Selanjutnya

PENGEMBANGAN MOLEKUL OBAT
DENGAN METODE HOMOLOGI MODELING

(SEBUAH TINJAUAN APLIKATIF KIMIA KOMPUTASI)
I. Pendahuluan
Istilah kimia teori dapat didefinisikan sebagai deskripsi matematika untuk kimia,
sedangkan kimia komputasi biasanya digunakan ketika metode matematika dikembangkan
dengan cukup baik untuk dapat digunakan dalam program komputer. Perlu dicatat bahwa
kata "tepat" atau "sempurna" tidak muncul di sini, karena sedikit sekali aspek kimia yang
dapat dihitung secara tepat. Hampir semua aspek kimia dapat digambarkan dalam skema
komputasi kualitatif atau kuantitatif hampiran.
Molekul terdiri atas inti dan elektron, sehingga diperlukan metode mekanika kuantum.
Kimiawan komputasi sering berusaha memecahkan persamaan Schrödinger non-
relativistik, dengan penambahan koreksi relativistik, walaupun beberapa perkembangan
telah dilakukan untuk memecahkan persamaan Schrödinger yang sepenuhnya relativistik.
Pada prinsipnya persamaan Schrödinger mungkin diselesaikan, baik dalam bentuk
bergantung-waktu atau tak-bergantung-waktu, disesuaikan dengan masalah yang dikaji,
tetapi pada praktiknya tidak mungkin kecuali untuk sistem yang amat kecil. Karena itu,
sejumlah besar metode hampiran dikembangkan untuk mencapai kompromi terbaik antara
ketepatan perhitungan dan biaya komputasi.
Dalam kimia teori, kimiawan dan fisikawan secara bersama mengembangkan algoritma
dan program komputer untuk memungkinkan peramalan sifat-sifat atom dan molekul,
dan/atau lintasan reaksi untuk reaksi kimia, serta simulasi sistem makroskopis. Kimiawan
komputasi kebanyakan “sekedar” menggunakan program komputer dan metodologi yang
ada dan menerapkannya untuk permasalahan kimia tertentu. Di antara sebagian besar
waktu yang digunakan untuk hal tersebut, kimiawan komputasi juga dapat terlibat dalam
pengembangan algoritma baru, maupun pemilihan teori kimia yang sesuai, agar diperoleh
proses komputasi yang paling efisien dan akurat.
Terdapat beberapa pendekatan yang dapat dilakukan:
1. Kajian komputasi dapat dilakukan untuk menemukan titik awal untuk sintesis
dalