 2. Peta Brasil menunjukkan penyebaran demam kuning antara tahun 1998 dan 2012 dan pergerakan virus demam kuning (YF) ke tenggara yang mengancam daerah padat
penduduk di pantai Atlantik. Area berwarna merah mewakili epizootic dan atau epidemi. Panah menunjukkan pergerakan terarah YFV dan tahun-tahun epidemi/epizootik utama.
Breves), pada bulan-bulan pertama tahun 2008, dan kemudian di negara bagian
Tocantins dan Goiás. Pada tahun 2009, gelombang epizootik dan epidemik besar
terjadi di negara bagian Goiás dan Mato Grosso do Sul (Brasil Tengah), dan
mencapai selatan sejauh Rio Grande do Sul; tingkat aktivitas YFV yang lebih
rendah dilaporkan pada tahun-tahun setelah episode ini (Gambar 2.).
Di Negara Bagian São Paulo total 28 kasus dan 11 kematian (CFR
39%) dilaporkan pada tahun 2009. Banyak kasus dilaporkan di luar
daerah endemik/enzootik yang diakui, di mana vaksinasi YF rutin belum
dilakukan. Sebuah studi molekuler menunjukkan keterlibatan garis
keturunan YFV baru (ditunjuk genotipe 1E)[6] yang berevolusi dari garis
keturunan 1D yang beredar di Brasil pada 1990-an [13a]. Dua fakta
penting yang perlu ditekankan, pertama, bahwa YFV di Negara Bagian
São Paulo hanya ditemukan di daerah yang dianggap bebas dari
peredaran virus, yaitu tanpa rekomendasi vaksinasi; kedua, YFV
diisolasi kurang dari 100 km dari kota São Paulo dengan sekitar 16 juta
orang hampir semuanya tidak divaksinasi.
Di Negara Bagian Rio Grande do Sul, sebuah wilayah di mana
sirkulasi YFV hanya terjadi pada interval yang lama, sirkulasi epizootik
diamati pada tahun 2008 dan 2009. Faktanya, ribuan kematian monyet,
terutama Alouatta caraya (howler monkeys), didokumentasikan pada
tahun 2008, dan ini terjadi hampir bersamaan dengan transmisi YFV
yang didokumentasikan di Argentina dan Paraguay. Sebelum episode
ini, dua epizootik kecil tanpa kasus manusia yang dilaporkan telah
terdaftar pada tahun 2001[13a], dan selama episode itu dua strain YFV
ditemukan dari Haemagogus leucocelaenus, nyamuk yang dianggap
sebagai vektor sekunder YFV [14a]. Di Brazil lebih dari 200 fokus
epizootik dilaporkan pada tahun 2008. Sebuah studi entomologi selama
gelombang epizootik di lembah Sungai Ijuí menghasilkan isolasi YFV
dariH. leucocelaenus, dengan tingkat infeksi minimal tinggi (MIR)
sebesar 3,70% [14b]. YFV juga pulih dariAedes serratus, yang
sebelumnya tidak dikenali sebagai vektor potensial. Tujuh galur YFV
termasuk satu yang diperoleh dariA. serratusdiurutkan,
mengkonfirmasi sirkulasi garis keturunan YFV 1E di Brasil selatan. Patut
dicatat bahwa hampir semua kasus dan epizootik dilaporkan di luar
daerah endemik, dan dengan demikian virus
bergerak menuju pantai Atlantik, daerah terpadat di Brasil. YFV
ditemukan sekitar 50 km sebelah barat Porto Alegre, ibukota negara
bagian, yang wilayah metropolitannya memiliki sekitar 3,5 juta orang
yang tidak divaksinasi YF. Selama episode 2008 CFR yang dilaporkan
adalah 43%[15].
2.1.2. Demam kuning di Afrika
Demam kuning endemik di daerah tropis dan subtropis Afrika (
Gambar 3A). Pertimbangan distribusi geospasial dan temporal kasus
selama era setelah 1960 (ketika vaksinasi terorganisir umumnya
dihentikan di negara-negara francophone) memberikan kesimpulan
umum berikut: (1) wabah lebih sering terjadi di Afrika Barat daripada di
tempat lain (Gambar 3B); (2) epidemi besar telah dilaporkan dari Afrika
Barat dan Timur, tetapi jarang terjadi dan kecil di Afrika Tengah; (3) ada
periodisitas aktivitas YF, dengan peningkatan pada interval 5-20 tahun
yang sangat tidak teratur di Afrika Barat dan interval yang lebih lama,
misalnya 45 tahun di beberapa bagian Afrika Timur; (4) beberapa
daerah telah mengalami epidemi selama beberapa tahun, dicontohkan
oleh Ghana (1977–83), Guinea (2000–2005), dan Nigeria (1986–1994);
dan (5) ada tahun intensifikasi aktivitas YFV di beberapa negara dan
wilayah geografis Afrika, seperti 1987 dan 2005, yang melibatkan
beberapa garis keturunan virus dan spesies vektor yang berbeda. Yang
terakhir tidak diragukan lagi mencerminkan pola curah hujan abnormal
di seluruh benua yang mendukung transmisi. Di mana aktivitas YFV
berkelanjutan di tahun-tahun berurutan terbukti (pola 4),A.aegypti)
penularan di Afrika Barat, sehingga penularan berlanjut hingga musim
kemarau. Di Afrika Timur, aktivitas YFV dapat bertahan dalam pola
tahun naik dan turun dalam interval pendek, misalnya di Sudan (2003,
2005) dan Ethiopia (1961, 1962, 1966), tetapi di sini vektor sylvatic
bertanggung jawab untuk transmisi, transmisi melambat atau berhenti
selama musim kemarau, dan intensitas penularan sepanjang tahun
sangat bervariasi.
Gambar 3. (A) Peta Afrika menunjukkan daerah yang dianggap endemik YF (kuning) dan memiliki risiko paparan yang rendah (merah berdasarkan tidak adanya laporan kasus pada manusia dan data
penularan yang minimal), dari Jentes et al. [4] dengan izin. (B) Kasus demam kuning (YF) dilaporkan secara resmi, menurut wilayah di Afrika 1985–2009, menunjukkan lebih banyak laporan dari Afrika
Barat. Namun, epidemi yang sangat besar telah terjadi di Afrika Timur di masa lalu yang terpencil (misalnya 300.000 kasus di Ethiopia pada tahun 1961-1962), dan baru-baru ini terjadi wabah penting di
Uganda (2010), Sudan (2003, 2005, 2012-2013) dan Etiopia (2013).

Tingkat pelaporan tahunan di Afrika sangat bervariasi, dengan
hampir tidak adanya kasus yang dilaporkan dalam beberapa tahun
hingga lebih dari 5000 kasus. CFR di Afrika cukup konsisten sekitar 20%,
meskipun ini mungkin terlalu rendah, karena pasien dengan YF berat
sering dikeluarkan dari rumah sakit oleh kerabat, sehingga hasilnya
penyakit tidak dicatat. Di Nigeria, selama kebangkitan YF di awal 1990-
an, insiden (berdasarkan laporan resmi) adalah 3-4 per 100.000. Selama
wabah besar di negara-negara dengan populasi yang lebih kecil,
seperti Liberia (1995) dan Guinea (2000), tingkat kejadian adalah 10-14
per 100.000. Dimana penyelidikan epidemiologi langsung
164 TP Monath, PFC Vasconcelos / Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173
lokal epidemi telah dilakukan, misalnya di Nigeria (1986-1987) dan
Gambia (1978-1979), tingkat serangan 3000 per 100.000 tercatat [1].
Dalam dekade terakhir, aktivitas epidemi YF telah terjadi di Burkina
Faso (2004), Pantai Gading (2001–2003), Ethiopia (2013), Ghana (2003),
Guinea (2000–2001, 2005), Liberia (2000– 2001, 2004), Mali (2004),
Senegal (2002–2003, 2006), Sudan selatan (2003, 2005, 2012–2013),
Togo (2006), dan Uganda (2010). Mulai tahun 2008, peningkatan jumlah
kasus telah dilaporkan dari negara-negara Afrika Tengah seperti
Republik Afrika Tengah, Kongo, dan Chad. Banyak dari negara-negara
ini jarang melaporkan kasus YF di masa lalu dan tidak jelas apakah
laporan baru-baru ini di negara-negara ini disebabkan oleh
peningkatan pengawasan atau peningkatan aktivitas penyakit baik
secara lokal atau perluasan dari daerah tetangga. Pada tahun 2010,
epidemi diakui di Afrika Timur (Uganda) untuk pertama kalinya dalam
15 tahun.[16].
Pengawasan telah ditingkatkan di Afrika, mulai tahun 2002, ketika
jaringan laboratorium nasional didirikan untuk mendiagnosis kasus, dan
sistem investigasi kasus diberlakukan. Sistem ini telah mengidentifikasi
“wabah” (didefinisikan sebagai satu atau lebih kasus yang dikonfirmasi) dan
menyebabkan kampanye vaksinasi yang dirancang untuk mengendalikan
penyebaran. Dengan peningkatan pengawasan, pelaporan, dan
ketersediaan diagnosis laboratorium, perkiraan beban endemik 130.000[17]
hingga 200.000 [18] kasus YF di Afrika, terbuka untuk dipertanyakan. Upaya
pengawasan di Afrika Barat dan Tengah setiap tahun menghasilkan
beberapa ribu kasus yang memenuhi definisi kasus yang luas dari demam
dengan penyakit kuning, di mana hanya 1-2% yang memiliki bukti
laboratorium untuk infeksi YF.[19]. Menariknya, sebuah studi tahun 1970 di
mana pengawasan aktif untuk kasus rawat inap dengan demam dan
penyakit kuning yang dilakukan pada periode antar-epidemi di Nigeria,
menemukan hanya 1% dari kasus tersebut dengan bukti laboratorium untuk
infeksi YF.[20]. Sebuah penelitian baru-baru ini terhadap pasien dengan
sindrom demam berdarah virus dan hepatitis di 18 rumah sakit di Ghana
tengah dan utara (2009-2011)—daerah dengan aktivitas virus YF yang
berulang dan berfluktuasi di masa lalu—tidak menemukan kasus YF.[21].
Vektor dan pola ekologi terkait transmisi YFV bervariasi di seluruh
wilayah Afrika. Afrika Tengah, dugaan asal evolusi virus[22], dicirikan
oleh hutan hujan. Virus demam kuning dipertahankan dalam siklus
primer yang melibatkan vektor perkembangbiakan lubang pohon (
Aedes africanus dan spesies yang berkerabat dekat,
A.opok) dan primata non-manusia. Manusia dapat terinfeksi, umumnya
melalui paparan vektor yang memperoleh infeksi dari monyet, meskipun
penularan antar manusia juga dapat terjadi. Kekuatan infeksi dalam siklus
ini relatif rendah, menyebabkan relatif sedikitnya kasus pada manusia. Di
Afrika Barat dan di beberapa bagian Afrika Timur, kondisi yang berbeda
berlaku, terkait erat dengan ekoton forestavanna di mana antropofilik
pemuliaan lubang pohon lainnyanyamuk mencapai kepadatan tinggi selama
musim hujan dan awal musim kemarau. Di Afrika Barat, berbagai spesies
vektor, termasuk A. furcifertaylori,A. luteocephalus, A. metallicus (sebaik A.
africanus) memperbanyak virus. Primata non-manusia berperan dalam
penularan, khususnya di hutan galeri, tetapi manusia dapat menjadi inang
yang dominan.
A. aegypti umumnya hadir juga, dan transmisi bergeser ke vektor domestik
ini saat musim kemarau berlangsung, transisi yang jelas ditunjukkan di
Gambia pada 1978–1979 [23]. Penyebaran virus dari ekoton sabana hutan ke
sabana lembab dan sabana kering dapat terjadi sebagai kontinum atau
dengan cara asin melalui pergerakan cepat manusia viremic, denganA.
aegypti menjadi vektor dominan di daerah kering dengan persediaan air di
wadah domestik yang menyediakan banyak tempat berkembang biak.
EksplosifA. aegypti-wabah yang ditularkan melalui kondisi seperti itu
dijelaskan dengan baik, misalnya Senegal (1965), di Mali dan Nigeria barat
(1987), Ghana utara (1970-an) dan Nigeria utara (1990-an). Sebaliknya, di
Afrika Timur,A. aegypti tidak antropofilik dan tampaknya tidak berperan
dalam penularan. Vektor utama dalam wabah terbatas dan sangat besar
adalahA.
bromelia (seorang anggota dari A. simpsoni kompleks), yang berkembang biak di
lubang pohon, ketiak daun pisang dan situs alam lainnya [3].
Sejumlah peneliti telah membandingkan sekuens genom parsial
atau lengkap dari strain YFV Afrika. Kesimpulan umum dari studi ini
cukup konsisten, menunjukkan (i) bahwa genotipe virus Amerika
Selatan berasal dari galur Afrika Barat dan menyimpang sekitar waktu
perdagangan budak.
[10]; (ii) bahwa ada 5 garis keturunan utama (genotipe) di Afrika yang
mewakili wilayah geografis benua yang terpisah namun tumpang tindih; (iii)
bahwa genotipe Afrika Timur adalah yang paling berbeda; (iv) bahwa
terdapat mikro-heterogenitas yang cukup besar sehingga dalam suatu
wilayah, sejumlah clade dapat dibedakan; dan (v) bahwa model jam
filogenetik menunjukkan penyebaran pada interval diskrit dalam waktu yang
cukup baru. 5 garis keturunan Afrika utama ditunjuk sebagai Afrika Barat I
(atau Barat/Tengah) yang mewakili galur dari Nigeria, Kamerun, dan Gabon;
Afrika Barat II (atau Barat), mewakili galur dari Senegal, Gambia, Guinea,
Ghana, dan Pantai Gading; Afrika Timur, mewakili strain dari Uganda dan
Sudan; Afrika Timur/Tengah, mewakili galur dari Republik Afrika Tengah,
Republik Demokratik Kongo, dan Etiopia; dan Angola (Gambar 4). Nenek
moyang yang sama dari semua garis keturunan muncul (dengan berbagai
perkiraan) antara 700 dan 1200 tahun sebelum genotipe yang paling baru
didefinisikan[10,22,24]. Garis keturunan Afrika Barat dan Timur tampaknya
telah menyimpang oleh penyebaran dari Afrika Tengah, dan garis keturunan
terluar (misalnya Afrika Barat II dan Afrika Timur tampaknya muncul baru-
baru ini, menunjukkan penyebaran virus ke luar. Jadi, garis keturunan Afrika
Barat I menunjukkan lebih heterogen daripada Afrika Barat II[25]. Di mana
beberapa strain telah diperiksa dari waktu ke waktu di wilayah yang sama
[26], data mendukung konsep bahwa virus YF bersirkulasi dalam fokus
diskrit, dengan kemunculan berkala dibatasi oleh koridor yang dapat diakses
yang berisi vektor dan inang.
Kemunculan YF yang relatif sedikit telah dicirikan sehubungan dengan genotipe yang terlibat dalam penularan, umumnya karena galur virus tidak diawetkan untuk
dipelajari. Namun, data molekuler yang ada memungkinkan beberapa wawasan epidemiologi YF. Misalnya, dua garis keturunan bersirkulasi di beberapa daerah, misalnya Burkina
Faso, di mana virus Afrika Barat II dan Afrika Barat I dikaitkan dengan wabah masing-masing pada tahun 1983 dan 1985. Isolat Afrika Barat I kadang-kadang muncul di barat
sejauh Pantai Gading dan Senegal. Munculnya YF secara besar-besaran pada tahun 1987 dikaitkan dengan wabah bersamaan yang besar di Nigeria dan Mali yang disebabkan
oleh dua genotipe yang berbeda (Afrika Barat I dan II, masing-masing), menunjukkan faktor-faktor kebetulan yang mendukung penularan dalam dua fokus yang berbeda. Di
Afrika Timur, baik strain Timur dan Timur/Tengah telah muncul di Uganda dan Sudan. Di Sudan, misalnya, wabah 1940 di Pegunungan Nuba dikaitkan dengan garis keturunan
Timur/Tengah. Wabah pada tahun 1959 yang menyebar ke negara tetangga Ethiopia (1961) juga kemungkinan disebabkan oleh genotipe ini. Wabah Ethiopia meluas pada tahun
1962, dengan lebih dari 300.000 kasus, epidemi terbesar yang pernah dilaporkan di Afrika. Namun, epidemi tahun 2003 dan 2005 di Sudan Selatan disebabkan oleh garis
keturunan yang berbeda (Afrika Timur). Wabah tahun 2003 terjadi di Negara Bagian Khatulistiwa Timur, berbatasan dengan negara Afrika Timur Uganda. Interval yang panjang
antara kejadian ini di Sudan dan pergeseran genotipe dapat mengindikasikan bahwa YF secara berkala diperkenalkan dari fokus yang terpisah, mungkin di Uganda wabah 1940 di
Pegunungan Nuba dikaitkan dengan garis keturunan Timur/Tengah. Wabah pada tahun 1959 yang menyebar ke negara tetangga Ethiopia (1961) juga kemungkinan disebabkan
oleh genotipe ini. Wabah Ethiopia meluas pada tahun 1962, dengan lebih dari 300.000 kasus, epidemi terbesar yang pernah dilaporkan di Afrika. Namun, epidemi tahun 2003 dan
2005 di Sudan Selatan disebabkan oleh garis keturunan yang berbeda (Afrika Timur). Wabah tahun 2003 terjadi di Negara Bagian Khatulistiwa Timur, berbatasan dengan negara
Afrika Timur Uganda. Interval yang panjang antara kejadian ini di Sudan dan pergeseran genotipe dapat mengindikasikan bahwa YF secara berkala diperkenalkan dari fokus yang
terpisah, mungkin di Uganda wabah 1940 di Pegunungan Nuba dikaitkan dengan garis keturunan Timur/Tengah. Wabah pada tahun 1959 yang menyebar ke negara tetangga
Ethiopia (1961) juga kemungkinan disebabkan oleh genotipe ini. Wabah Ethiopia meluas pada tahun 1962, dengan lebih dari 300.000 kasus, epidemi terbesar yang pernah
dilaporkan di Afrika. Namun, epidemi tahun 2003 dan 2005 di Sudan Selatan disebabkan oleh garis keturunan yang berbeda (Afrika Timur). Wabah tahun 2003 terjadi di Negara
Bagian Khatulistiwa Timur, berbatasan dengan negara Afrika Timur Uganda. Interval yang panjang antara kejadian ini di Sudan dan pergeseran genotipe dapat mengindikasikan
bahwa YF secara berkala diperkenalkan dari fokus yang terpisah, mungkin di Uganda epidemi terbesar yang pernah dilaporkan di Afrika. Namun, epidemi tahun 2003 dan 2005 di
Sudan Selatan disebabkan oleh garis keturunan yang berbeda (Afrika Timur). Wabah tahun 2003 terjadi di Negara Bagian Khatulistiwa Timur, berbatasan dengan negara Afrika
Timur Uganda. Interval yang panjang antara kejadian ini di Sudan dan pergeseran genotipe dapat mengindikasikan bahwa YF secara berkala diperkenalkan dari fokus yang
terpisah, mungkin di Uganda epidemi terbesar yang pernah dilaporkan di Afrika. Namun, epidemi tahun 2003 dan 2005 di Sudan Selatan disebabkan oleh garis keturunan yang
berbeda (Afrika Timur). Wabah tahun 2003 terjadi di Negara Bagian Khatulistiwa Timur, berbatasan dengan negara Afrika Timur Uganda. Interval yang panjang antara kejadian ini
di Sudan dan pergeseran genotipe dapat mengindikasikan bahwa YF secara berkala diperkenalkan dari fokus yang terpisah, mungkin di Uganda
[3].
2.1.2.1. Faktor yang berhubungan dengan munculnya demam kuning.
Sebuah tinjauan baru-baru ini, merinci beberapa faktor yang terkait dengan
munculnya kembali demam kuning di Brasil di daerah yang sebelumnya
bebas dari sirkulasi virus. [2].
2.1.2.2. Faktor-faktor yang terlibat dalam munculnya demam kuning.Musim hujan
yang parah dan berkepanjangan dikaitkan dengan kelimpahan vektor, dan
mungkin terkait dengan peningkatan sirkulasi YFV. Contoh nyata terjadi di Nigeria
pada tahun 1987 dan di Negara Bagian Goiás (Brasil) pada tahun 2000

Gambar 4. Hubungan filogenetik strain Afrika virus demam kuning, dari Beck et al. [22], dengan izin.
Brasil, curah hujan yang berlebihan dan peningkatan suhu rata-rata dua
derajat celcius diikuti oleh jumlah epizootik yang mengesankan dengan
banyak kematian monyet yang dilaporkan, dan kejadian yang hampir
bersamaan pada kasus manusia. [27]. Penyimpangan curah hujan serupa
bertanggung jawab atas penyebaran dan amplifikasi YFV di Negara Bagian
São Paulo[6] dan Negara Bagian Rio Grande do Sul pada tahun 2007 [14b].
Penggundulan hutan untuk penggunaan lahan, terutama pertanian dan
penggembalaan ternak, telah dikaitkan dengan munculnya wabah YF karena
aktivitas gigitan vektor kanopi di permukaan tanah yang dihasilkan, dan ini
penting untuk infeksi di pemukiman baru di dalam atau di dekat hutan.
Penggundulan hutan yang terkait dengan kayu untuk ekspor juga mengakibatkan
munculnya wabah di daerah endemik. Sebuah studi baru-baru ini yang dilakukan
oleh PAHO menunjukkan hubungan yang kuat antara deforestasi dan
penggunaan lahan dengan tempat-tempat dengan munculnya kasus YF
[11].
Kolonisasi daerah dalam zona endemik oleh populasi migran yang
tidak divaksinasi telah menyumbang sebagian besar kasus YF di
Amerika Selatan. Di Peru, pada 1990-an, peningkatan yang nyata dalam
kasus YF secara langsung terkait dengan migrasi dari daerah pesisir
atau pegunungan ke wilayah Amazon. Program vaksinasi di Peru dalam
beberapa tahun terakhir ditujukan untuk meningkatkan cakupan di
provinsi perbatasan nonendemik yang menjadi sumber perpindahan
penduduk ke wilayah Amazon.
Di Brasil, garis keturunan baru YFV, genotipe 1D, bertanggung
jawab untuk semua kasus yang dilaporkan antara tahun 1998 dan 2000.
Genotipe diisolasi secara bersamaan di utara (Negara Bagian Pará),
timur laut (Bahia) dan tenggara (Minas Gerais dan São Paulo) dan jarak
antara Pará dan negara bagian tenggara lebih dari 2000 km, jarak yang
terlalu jauh untuk dijelaskan oleh pergerakan populasi monyet. Para
penulis mengusulkan bahwa manusia viremia migran membawa virus
ke daerah baru di mana YFV membentuk transmisi epizootik lokal[13a].
Kasus asli YF belum pernah dilaporkan di tempat 2300 m di atas
permukaan laut di Amerika Selatan (Gambar 5), dan ini disebabkan oleh
165
ketidakmampuan vektor YF untuk bertahan hidup di atas ketinggian ini
[4,11]. Hutan hujan dataran rendah, ekoton hutan-sabana, dan sabana
adalah ekosistem terpenting yang terkait dengan YF di Amerika Selatan
dan Afrika. Ekosistem ini kaya akan daerah aliran sungai dan habitat
hutan sungai (galeri) untuk primata non-manusia, dan paparan spesies
vektor YF pemuliaan lubang pohon ke YFV[28]. Di Afrika, kepadatan dan
umur panjang vektor di hutan sabana dan galeri yang lembab
mencapai tingkat tertinggi selama akhir musim hujan dan awal musim
kemarau.
Akhirnya, penting untuk ditekankan bahwa interaksi kompleks
antara virus, vektor, inang, cuaca, dan lingkungan hanya dipahami
secara dangkal, sebagian besar karena penuaan program penelitian
lapangan longitudinal. Ekspansi siklik dan retraksi sirkulasi YFV
didokumentasikan selama studi jangka panjang di Afrika Barat (Senegal
timur); kelanjutan dari studi tersebut akan memberikan peluang untuk
menentukan faktor-faktor yang mendasari munculnya.
2.2. Kemajuan dalam virologi dasar
Demam kuning adalah flavivirus pertama yang dipelajari dengan
sekuensing genomik. Dalam dekade terakhir, ada kemajuan luar biasa
dalam pemahaman kita tentang genom flavivirus dan protein yang
diterjemahkan, struktur tersier, replikasi, dan perakitan partikel virus
baru (untuk ulasan yang sangat baik, lihat Ref.[29,30]). Perbedaan pada
tingkat molekuler antara YFV virulen dan strain vaksin 17D yang
dilemahkan sebagian dipahami. Subjek-subjek ini berada di luar
cakupan tinjauan ini, tetapi aspek-aspek terkait akan disebutkan di
bagian di bawah ini.
Studi langsung tentang patogenesis YF pada manusia terbatas dan
sebagian besar pengetahuan kita berasal dari studi kedokteran komparatif
dalam model eksperimental [31,32]. YFV tipe liar terutama viscerotropic,
dengan hati menjadi organ yang paling terpengaruh; Namun,
166

Gambar 5. Peta Amerika Selatan menunjukkan wilayah endemik penularan virus demam kuning (berwarna merah) dan distribusi geografis kasus. Sumber: Pan American Health
Organization, 2013. Kasus ditemukan di daerah di bawah ketinggian 2300 m, terutama di pinggiran barat lembah sungai Amazon dan Orinoco.

ginjal, limpa, kelenjar getah bening dan jantung, dan mungkin jaringan
lain juga terluka oleh YFV.
Seperti banyak penyakit menular lainnya, infeksi YF muncul dengan
spektrum keparahan yang luas, dengan presentasi klinis mulai dari infeksi
tanpa gejala (tidak tampak) hingga penyakit fatal. Rasio infeksi yang tidak
terlihat dengan yang nyata diperkirakan dalam studi lapangan di Afrika
dengan perkiraan 7-12: 1[1]. Prototipe strain Asibi dari YFV yang diisolasi
pada tahun 1927 adalah strain yang sangat virulen sedangkan vaksin 17D
yang berasal dari Asibi, sangat dilemahkan, meskipun ia mempertahankan
kapasitas untuk bereplikasi dan, yang lebih penting, menginduksi respon
imun (lihat Bagian2.4). Pengamatan yang menarik dan menarik adalah
isolasi strain yang dilemahkan secara alami, yang diperoleh dari pasien
dengan infeksi YFV tipe liar di Brasil. Baru-baru ini sebuah studi
eksperimental komparatif pada hamster emas (hewan yang rentan terhadap
infeksi mematikan dengan YFV) menunjukkan bahwa strain ini menyebabkan
kerusakan hati yang minimal bila dibandingkan dengan strain yang memiliki
virulensi (Martins LC, Vasconcelos PF et al., 2014 – informasi tidak
dipublikasikan). Demikian pula, penelitian yang lebih tua pada primata non-
manusia dengan galur YFV yang tidak dimodifikasi menunjukkan perbedaan
virulensi yang luar biasa[33]. Pengamatan ini menunjukkan bahwa
perbedaan strain virus dalam virulensi dapat mempengaruhi presentasi
klinis, tetapi faktor host dan khususnya kekebalan sebelumnya terhadap
flavivirus heterolog mewakili penjelasan lain yang mungkin.
Telah dihipotesiskan (Vasconcelos, P, tidak dipublikasikan) bahwa
setelah beberapa siklus penularan nyamuk-manusia, virulensi YFV
untuk manusia meningkat. Hipotesis ini didasarkan pada pengamatan
bahwa keparahan penyakit tampaknya lebih tinggi setelah wabah atau
epidemi terjadi di suatu wilayah, setelah keterlibatan manusia dalam
siklus penularan mungkin terjadi. Pengamatan ini juga dapat
disebabkan oleh deteksi kasus yang lebih baik (penghitungan kasus
yang lebih ringan) di akhir wabah. Dalam studi epidemiologi masa
depan, penting untuk menetapkan metodologi deteksi kasus

Gambar 6. Hati manusia dalam demam kuning yang fatal. (A) Badan anggota dewan (panah) dan steatosis (panah) diwarnai oleh hematoxylin dan eosin; (B) Pewarnaan imunohistokimia
menunjukkan hepatosit dalam apoptosis (panah) yang sesuai dengan badan Councilman di A; (C) Hepatosit apoptosis yang mengekspresikan FAS/APO-1 (lingkaran) dengan uji
imunohistokimia; (D) Uji imunohistokimia menunjukkan TGF-- diekspresikan dalam hepatosit (persegi panjang). Perbesaran gambar (400×). Mikrofotografi adalah milik Dr. Juarez
Quaresma.
awal, untuk menilai tingkat fatalitas kasus pada awal dan akhir epidemi,
dan untuk mengembangkan tes sensitif untuk karakterisasi biologis
dari strain virus yang pulih tanpa efek pengganggu dari bagian
laboratorium.
Kematian dan keparahan penyakit hati dikaitkan dengan beban
virus YF yang terdeteksi dalam darah. Ini telah ditunjukkan dalam
model hamster[34]. Pengembangan PCR real-time, telah meningkatkan
kelayakan untuk mengukur titer YFV pada infeksi eksperimental dan
alami. Namun demikian, hanya ada sedikit data tentang tingkat viremia
kuantitatif pada manusia dengan demam kuning, dan data tersebut
akan sangat berharga dalam menilai potensi infeksi vektor, hubungan
antara beban virus dan hasil penyakit, dan korelasi antara viremia dan
penanda virulensi virus.
Dalam dekade terakhir, Quaresma dan rekan berfokus pada peran
respon imun inang dalam patogenesis [32,33–39] termasuk rincian
respon in situ di hati dari kasus YF yang fatal. Apoptosis merupakan
mekanisme utama kematian sel pada demam kuning berat.
Transforming growth factor beta (TGF--), induktor apoptosis kuat dan
sitokin anti-inflamasi yang menonjol selama perjalanan penyakit,
mungkin bertanggung jawab untuk induksi apoptosis dan untuk
menurunkan regulasi infiltrat inflamasi, sebuah fitur yang diamati di
hati kasus fatal meskipun area jaringan hati yang luas terinfeksi dan
menunjukkan nekrosis.
Imunostaining tumor necrosis factor alpha (TNF--) dan interferon
gamma (IFN- ) ditemukan di hati kasus YF yang fatal, tetapi kurang jelas
dibandingkan TGF-- [36]. Respon imun secara jelas berorientasi pada
Th1 dan sitokin pro-inflamasi IL-6 juga diekspresikan secara nyata.
Infiltrat inflamasi biasanya dibentuk oleh limfosit penolong CD4+ dan
limfosit sitotoksik CD8+, dan juga oleh sel NK dengan neutrofil dan
plasmosit yang jarang.[37]. Yang penting, respon inflamasi seluler lebih
intens di saluran portal diikuti oleh zona tengah dan langka di daerah
vena sentral, dan adanya antigen di daerah vena sentral.
167
sel hati adalah sinyal kuat dari efek sitopatik (apoptosis) langsung dari
YFV pada sel hati, yang mengakibatkan kerusakan pada hepatosit dan
sel Kupffer [38].
Apoptosis pada jaringan hati yang terkena jauh lebih menonjol
daripada nekrosis, dan seperti yang disebutkan sebelumnya, diinduksi
oleh TGF-- dan diekspresikan oleh FAS/FASL [36,37]. Angka berbeda dari
sel apoptosis yang mewakili berbagai tahap proses apoptosis diamati di
bidang mikroskopis[35,36]; perlu dicatat bahwa sel-sel apoptosis sesuai
dengan fitur histopatologi terkenal dari YF, badan Councilman,
mewakili hepatosit yang telah mengalami degenerasi eosinofilik (
Gambar 6).
Kekebalan sebelumnya terhadap flavivirus lainnya. Sebuah misteri besar
dalam epidemiologi YF adalah mengapa penyakit ini tidak pernah beredar di
Asia, meskipun benua memiliki semua elemen epidemiologi untuk
mempertahankan transmisi hutan dan perkotaan. Satu hipotesis adalah
bahwa kekebalan silang terhadap flavivirus lain, terutama demam berdarah,
dapat menghalangi pembentukan virus YF di Asia. Beberapa bukti untuk
hipotesis ini diperoleh dalam studi primata non-manusia yang diimunisasi
dengue dan kemudian ditantang dengan YFV[40]. Baru-baru ini, Xiao dan
rekan menyelidiki kembali hipotesis ini pada hamster yang terinfeksi dengan
satu, dua dan tiga flavivirus yang berbeda (JEV, SLE, WNV, dan/atau DENV-1)
diikuti dengan tantangan dengan YFV yang diadaptasi oleh hamster yang
mematikan; mereka mengamati perlindungan terhadap kematian dan
viremia yang terkait dengan kekebalan flavivirus heterolog[41]. Pengamatan
epidemiologis mendukung, termasuk peningkatan rasio infeksi yang tidak
tampak: infeksi yang tampak pada orang dengan antibodi flavivirus yang
sudah ada sebelumnya.[1]. Secara keseluruhan, data eksperimental dan
epidemiologis mendukung hipotesis bahwa antibodi terhadap flavivirus
heterotipik dapat melindungi terhadap YF dengan mengurangi titer virus
dalam darah, di bawah ambang batas untuk infeksi vektor nyamuk.
Hasil klinis YF tampaknya berkorelasi dengan tingkat kerusakan
hati, yang dapat diukur dengan kadar aminotransferase hati. Dalam
serangkaian kasus di Brasil, prognosis dijaga
168 TP Monath, PFC Vasconcelos / Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173
ketika alanine aminotransferase (ALT) melebihi 1200 IU atau level aspartate
aminotransferase (AST) adalah 1500 IU atau lebih besar [7]. Tingkat AST
cenderung lebih tinggi daripada ALT pada demam kuning, kebalikan dari
temuan pada hepatitis virus, mungkin mencerminkan tingkat cedera otot
miokard atau rangka. Kerusakan hati yang parah disertai dengan penurunan
sintesis faktor pembekuan, dan dengan konsumsi faktor koagulasi yang
pada gilirannya menjelaskan diatesis hemoragik pada demam kuning, suatu
tanda yang sering dikaitkan dengan hasil yang fatal. Gagal ginjal juga
merupakan tanda demam kuning yang parah dan fatal, termasuk azotemia,
albuminuria, anuria, dan nekrosis tubulus akut pada tubulus ginjal. Kadar
BUN lebih dari 100 mg/mL dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian[7].
Jaringan limfoid (limfa dan kelenjar getah bening) kemungkinan merupakan
situs utama replikasi YFV, dan kerusakan histopatologis jaringan ini pada
manusia telah lama dicatat.
Banyak dari pengamatan klinis ini direkapitulasi oleh data
eksperimental pada monyet rhesus, menunjukkan degenerasi
hepatoseluler yang menunjukkan apoptosis, nekrosis area sel B di
limpa dan kelenjar getah bening, gagal ginjal yang awalnya prerenal
(karena hipoksia aliran rendah) diikuti oleh tubulus akut. nekrosis,
hipoksia, hipotensi, dan syok [42].
Tahap akhir penyakit YF pada manusia dan monyet yang terinfeksi
secara eksperimental ditandai dengan kerusakan yang cepat,
kegagalan multi-organ dan syok peredaran darah, mirip dengan
demam berdarah virus lainnya. Pembersihan kekebalan sel yang
terinfeksi, terkait dengan pelepasan sitokin, mungkin memainkan
peran dalam patogenesis kebocoran kapiler dan syok. ter Meulen dkk.
[43], menemukan pola peningkatan sitokin pro dan anti inflamasi (IL-6,
TNF--, monosit chemoattractant protein-1, antagonis reseptor IL1,
IL-10), menyerupai sepsis bakteri pada pasien dengan YF fatal
sedangkan pasien yang bertahan hidup penyakit memiliki peningkatan
sitokin anti-inflamasi. Mengingat susunan gen respons imun yang
diaktifkan oleh vaksin 17D (lihat di bawah), ada kemungkinan bahwa
pada infeksi tipe liar, sindrom inflamasi sistemik yang parah
berkontribusi terhadap kematian. Dalam model hamster viscerotropic
YF, pertengahan perjalanan infeksi ketika replikasi virus terjadi di
jaringan ditandai dengan penekanan interferon-, IL-2 dan TNF-- dan
peningkatan sitokin pengatur, sedangkan tahap akhir penyakit proses
ditandai dengan peningkatan ekspresi sitokin pro-inflamasi[44a].
Temuan ini menunjukkan bahwa sistem kekebalan bawaan pada
awalnya diatur ke bawah demi virus dan bahwa mekanisme
imunopatologis tahap akhir berkontribusi pada kematian.
2.3. Kemajuan dalam virologi diagnostik
Saat ini prosedur diagnostik yang paling luas adalah deteksi
antibodi anti-YF oleh IgM-ELISA. Tes dilakukan dalam beberapa jam dan
memberikan diagnosis dugaan demam kuning. Keterbatasan prosedur
ini adalah reaktivitas silang yang terkenal di antara flavivirus, termasuk
dengue[44b]. Memang, di daerah endemik, kekebalan terhadap
flavivirus lain tersebar luas. Selain itu, beberapa pasien demam
berdarah dengue dan syok dengue hadir dengan gambaran klinis yang
menyerupai YF. Masalah lain adalah produksi antibodi IgM mungkin
rendah pada infeksi flavivirus sekunder. Faktanya, selama infeksi
sekunder, IgM hanya diproduksi dalam dua hingga tiga hari pertama
dan dalam titer rendah, kadang-kadang di ambang deteksi (cut-off)
IgM-ELISA. Akhirnya, setelah infeksi YF, IgM dapat bertahan untuk
waktu yang lama, hingga satu tahun atau lebih, dan bukan merupakan
penanda yang dapat diandalkan untuk infeksi YF baru-baru ini.
Pengembangan alat molekuler telah secara signifikan memajukan
diagnosis YF dan kemampuan untuk membedakan infeksi parah yang
disebabkan oleh virus tipe liar vs. strain vaksin 17D. Sensitivitas dan
spesifisitas yang tinggi dari RT-PCR terhadap YF mendasari pendekatan
terkini untuk diagnosis YF. RT-PCR (qRT-PCR) waktu nyata kuantitatif (qRT-
PCR) Sybr green dan protokol berbasis TaqMan dan metode isotermal
berdasarkan teknologi amplifikasi yang bergantung pada helikase
merupakan kemajuan besar dalam diagnostik yang cepat dan lebih akurat
pendekatan [45–47]. Protokol ini dapat mendeteksi YFV dalam spesimen
klinis pada konsentrasi virus yang rendah (~1–10 partikel virus). Protokol
yang dikembangkan oleh Nunes et al.[47] dapat juga digunakan untuk
mengamplifikasi RNA YFV dari sampel yang disematkan parafin. Sejak
pemeriksaan histopatologi mewakili sarana utama untuk mendiagnosis YF di
Amerika Selatan, penggunaan PCR sekarang membuka kemungkinan untuk
melakukan studi filogenetik pada spesimen yang diarsipkan untuk
menggambarkan sejarah filogenografi dan evolusi YFV.
Baru-baru ini tes LAMP RT-PCR digunakan untuk mendeteksi genom YFV
di lapangan, karena metodologi ini tidak menggunakan perangkat canggih
untuk amplifikasi. Amplifikasi RNA dan deteksi genom didasarkan pada
metode yang sangat sederhana dan kolorimetri tanpa mesin yang rumit dan
dilakukan dalam suhu yang ditentukan sebelumnya dalam tabung mikro[48].
Makalah lain baru-baru ini telah menetapkan protokol alternatif untuk
mendeteksi YFV di wilayah yang kekurangan kapasitas untuk membekukan
sampel atau selama penyelidikan lapangan; pendekatan ini didasarkan pada
uji recombinase polymerase amplification (RPA), dan dapat dilakukan secara
real-time dengan atau tanpa sistem semi-otomatis mikrofluida dan uji aliran
lateral. Sensitivitas dan spesifisitasnya baik, dan pendekatan ini menjanjikan
akan berguna untuk deteksi YFV di daerah terpencil di wilayah endemik,
terutama Afrika.[49].
Antigen NS1 (yang disekresikan dari sel yang terinfeksi) dapat
dideteksi dalam darah fase akut menggunakan metode ELISA. Hasil
awal telah menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dan
nilai prediksi yang baik (Vasconcelos et al., 2014 – dalam persiapan).
Pendekatan ini sebelumnya telah divalidasi untuk diagnosis dengue
dan merupakan kemajuan dalam diagnosis YF yang cepat dan dini.
Tambahan, alat baru untuk diagnosis berdasarkan pendekatan
nanoteknologi dan biochip pasti akan dikembangkan dalam waktu
dekat untuk meningkatkan diagnostik YF dan penyakit menular lainnya.
Terlepas dari susunan alat molekuler untuk mendeteksi RNA YF,
penting untuk mencoba isolasi virus jika spesimen yang diawetkan
secara memadai tersedia. Pemulihan virus menular memungkinkan
penilaian atribut biologis strain virus, penilaian virulensi dalam model
eksperimental, dan penularan dan penularan oleh vektor nyamuk.
Secara umum dua sistem yang berbeda telah digunakan untuk
mengisolasi YFV: kultur sel dan menyusui tikus (atau hamster).
Beberapa baris sel rentan terhadap YFV, tetapi, sel Vero dan C6/36
Aedes albopictus sel yang paling banyak digunakan. YFV bereplikasi
banyak dan cepat, dengan efek sitopatik yang dihasilkan. Deteksi YFV
dilakukan dengan beberapa pendekatan tetapi pewarnaan
imunofluoresen dengan antibodi monoklonal lebih disukai. Tikus
menyusui yang diinokulasi dengan rute intraserebral (IC) sangat rentan
terhadap YFV; hewan biasanya mengembangkan tanda-tanda
ensefalitis pada minggu pertama setelah inokulasi.
2.4. Kemajuan dalam profilaksis dan terapi
2.4.1. Vaksin
Sejarah pengembangan vaksin YF telah ditinjau secara ekstensif [1].
Vaksin 17D hidup yang dilemahkan dikembangkan pada tahun 1936.
Dua substrain yang berbeda digunakan untuk memproduksi vaksin
(17DD di Brasil, dan 17D-204 di 5 produsen lainnya), yang
mencerminkan rangkaian bagian yang berbeda. Semua vaksin
diproduksi sebagai ekstrak embrio ayam yang terinfeksi dengan
standar yang sama[50]. Tidak ada perbedaan signifikan dalam
keamanan atau imunogenisitas pada vaksin 17D. Demam kuning 17D
banyak digunakan untuk pencegahan demam kuning pada pelancong,
untuk imunisasi rutin bayi di daerah endemik, untuk kampanye
pengejaran di Afrika, dan untuk tanggap darurat selama wabah. Dua
puluh hingga 60 juta dosis didistribusikan setiap tahun.
Virus 17D mempertahankan tingkat neurovirulensi yang ditunjukkan
oleh inokulasi IC tikus laboratorium dari segala usia, yang mengembangkan
ensefalitis fatal dan kera rhesus atau cynomolgus, yang mengembangkan
gejala minimal tetapi perubahan histopatologis yang konsisten di otak dan
sumsum tulang belakang. Bayi tikus lebih rentan
 TP Monath, PFC Vasconcelos / Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173
berdasarkan dosis-respons, daripada hewan dewasa. Efek samping
neurotropik jarang terjadi pada manusia setelah vaksinasi [terjadi pada
tingkat antara 0,2 (Eropa) dan 0,8 (AS) per 100.000][51,52] mungkin
karena virus 17D menyebabkan viremia transien yang sangat rendah
[dengan titer puncak <2,0 log10 unit pembentuk plak (PFU)/mL], tidak
cukup untuk menyebabkan neuroinvasi, dan karena yang terakhir, jika
terjadi, umumnya menyebabkan infeksi subklinis. Bayi muda dengan
sawar darah otak yang belum matang lebih rentan terhadap invasi
saraf dan ensefalitis 17D, dan sebagian besar efek samping yang
terlihat pada tahun-tahun awal setelah pengenalan vaksin terjadi pada
bayi berusia kurang dari 7 bulan; pada tahun 1960 rekomendasi dibuat
kontraindikasi penggunaan vaksin pada bayi≤usia 6 bulan.
Situs replikasi vaksin YF 17D pada manusia dapat disimpulkan dari
penelitian pada primata non-manusia, dan termasuk kulit di tempat
inokulasi, tetapi terutama jaringan limfoid dan retikuloendotelial. [53].
Virus ditemukan dalam darah vaksin selama minggu pertama setelah
inokulasi, tetapi genom RNA dapat bertahan dalam darah selama
minggu kedua. Ada laporan baru-baru ini menemukan RNA YFV dalam
urin selama 6 bulan atau lebih setelah vaksinasi[54], menunjukkan
bahwa infeksi persisten atau ekspresi gen virus dapat berkontribusi
pada respons imun yang sangat tahan lama terhadap vaksin 17D.
Sebuah laporan tunggal pemulihan virus YF 17D dari sekret hidung
pada subjek yang memiliki gejala saluran pernapasan 8 hari setelah
vaksinasi 17D[55], menunjukkan bahwa virus dapat dilepaskan sebagai
akibat dari infeksi aktif jaringan mukosa atau transudasi dari serum.
Tidak ada laporan penyebaran kontak langsung dari virus 17D, tetapi
tidak ada studi khusus tentang fenomena ini yang telah dilakukan.
Namun, virus YF tipe liar diketahui memiliki kera yang terinfeksi silang
di fasilitas hewan, menunjukkan kemungkinan infeksi aerosol.
2.4.2. Respon imun terhadap vaksin 17D
Vaksin demam kuning 17D diberikan dalam volume 0,5 mL melalui rute
subkutan dengan dosis tidak kurang dari 1000 Unit Internasional [50],
berdasarkan standar referensi internasional, yang setara dengan sekitar 4,0–
5,0 log10PFU, tergantung pada laboratorium yang melakukan uji potensi. Ini
adalah kelebihan dosis yang diperlukan untuk imunisasi yang efektif,
berdasarkan studi penentuan dosis yang menunjukkan bahwa >90% subjek
yang diberi dosis serendah 100-200 PFU mengembangkan antibodi
penetralisir.[1]. Tidak mengherankan, Roukens et al. melaporkan bahwa 0,1
mL yang diberikan melalui injeksi intradermal (dosis ke-1/5) menginduksi
respons antibodi yang serupa dibandingkan dengan dosis standar yang
diberikan secara subkutan[56]. Metode penghematan dosis atau
pengenceran vaksin seperti itu dapat menjadi tindakan penting dalam
keadaan darurat, di mana kekurangan vaksin dapat membatasi
pengendalian epidemi, tetapi memerlukan data yang lebih kuat daripada
yang tersedia saat ini. Sebuah studi dosis-respons besar sedang
berlangsung di Brasil, tetapi hasilnya belum dilaporkan.
Vaksin demam kuning 17D memunculkan respons imun adaptif
yang cepat, sangat kuat, dan sangat tahan lama (pada dasarnya
seumur hidup), dan telah menarik minat ahli imunologi dasar yang
ingin memahami dasar respons tersebut, dan ahli vaksin yang telah
memanfaatkan 17D sebagai vektor untuk gen asing. Antibodi
penetralisir diarahkan ke sejumlah kecil epitop konformasi yang sangat
terkonservasi yang ada dalam glikoprotein amplop (E), beberapa di
antaranya telah dipetakan melalui mutan pelarian. Sebuah studi baru-
baru ini tentang serum vaksin manusia yang bereaksi dengan satu set
protein rekombinan menemukan bahwa epitop kuaterner kompleks
pada permukaan protein E berkontribusi dominan terhadap netralisasi.
[57], konsisten dengan temuan serupa untuk virus dengue.
Karena antibodi penetralisir adalah mediator yang diterima dari
kekebalan protektif terhadap YF, respons antibodi telah lama menjadi
fokus penelitian. Antibodi ditemukan di hampir 90% subjek pada hari ke
10 (ketika sertifikat imunisasi untuk perjalanan menjadi valid), dan di
hampir semua subjek pada hari ke 30[1]. Tingkat antibodi penetralisir
telah diukur dengan menggunakan variasi serum konstan
169
virus (indeks netralisasi log, LNI, penurunan log pada titer virus dengan
serum yang diencerkan secara minimal) dan uji serum yang bervariasi virus
secara konstan (penetralan pengurangan plak). Metodologi ini relevan
dengan pertanyaan tentang tingkat seroprotektif antibodi penetralisir.
Dalam sebuah penelitian pada monyet rhesus yang diimunisasi secara aktif
dengan 17D, ditentukan bahwa LNI dari≥0,7 berkorelasi dengan
perlindungan terhadap tantangan dengan virus ganas [58]. Subjek manusia
mengembangkan LNI rata-rata 2,2[8], menunjukkan kekuatan netralisasi
sekitar 30 kali lipat lebih tinggi dari yang dibutuhkan untuk perlindungan.
Imunisasi pasif adalah cara yang lebih andal untuk membedah peran
antibodi dalam perlindungan. Dalam model hamster, serum imun atau
kontrol YF diberikan 24 jam sebelum tantangan mematikan. Perlindungan
penuh diamati pada hewan dengan tingkat antibodi pasif≥40 oleh PRNT50
dan perlindungan parsial pada hewan dengan titer pasif 10-20 [59]. Pada
pekerja laboratorium yang membutuhkan vaksinasi demam kuning, PRNT80
≥40 juga telah digunakan sebagai tingkat perlindungan minimal yang
menunjukkan perlunya vaksinasi ulang [60]. Selain menetralkan antibodi
yang menargetkan epitop glikoprotein E, antibodi terhadap protein
nonstruktural YF NS1 juga dapat berperan dalam perlindungan, tetapi
sedikit yang diketahui tentang respons imun anti-NS1 manusia setelah
imunisasi primer dengan 17D.
Vaksin demam kuning 17D memicu respons imun bawaan yang
cepat dan kuat, mendahului respons adaptif, termasuk sel NK [61],
interferon dan beberapa gen yang distimulasi interferon,
inflammasome, dan sistem komplemen. Aktivasi molekul antivirus,
aktivasi awal dari respon Th1/Th2 CD4+ yang seimbang, dan sel T CD8+
menyebabkan penahanan dan pemulihan yang cepat dari infeksi 17D
pada subjek normal. Aktivasi kekebalan bawaan yang kuat mungkin
menjelaskan mengapa vaksin 17D menghasilkan kekebalan yang kuat
dan tahan lama[62]. Sejumlah besar gen diatur ke atas dan sensor
imun bawaan diaktifkan setelah inokulasi 17D, termasuk reseptor
seperti Toll (TLR2, 3, 7, 8 dan 9), RIG-I dan ekspresi sitokin proinflamasi
seperti IL-6, IL -12, TNF, IP-10, MCP-1, RANTES, interferon tipe I[63–65].
Molekul-molekul ini kemungkinan mendasari reaksi sistemik ringan
yang terlihat pada minggu pertama setelah vaksinasi pada banyak
subjek normal. Respon awal sitokin pro inflamasi yang dominan pada
minggu pertama setelah vaksinasi berubah menjadi pola campuran
sitokin pro inflamasi dan regulasi pada minggu kedua[66]. Tidak
mengherankan bahwa beberapa kasus efek samping viscerotropik,
yang disebabkan oleh infeksi virus 17D (dijelaskan di bawah), dikaitkan
dengan cacat pada respons antivirus imun bawaan.
Karena memori imunologis yang kuat yang diinduksi oleh vaksin 17D,
dan banyak bukti yang menunjukkan bahwa kekebalan itu seumur hidup
(ditinjau dalam Ref. [67]), kebutuhan dosis booster YF 17D telah
dipertanyakan. Upaya, biaya, dan persediaan vaksin yang cukup besar
dikeluarkan untuk vaksinasi ulang di negara-negara endemik tanpa bukti
bahwa berkurangnya kekebalan dikaitkan dengan kegagalan vaksin. Hasil
dari analisis terbaru adalah penghapusan rekomendasi untuk vaksinasi
ulang pada interval 10 tahun setelah vaksinasi primer di daerah endemik.
[67]. Namun, vaksinasi ulang 10 tahun tetap berlaku untuk perjalanan di
bawah Peraturan Kesehatan Internasional. Perlu dicatat, sebagai tindakan
pencegahan terhadap kesimpulan yang dijelaskan di atas, bahwa kegagalan
vaksin primer hingga 10% terjadi pada anak-anak[68] dan bahwa respons
imun terhadap 17D pada kelompok usia ini lebih rendah daripada pada
orang dewasa, yang menunjukkan bahwa mungkin ada manfaat dari
vaksinasi ulang pada keadaan endemik atau epidemik terutama bagi orang
yang diimunisasi pada masa bayi. Selain itu, sebuah penelitian pada pekerja
laboratorium menunjukkan bahwa titer antibodi dapat berkurang di bawah
tingkat yang diduga protektif dari waktu ke waktu[60], menunjukkan bahwa
orang-orang dengan paparan kerja terhadap virus tipe liar dapat mengambil
manfaat dari vaksinasi ulang.
Selain antibodi penetralisir, respons sel T yang kuat ditimbulkan
oleh vaksin 17D. Respon sel T muncul dalam minggu pertama setelah
imunisasi, termasuk sel T CD4+ dengan campuran fenotipe Th1/Th2, sel
T sitotoksik CD8+ dan, selanjutnya
170 TP Monath, PFC Vasconcelos / Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173
sel T CD45RA+ memori pusat. Respons sel T keduanya luas (mewakili
repertoar sel oligoklonal yang beragam) dan tahan lama[69].
Persentase sel T CD4+ dan CD8+ yang tinggi teraktivasi dan secara
fungsional sitotoksik, memuncak antara hari ke 11-14 setelah imunisasi
[46] dan kemudian berdiferensiasi menjadi sel memori polifungsional
[70]. Sel CD8+ memori, bersama dengan antibodi yang telah dibentuk
sebelumnya, berkontribusi terhadap perlindungan terhadap paparan
YFV tipe liar, dan menumpulkan respons imun terhadap vaksinasi ulang
[60].
2.4.3. Keamanan vaksin
Sebuah revolusi pemikiran tentang keamanan vaksin 17D terjadi
setelah publikasi pada tahun 2001 dari 7 kasus (6 fatal) kegagalan
multi-organ akut yang menyerupai demam kuning tipe liar yang
disebabkan oleh infeksi virus 17D yang berlebihan (penyakit
viscerotropik terkait vaksin demam kuning, atau YEL-AVD) [71]. Selama
10 tahun ke depan, total 65 kasus tercatat[1], dengan CFR tinggi 63%.
Studi retrospektif telah mendokumentasikan terjadinya YEL-AVD sejauh
tahun 1973[72]. Definisi kasus untuk YEL-AVD baru-baru ini direvisi[73].
Untungnya YEL-AVD jarang terjadi. Tingkat pelaporan YEL-AVD di AS
telah diperkirakan 0,4 per 100.000 secara keseluruhan, tetapi lebih
tinggi dengan bertambahnya usia, mencapai 1,0-2,3 per 100.000 pada
orang di atas 60 tahun[51,52]. Tingkat serupa telah diperkirakan
selama kampanye massal di wilayah Brasil pada populasi tanpa
vaksinasi sebelumnya[74]. Meskipun tingkat pelaporan yang lebih
tinggi pada orang tua, penyakit parah dan kematian lebih sering terjadi
pada orang muda dan pada wanita[75]. Kematian efek samping ini
lebih tinggi daripada penyakit YF tipe liar, yang mencerminkan fakta
bahwa banyak pasien yang terkena memiliki kondisi mendasar yang
terkait dengan disregulasi imun. Peristiwa ini diyakini karena
kerentanan host daripada mutasi 17D yang menyebabkan peningkatan
virulensi virus. Faktor risiko untuk YEL-AVD (selain usia lanjut) termasuk
gangguan timus/timektomi, penyakit autoimun (ditinjau dalam Ref.[1])
dan faktor genetik. Subyek lansia memiliki respons antibodi yang
tertunda dan viremia yang berkepanjangan setelah vaksinasi 17D[76],
mungkin menunjukkan beberapa gangguan yang didapat dari respon
imun bawaan.
Aspek yang paling menarik dari patogenesis YEL-AVD pada subjek muda
tanpa faktor risiko yang didapat adalah kemungkinan bahwa cacat genetik
langka pada imunitas bawaan bertanggung jawab. Satu pasien dewasa
muda dengan YEL-AVD ditemukan memiliki polimorfisme pada dua alel oligo
adenylate synthetase (OAS) yang mengkode enzim kritis dalam imunitas
bawaan yang dimediasi interferon tipe 1[77]. Masuk akal biologis berasal
dari penelitian pada tikus yang menunjukkan bahwa kerentanan terhadap
infeksi flavivirus memetakan mutasi pada gen OAS, dan asosiasi
polimorfisme nukleotida tunggal pada gen OAS pada manusia terkait
dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit West Nile[78]. Pasien
YEL-AVD lainnya ditemukan memiliki polimorfisme pada efektor imun
bawaan untuk RANTES dan juga heterozigot untuk mutasi CCR5--32[79a].
Masuk akal biologis sekali lagi didasarkan pada pengamatan peningkatan
kerentanan terhadap penyakit West Nile yang terkait dengan defisiensi CCR5
dan disfungsi CD4+[80]. Namun, pasien lain dengan YEL-AVD telah dipelajari
tanpa menemukan cacat genetik, dan masih banyak yang harus dilakukan
untuk mengklarifikasi dasar kerentanan 17D yang parah.
Vaksin demam kuning terkait penyakit neurotropik (YEL-AND) telah
dikenal sejak tahun 1940-an [79b]. Sekitar setengah hingga dua pertiga
kasus bermanifestasi sebagai meningitis atau ensefalitis yang dikaitkan
dengan invasi saraf dan cedera virus langsung, dan sisanya memiliki
bukti klinis atau radiologis untuk sindrom inflamasi demielinasi
(Guillain Barré atau ensefalomielitis diseminata akut), yang
kemungkinan memiliki dasar autoimun, mungkin dipicu oleh infeksi
saraf sebelumnya. Laporan kasus individu menggambarkan berbagai
macam sindrom neurologis dan mata lainnya yang terkait sementara
dengan vaksin 17D. Efek samping neurologis jarang terjadi, mungkin
sedikit lebih sering daripada penyakit viscerotropic, dengan
tingkat pelaporan keseluruhan 0,8 per 100.000 di AS. Adapun YEL-AVD,
tingkat pelaporan YEL-AND lebih tinggi pada orang di atas 60 tahun
(1,6–2,3 per 100.000)[51,52]. Viremia yang berkepanjangan dan respons
antibodi yang tertunda pada orang tua telah disebutkan sebelumnya
sebagai faktor yang mungkin dalam invasi saraf[76]. Ada satu laporan
kasus ensefalitis fatal pada pasien HIV/AIDS, yang mengalami
imunosupresi berat. Metode diagnostik yang paling membedakan
adalah pemeriksaan cairan serebrospinal untuk antibodi IgM YF, yang
mencerminkan sintesis antibodi lokal di sistem saraf pusat. Kedua
kasus neurotropik dan mereka yang memiliki fitur auto-imun (tanda-
tanda demielinasi pada neuroimaging) sering memiliki IgM dalam
cairan serebrospinal[1]. Definisi kasus dan penilaian kausalitas telah
dikembangkan, dan tersedia dalam laporan WHO
[81]. Pemulihan adalah aturannya, kematian jarang terjadi (<1,0%), dan
gejala sisa neuropsikiatri dianggap tidak biasa, tetapi studi tindak lanjut
jangka panjang yang sistematis belum dilakukan. Sebuah kasus baru-baru
ini yang menarik perhatian internasional di media ditandai dengan serangan
demam yang cepat dan psikosis manik delusi yang parah dan persisten.
[82]. Para penulis menyadari beberapa sindrom otak organik kompleks dan
membingungkan lainnya yang sementara terkait dengan vaksinasi YF 17D tetapi
tidak dilaporkan atau dipublikasikan, dan peningkatan kewaspadaan untuk
kejadian semacam itu dianjurkan.
Laporan terbaru telah mendokumentasikan penularan virus demam
kuning 17D, dengan hasil YEL-AND pada 3 bayi baru lahir yang disusui
oleh ibu yang baru saja divaksinasi [83,84]. Interval antara vaksinasi ibu
dan timbulnya gejala pada bayi adalah 3-4 minggu. Sekresi flavivirus
dalam ASI pada manusia atau hewan diketahui untuk flavivirus lain
(West Nile, tickborne ensefalitis) dan rute orogastrik infeksi YFV telah
didokumentasikan pada primata bukan manusia[33].
2.4.4. Pengobatan antivirus
Perawatan khusus untuk YF dan YEL-AVD akan memiliki nilai yang cukup
besar, tetapi tidak ada yang tersedia. Dalam model eksperimental, interferon
dapat mencegah penyakit jika diberikan dalam waktu 24 jam setelah infeksi
(ditinjau dalam Ref.[85]). Pemberian interferon-- (atau mungkin globulin
intravena asal AS yang mengandung antibodi YF) akan menjadi pengobatan
profilaksis pasca pajanan yang masuk akal di laboratorium yang tidak
divaksinasi atau pekerja rumah sakit yang secara tidak sengaja terpapar YFV
atau darah pasien YF yang sakit akut (berpotensi viremia) jika dikelola dalam
~24 jam. Dalam model hamster, adenovirus rekombinan yang
mengekspresikan hewan yang dilindungi interferon terhadap tantangan YFV
yang mematikan ketika diberikan secara intranasal hingga 2 hari setelah
tantangan[86]. Seperti halnya interferon, pemberian antibodi secara pasif
dapat mencegah penyakit hanya jika diberikan dalam jangka waktu yang
sangat singkat setelah infeksi.
Daftar panjang molekul kecil baru, serta RNAi, telah menunjukkan
aktivitas melawan YF dan flavivirus lainnya in vitro atau pada model hewan,
tetapi tidak ada yang tersedia secara klinis. Ribavirin (1---D-
ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide), sebuah nukleosida purin,
aktif melawan YFV in vitro, tetapi pada konsentrasi yang relatif tinggi. Dalam
penelitian pada primata bukan manusia, pengobatan ribavirin tidak efektif
dalam memperpanjang kelangsungan hidup (ditinjau dalam Ref.[85]).
Namun, pada model hamster, ribavirin yang dimulai dengan dosis
pemuatan tinggi (80 mg/kg) diikuti dengan dosis harian 40 mg/kg dan
dimulai hingga 120 jam setelah infeksi menunjukkan penurunan mortalitas
dan disfungsi hepatoseluler.[87]. Tidak ada pengalaman klinis dengan
penggunaan ribavirin atau senyawa antivirus aktif lainnya pada demam
kuning atau YEL-AVD.
Dalam analisis retrospektif, pasien yang memiliki YEL-AVD disertai
syok ditemukan memiliki peningkatan kelangsungan hidup ketika
diobati dengan kortikosteroid dosis stres (200-300 mg per hari)
[88]. Pengalaman klinis tidak cukup untuk menentukan apakah steroid dosis
stres memiliki manfaat klinis dalam pengaturan ini. Namun, seperti yang
telah dibahas sebelumnya, fase syok pada YF cenderung memiliki dasar
imunopatologis, yang melibatkan peningkatan yang berlebihan
 TP Monath, PFC Vasconcelos / Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173
respon sitokin pro-inflamasi [89]. Selain kortikosteroid dosis stres,
modalitas lain untuk melawan badai dan syok sitokin, termasuk filter
sitokin ekstrakorporeal, protein C teraktivasi, dan blokade reseptor
angiotensin II belum diselidiki.
3. Prospek ke depan
Risiko pengenalan YFV ke reseptif (A. aegypti-terinfestasi) wilayah
dunia tetap menjadi perhatian utama. Risiko ini ditingkatkan oleh
urbanisasi dan penjajaran zona endemik di wilayah pesisir Amerika
Selatan dengan populasi yang tidak divaksinasi. Vaksinasi skala besar
dari orang dewasa yang sebelumnya tidak diimunisasi di daerah ini
dengan vaksin YF 17D dilarang berdasarkan risiko efek samping yang
jarang namun serius. Karena YF adalah penyakit yang dramatis dalam
presentasi klinisnya yang lengkap, kemungkinan penyakit itu akan
dikenali dengan cepat setelah diperkenalkan, tetapi bahkan kejadian
kecil pada populasi yang sangat rentan seperti India atau Asia
Tenggara akan menandakan peringatan yang cukup besar. Dalam
keadaan seperti itu, akan ada kebutuhan darurat untuk vaksin.
Untungnya WHO menyimpan persediaan darurat, namun kekurangan
pasokan vaksin yang cukup besar dapat dengan mudah dibayangkan.
Untuk mengatasi masalah ini,[1]. Studi klinis definitif diperlukan untuk
menetapkan apakah pengurangan sederhana dalam volume injeksi
dapat meregangkan pasokan vaksin tanpa mengurangi efektivitas.
Keamanan vaksin tetap menjadi perhatian, terutama untuk orang tua,
mereka yang memiliki kontraindikasi atau tindakan pencegahan, dan dalam
keadaan vaksinasi massal, seperti dijelaskan di atas. Vaksin YF 17D yang
tidak aktif dikembangkan di AS dan diuji secara klinis[90], tetapi tidak dikejar
secara komersial. Vaksin semacam itu kemungkinan akan menimbulkan
kekebalan jangka pendek. Namun, vaksin yang tidak aktif dapat ditingkatkan
dengan vaksin 17D hidup, memberikan strategi untuk menghindari efek
samping sambil mendorong tanggapan yang tahan lama. Upaya untuk
mengembangkan vaksin subunit yang tidak aktif atau rekombinan sedang
berlangsung di Brasil. Sementara kekuatan pasar tidak terlalu
menguntungkan, upaya ini jelas diperlukan dalam jangka panjang.
Studi eksperimental pada primata non-manusia harus menjadi
prioritas untuk memperjelas aspek patogenesis penyakit yang tidak
mungkin diperoleh dari pasien manusia. Prioritasnya adalah untuk
menentukan peran sindrom inflamasi sistemik (badai sitokin) dalam
patogenesis YF, peran rinci dari aksi sitokin seperti TGF--, TNF--, IFN,
dan IL-6 di hati dan lainnya. organ yang terkena, dan untuk menyelidiki
kemungkinan cara intervensi. Studi semacam itu diarahkan tidak hanya
untuk memahami bagaimana YFV tipe liar menyebabkan hasil yang
fatal, tetapi juga diarahkan pada manajemen klinis kasus YEL-AVD di
masa depan. Kemungkinan demam berdarah virus lainnya memiliki
jalur yang sama dan penelitian pada model monyet YF, yang dapat
dilakukan dalam kondisi BSL3, dapat menjelaskan mekanisme
patofisiologi yang dapat digeneralisasikan.
Langkah besar telah dibuat dalam mengembangkan metode diagnostik
awal yang cepat yang memungkinkan pengawasan untuk YF. Pembentukan
surveilans berbasis laboratorium yang terkait dengan tindakan
pengendalian reaktif telah dilakukan selama bertahun-tahun di beberapa
negara[90]. Dekade berikutnya akan melihat metode diagnostik yang lebih
baik digunakan secara lebih luas di daerah endemik, dan kemungkinan
epidemi skala besar dapat dicegah dengan intervensi dini. Kemajuan
berkelanjutan dalam memvaksinasi populasi di daerah endemik Afrika akan
dibuat, termasuk integrasi vaksin YF 17D ke dalam program imunisasi bayi
rutin di semakin banyak negara di Afrika
[91]. Upaya-upaya ini, yang telah memasukkan prioritas, berdasarkan pemodelan
risiko[92] dan pengawasan untuk efek samping, dan mengkonfirmasi profil
keamanan yang baik di Afrika [93], akan mengurangi kemungkinan penyakit
epidemik. Karena YF adalah zoonosis, maka upaya tersebut harus dipertahankan.
171
Akhirnya, sementara studi lapangan jangka panjang tentang ekologi YF,
bidang yang sangat menarik dari tahun 1930-an hingga 1980-an,
hampir berhenti, studi terarah sekarang sedang dilakukan di bawah
bimbingan WHO untuk menjelaskan risiko YF di bidang ketidakpastian
epidemiologi. ; contohnya termasuk studi terbaru tentang risiko YF di
Republik Afrika Tengah, Kamerun, dan Rwanda.
Pendanaan
Tidak ada dana yang diterima terkait dengan makalah ini.
Kepentingan bersaing
Tidak ada kepentingan yang bersaing
Persetujuan etis
Tidak ada persetujuan yang diperlukan.
Ucapan Terima Kasih
Penulis berterima kasih kepada Juarez Quaresma (Universitas Negeri
Pará), Daniel G. Ramos dan Alessandro P. Romano (Kementerian Kesehatan)
untuk berbagi data yang tidak dipublikasikan. Kami juga berterima kasih
kepada Organisasi Kesehatan PanAmerican untukGambar 5 dan Patricia
Nájera dan rekan-rekan atas kesediaannya berbagi informasi yang tidak
dipublikasikan. Studi ini sebagian didukung oleh Institut Sains dan Teknologi
Nasional untuk Demam Berdarah Viral (INCT-FHV hibah CNP/FAPESPA/CAPES
573739/2008-0), PFCV didukung oleh CNPq (hibah 301421/2010-2,
401558/2013 -4 dan 457664/2013-4).
Referensi
[1] Monath TP, Gershman M, Staples EJ, Barrett ADT. Vaksin demam kuning. Dalam:
Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editor. Vaksin. edisi ke-6 Saunders Elsevier; 2012.
hal. 870–96 [bab 36].
[2] Vasconcelos PFC. Demam kuning di Brasil: pemikiran dan hipotesis tentang munculnya di
daerah yang sebelumnya bebas. Pdt Saude Pública 2010;44:1144–9.
[3] Barrett AD, Higgs S. Demam kuning: penyakit yang belum ditaklukkan. Annu Rev
Entomol 2007;52:09–29.
[4] Jentes EJ, Poumerol G, Gershman MD, dkk. Peta risiko demam kuning global yang
direvisi dan rekomendasi untuk vaksinasi, 2010: konsensus Kelompok Kerja
Informal WHO tentang Risiko Geografis untuk Demam Kuning. Lancet Infect Dis
2011; 11:622–32.
[5] Organisasi Kesehatan Dunia. Surveilans demam kuning dan respon wabah: revisi
definisi kasus, Oktober 2010. Mingguan Epidemiol Rec 2010;85:465–72.
[6] Souza RP, Foster PG, Sallum MA, dkk. Deteksi garis keturunan virus demam kuning
baru dalam genotipe I Amerika Selatan di Brasil. J Med Virol 2010;82:175–85.
[7] Tuboi SH, Costa ZGA, Vasconcelos PFC, Hatch DL. Karakteristik klinis dan
epidemiologi demam kuning di Brasil: analisis kasus yang dilaporkan, 1998-2002.
Trans R Soc Trop Med Hyg 2007;101:169–75.
[8] Monath TP, Nichols R, Archambault WT, dkk. Perbandingan keamanan dan
imunogenisitas dua vaksin demam kuning 17D (ARILVAX dan YF-VAX) dalam uji klinis
multisenter fase III, double-blind. Am J Trop Med Hyg 2002;66:533–41.
[9] Moreno ES, Spinola R, Tengan CH, dkk. Epizootik demam kuning pada primata non-
manusia, negara bagian São Paulo, Brasil, 2008–2009. Rev Inst Med Trop Sao Paulo
2013;55:45–50.
[10] Bryant JE, Holmes EC, Barrett AD. Keluar dari Afrika: perspektif molekuler tentang
pengenalan virus demam kuning ke Amerika. PLoS Pathog 2007;3:e75.
[11] Nájera P, Oliva O, Vilca LM, Uriona S, Brathwaite O, Aldighieri S. YF pemetaan risiko:
metodologi dan hasil untuk Amerika. penyakit virus PAHO\HSD\IR; 2013 [informasi
tidak dipublikasikan].
[12] Goenaga S, Fabbri C, Dueñas JC, Gardenal CN, Rossi GC, dkk. Isolasi virus demam
kuning dari nyamuk di provinsi Misiones, Argentina. Vector Borne Zoonosis Dis
2012;12:986–93.
[13] (a) Vasconcelos PFC, Bryant JE, Travassos da Rosa APA, dkk. Divergensi genetik dan
penyebaran virus demam kuning, Brasil. Emerg Infect Dis 2004;10:1578–84; (b)
Vasconcelos PFC, Sperb AF, Monteiro HAO, dkk. Isolasi virus demam kuning dari
Haemagogus leucocelaenus di Negara Bagian Rio Grande do Sul, Brasil, di Kerucut
Selatan. Trans R Soc Trop Med Hyg 2003;97(1):60–2.
[14] (a) Almeida MAB, Cardoso JA, Santos E, dkk. Surveilans untuk virus demam kuning
pada primata non-manusia di Brasil Selatan, 2001-2011: alat untuk memprioritaskan
populasi manusia untuk vaksinasi. PLoS Negl Trop Dis 2014;8(3):e2741,http://
dx.doi.org/10.1371/journal.pntd 0002741;
172 TP Monath, PFC Vasconcelos / Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173
(b) Cardoso JC, Almeida MAB, Santos E, dkk. Isolasi virus demam kuning dari
Haemagogus leucocelaenus dan Aedes serratus nyamuk: Brasil selatan, 2008.
Emerg Infect Dis 2010;16(12):1918–24.
[15] Romano AP, Csta ZA, Ramos DG. Wabah demam kuning pada populasi yang tidak
divaksinasi, Brasil, 2008-2009. PLoS Negl Trop Dis 2014;8(3):e2740,http://dx.doi.org/
10.1371/journal.pntd 0002740.
[16] Markoff L. Wabah demam kuning di Sudan. N Engl J Med 2013;368:689–91.
[17] Garske T, Van Kerkhove MD, Yactayo S, dkk. Demam kuning di Afrika: memperkirakan
beban penyakit dan dampak vaksinasi massal dari wabah dan data serologis. PLoS
Med 2014,http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001638.
[18] Robertson SE, Hull BP, Tomori O, dkk. Demam kuning: satu dekade kebangkitan kembali.
JAMA 1996;276(14):1157–62.
[19] Organisasi Kesehatan Dunia. Epidemiologi demam kuning di wilayah Afrika. WHO/
ATAU-02 Maret 2012.
[20] Monath TP, Onejeme S, Okweke G, dkk. Surveilans demam kuning di Nigeria,
1970-1971. Nigeria Med J 1972;21:178–86.
[21] Bonney JHK, Osei-Kwasi M, Adiku TK, dkk. Surveilans berbasis rumah sakit untuk
demam berdarah virus dan hepatitis di Ghana. PLoS Negl Dis 2013;7(9):e2435,http://
dx.doi.org/10.1371/journal.pntd.0002435.
[22] Beck A, Guzman H, Li L, dkk. Rekonstruksi filogeografi dari isolat virus demam kuning
Afrika menunjukkan penyebaran simultan baru-baru ini ke Afrika Timur dan Barat.
PLoS Negl Trop Dis 2013;7(3):e1910,http://dx.doi.org/10.1371/journal.pntd.0001910.
[23] Germain M, Francy DB, Monath TP, dkk. Demam kuning di Gambia, 1978–1979: aspek
entomologi dan korelasi epidemiologi. Am J Trop Med Hyg 1980;29:929–40.
[24] Sall AA, Faye O, Diallo M, dkk. Demam kuning menunjukkan dinamika evolusi yang lebih
lambat daripada virus dengue. J Virol 2010;84:765–72.
[25] Mutebi JP, Wang H, Li L, dkk. Hubungan filogenetik dan evolusi antara isolat virus
demam kuning di Afrika. J Virol 2001;75:6999–7008.
[26] Saham NK, Laraway H, Faye O, dkk. Karakteristik biologis dan filogenetik virus
demam kuning. Garis keturunan dari Afrika Barat. J Virol 2013;87:2895–907.
[27] Vasconcelos PFC, Costa ZG, Travassos da Rosa ES, dkk. Epidemi demam kuning hutan
di Brasil, 2000. Implikasi perubahan iklim pada penyebaran penyakit. J Med Virol
2001;65:598–604.
[28] Mondet B, Travassos da Rosa APA, Vasconcelos PFC. Les Risques D'Épidémisation
Urbaine de la Fièvre Jaune au Brésil par les Vecteurs de la Dengue. Bull Soc Pathol
Exot 1996;89:107–14.
[29] Kaufmann B, Rossmann MG. Mekanisme molekuler yang terlibat dalam langkah awal
masuknya sel Flavivirus. Mikroba Menginfeksi 2011; 13:1–9.
[30] Perera R, Kuhn RJ. Proteomik struktural virus dengue. Curr Opin Microbiol 2010;
11:369–77.
[31] Monath TP, Barrett ADT. Patogenesis dan patofisiologi demam kuning. Adv Virus Dis
2003;60:343–95.
[32] Quaresma JAS, Pagliari C, Medeiros DBA, dkk. Imunitas dan respon imun, patologi
dan perubahan patologis. Kemajuan dan tantangan dalam imunopatologi demam
kuning. Rev Med Virol 2013;23:305–31.
[33] Theiler M. Virus. Dalam: Strode GK, editor. Demam kuning. New York: McGraw-Hill;
1951. hal. 46–136.
[34] Tesh RB, Guzman H, Travassos da Rosa APA, dkk. Infeksi virus demam kuning
eksperimental di Golden Hamster (Mesocricetus auratus). 1. Studi virologi, biokimia
dan imunologi. J Infect Dis 2001;183:1431–6.
[35] Quaresma JAS, Barros VLRS, Fernandes ER, dkk. Pertimbangan ulang histopatologi
dan aspek ultrastruktural hati manusia pada demam kuning. Acta Trop
2005;94:116–27.
[36] Quaresma JAS, Barros VLRS, Pagliari C, dkk. Meninjau kembali hati pada demam kuning
manusia: apoptosis yang diinduksi virus pada hepatosit yang terkait dengan TGF-, TNF- dan
aktivitas sel NK. Virologi 2006;345:22–30.
[37] Quaresma JAS, Barros VLRS, Pagliari C, dkk. Pemeriksaan imunohistokimia peran
ligan FAS dan limfosit dalam patogenesis demam kuning hati manusia. Virus Res
2006;116:91–7.
[38] Quaresma JAS, Duarte MIS, Vasconcelos PFC. Lesi midzonal pada demam kuning:
pola spesifik cedera hati yang disebabkan oleh aksi virus langsung dan oleh respons
antiinflamasi imun. Hipotesis Med 2006;47:618–21.
[39] Quaresma JAS, Barros VLRS, Fernandes ER, dkk. Lesi hepatosit dan respon imun
seluler pada infeksi demam kuning. Trans R Soc Trop Med Hyg 2007;101:161–8.
[40] Theiler M, Anderson CR. Resistensi relatif kera kebal demam berdarah terhadap virus
demam kuning. Am J Trop Med Hyg 1975;24:115–7.
[41] Xiao SY, Guzman H, da Rosa AP, dkk. Perubahan hasil klinis dan histopatologi infeksi
virus demam kuning pada model hamster oleh infeksi sebelumnya dengan flavivirus
heterolog. Am J Trop Med Hyg 2003;68: 695–703.
[42] Monath TP, Brinker KR, Chandler FW, dkk. Korelasi patofisiologi dalam model monyet
rhesus demam kuning dengan pengamatan khusus pada nekrosis akut area sel B
jaringan limfoid. Am J Trop Med Hyg 1981;30: 431–6.
[43] ter Meulen J, Sakho M, Koulemou K, dkk. Aktivasi jaringan sitokin dan hasil yang tidak
menguntungkan pada pasien dengan demam kuning. J Infect Dis
2004;190(10):1821–7.
[44] (a) Li G, Duan T, Tesh RB, dkk. Infeksi virus demam kuning pada hamster emas
Suriah: hubungan antara ekspresi sitokin dan perubahan patologis.
Int J Clin Exp Pathol 2008;1:169–79;
(b) Triviño NH, Montaa D, Castellanos JE. Reaksi silang serum demam berdarah
dengue. Tantangan untuk diagnosis. Pendeta Saude Pública 2008;10:299–307.
[45] Weidmann M, Faye OUS, Faye OUM, dkk. Peningkatan uji berbasis probe DNA untuk
mendeteksi strain virus demam kuning Afrika dan Amerika Selatan. J Clin Virol
2010;48:187–92.
[46] Domingo C, Patel P, Yillah J, dkk. Deteksi genom virus demam kuning tingkat lanjut di
fasilitas perawatan dan laboratorium rujukan. J Clin Microbiol 2012;50:4054–60.
[47] Nunes MRT, Palacios G, Nunes KNB, dkk. Evaluasi dua metode molekuler untuk
mendeteksi genom virus demam kuning. Metode J Virol 2011;174:29–34.
[48] Kwallah AO, Inoue S, Muigai AW, dkk. Uji amplifikasi isotermal loop transkripsi
terbalik real-time untuk deteksi cepat virus demam kuning. Metode J Virol 2013,
http://dx.doi.org/10.1016/j.jviromet.2013.05.004,
pii: S0166-0934(13)00184-5.
[49] Escadafal C, Faye O, Sall AA, dkk. Tes molekuler cepat untuk mendeteksi virus demam
kuning dalam pengaturan sumber daya rendah. PLoS Negl Trop Dis
2014;8(3):e2730,http://dx.doi.org/10.1371/journal.pntd.0002730.
[50] Organisasi Kesehatan Dunia. Kelompok Kerja WHO tentang spesifikasi teknis untuk
pembuatan dan evaluasi vaksin demam kuning, Jenewa, Swiss, 13–14 Mei 2009.
Vaksin 2010;28:8236–45.
[51] Lindsey NP, Schroeder BA, Miller ER, dkk. Laporan efek samping setelah vaksinasi
demam kuning. Vaksin 2008;26:6077–82.
[52] Khromava AY, Eidex RB, Weld LH, dkk. Vaksin demam kuning: penilaian terbaru dari
usia lanjut sebagai faktor risiko untuk efek samping yang serius. Vaksin
2005;23:3256–63.
[53] Monath TP, Liu J, Kanesa-Thasan N, dkk. Vaksin rekombinan hidup yang dilemahkan untuk
melawan virus West Nile. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:6694–9.
[54] Domingo C, Yactayo S, Agbenu E, dkk. Deteksi genom 17D demam kuning dalam urin.
J Clin Microbiol 2011;49:760–2.
[55] Lamson DM, Ramani R, Kleabonas M, dkk. Kasus yang tidak biasa dari penyakit seperti
influenza setelah vaksinasi demam kuning. J Clin Virol 2014;60:67–9.
[56] Roukens AH, Vossen AC, Bredenbeek PJ, dkk. Vaksin demam kuning yang diberikan secara
intradermal dengan dosis yang dikurangi menginduksi respons imun protektif: uji coba
non-inferioritas terkontrol secara acak. PLoS ONE 2008;3(4):e1993.
[57] Vratskikh O, Stiasny K, Zlatkovic J, dkk. Diseksi spesifisitas antibodi yang diinduksi
oleh vaksinasi demam kuning. PLoS Pathog 2013;9(Juni (6)):e1003458.
[58] Mason RA, Tauraso NM, Spertzel RO, Ginn RK. Vaksin demam kuning: tantangan
langsung monyet yang diberi dosis vaksin 17D. Appl Microbiol 1973;25:539–44.
[59] Julander JG, Trent DW, Monath TP. Korelasi kekebalan perlindungan terhadap demam
kuning ditentukan oleh imunisasi pasif dan tantangan dalam model hamster. Vaksin
2011;29:6008–16.
[60] Hepburn MJ, Kortepeter MG, Pittman PR, dkk. Menetralkan respon antibodi terhadap
vaksinasi booster dengan vaksin demam kuning 17d. Vaksin 2006;24:2843–9.
[61] Neves PC, Matos DC, Marcovistz R, Galler R. TLR ekspresi dan aktivasi sel NK setelah
vaksinasi demam kuning manusia. Vaksin 2009;27:5543–9.
[62] Kohler S, Bethke N, Böthe M, dkk. Tanda tangan seluler awal dari kekebalan protektif
yang diinduksi oleh vaksinasi virus hidup. Eur J Immunol 2012;42:2363–73.
[63] Querec TD, Akondy RS, Lee EK, dkk. Pendekatan biologi sistem memprediksi
imunogenisitas vaksin demam kuning pada manusia. Nat Rev Immunol
2009;10:116–25.
[64] Gaucher D, Therrien R, Kettaf N, dkk. Demam kuning menginduksi multilineage
terintegrasi dan respon imun polifungsional. J Exp Med 2009;205:3119–31.
[65] Pulendran B. Belajar imunologi dari vaksin demam kuning: kekebalan bawaan untuk
sistem vaksinologi. Nat Rev Immunol 2009;9:741–7.
[66] Silva ML, Martins MA, Espirito-Santo LR, dkk. Karakterisasi sumber sitokin utama dari
respon imun bawaan dan adaptif setelah vaksinasi demam kuning 17DD primer
pada orang dewasa. Vaksin 2011;29:583–92.
[67] Gotuzzo E, Yactayo S, Cordova E. Tinjau kemanjuran artikel dan durasi kekebalan
setelah vaksinasi demam kuning: tinjauan sistematis tentang perlunya booster
setiap 10 tahun. Am J Trop Med Hyg 2013;89:434–44.
[68] Belmusto-Dipakai VE, Sanchez JL, McCarthy K, dkk. Acak, double-blind, fase III, uji
coba lapangan penting dari imunogenisitas komparatif, keamanan, dan tolerabilitas
dua vaksin demam kuning 17D (Arilvax dan YELLOW FEVER-VAX) pada bayi dan
anak-anak yang sehat di Peru. Am J Trop Med Hyg 2005;72: 189–97.
[69] Miller JD, van der Most RG, Akondy RS, dkk. Efektor manusia dan respons memori
CD8+ terhadap vaksin cacar dan demam kuning. Kekebalan 2008;28:710–22.
[70] Akondy RS, Monson ND, Miller JD, dkk. Vaksin virus demam kuning menginduksi
respons sel T CD8+ memori manusia yang luas dan polifungsional. J Immunol
2009;183:7919–30.
[71] Vasconcelos PF, Luna EJ, Galler R, dkk. Efek samping serius yang terkait dengan
vaksin 17DD demam kuning di Brasil: laporan dua kasus. Lancet 2001;358:91–7;
Martin M, Tsai TF, Cropp B, dkk. Demam dan kegagalan organ multisistem terkait
dengan vaksinasi demam kuning 17D-204: laporan empat kasus. Lancet
2001;358:98-104;
Chan RC, Penney DJ, Little D, dkk. Hepatitis dan kematian setelah vaksinasi dengan
vaksin demam kuning 17D-204. Lancet 2001;358:121–2.
[72] Monath TP. Laporan singkat: dugaan efek samping viscerotropic terkait vaksin
demam kuning (1973 dan 1978), Amerika Serikat. Am J Trop Med Hyg 2010;82:919–
21.
[73] Gershman MD, Staples JE, Bentsi-Enchill AD, dkk. Penyakit viscerotropic: definisi kasus
dan pedoman untuk pengumpulan, analisis, dan penyajian data keamanan
imunisasi. Vaksin 2012;30:5038–58.
 TP Monath, PFC Vasconcelos / Jurnal Virologi Klinis 64 (2015) 160-173
[74] Monath TP. Tinjauan risiko dan manfaat vaksinasi demam kuning termasuk beberapa
analisis baru. Expert Rev Vaccines 2012;11:427–48.
[75] Seligman SJ. Vaksin virus demam kuning—kematian terkait pada wanita muda.
Emerg Infect Dis 2011;17:1891–3.
[76] Roukens AH, Soonwala D, Joosten SA, dkk. Subyek lanjut usia memiliki respons
antibodi yang tertunda dan viremia yang berkepanjangan setelah vaksinasi demam
kuning: studi kohort prospektif terkontrol. PLoS ONE 2011;6(12):e27753.
[77] Belsher JL, Gay P, Brinton M, dkk. Kegagalan multiorgan fatal karena penyakit
viscerotropic terkait vaksin demam kuning. Vaksin 2007;25:8480–5.
[78] Bigham AW, Buckingham KJ, Husain S, dkk. Faktor risiko genetik host untuk infeksi
virus West Nile dan perkembangan penyakit. PLoS ONE 2011;6(9):e24745.
[79] (a) Pulendran B, Miller J, Querec TD, dkk. Kasus penyakit viscerotropik terkait vaksin
demam kuning dengan viremia berkepanjangan, respons imun adaptif yang kuat,
dan polimorfisme pada gen CCR5 dan RANTES. J Menginfeksi
Des 2008;198:500–7;
(b) McMahon AW, Eidex RB, Marfin AA, dkk. Penyakit neurologis yang terkait dengan
vaksinasi demam 17D-204: laporan 15 kasus. Vaksin 2007;25:1727–34.
[80] Kaca WG, McDermott DH, Lim JK, dkk. Kekurangan CCR5 meningkatkan risiko gejala
infeksi virus West Nile. J Exp Med 2006;203:35–40.
[81] Organisasi Kesehatan Dunia. Deteksi dan investigasi efek samping serius setelah
vaksinasi demam kuning: panduan dari konsultasi informal para ahli, 18-19
November.
[82] http://www.france24.com/en/20130706-interview-malcolm-brabant-
bbccorrespondent-yellow-fever-vaccination-psychotic-episodes
[83] Traiber C, Coelho-Amaral P, Ritter VR, Winge A. Meningoensefalitis bayi disebabkan
oleh virus vaksin demam kuning yang ditularkan melalui ASI. J Pediatr (Rio
J) 2011;87:269–72.
173
[84] Kuhn S, Twele-Montecinos L, MacDonald J, dkk. Laporan kasus: kemungkinan
transmisi strain vaksin virus demam kuning ke bayi melalui ASI. Can Med Assoc J
2011;183:E243–5.
[85] Monath TP. Pengobatan demam kuning. Antivirus Res 2008;78:116–24.
[86] Julider JG, Ennis J, Turner J, Morrey JD. Pengobatan virus demam kuning dengan
interferon DEF201 yang divektor adenovirus, dalam model hamster. Kemoterapi
Agen Antimikroba 2011;55:2067–73.
[87] Sbrana E, Xiao SY, Guzman H, dkk. Khasiat pengobatan pasca pajanan demam kuning
dengan ribavirin pada model penyakit hamster. Am J Trop Med Hyg 2004;71:306–12.
[88] Velozzi C, Mitchell T, Miller E, dkk. Penyakit viscerotropic terkait vaksin demam kuning
(YEL-AVD) dan terapi kortikosteroid: sebelas kasus Amerika Serikat, 1996-2004. Am J
Trop Med Hyg 2006;75:333–6.
[89] ter Meulen J, Sakho M, Koulemou K, dkk. Aktivasi jaringan sitokin dan hasil yang tidak
menguntungkan pada pasien dengan demam kuning. J Infect Dis 2004;190:1821–7.
[90] Monath TP, Fowler E, Johnson CT, dkk. Uji klinis vaksin kultur sel yang tidak aktif
terhadap demam kuning. N Engl J Med 2011;364:1326–33.
[91] Wiysonge CS, Nomo E, Mawo J, dkk. Pengendalian demam kuning di Kamerun: di mana kita
sekarang dan ke mana kita akan pergi? BMC Med 2008;6:3–7.
[92] Briand S, Beresniak A, Nguyen T, dkk. Penilaian risiko epidemi demam kuning:
pendekatan pemodelan multi-kriteria asli. PLoS Negl Trop Dis 2009;3(7):e483,http://
dx.doi.org/10.1371/journal.pntd.0000483.
[93] Breugelmans JG, Lewis RF, Agbenu E, dkk. Efek samping setelah kampanye vaksinasi
pencegahan demam kuning di delapan negara Afrika dari 2007 hingga 2010. Vaksin
2013; 31:1819–29.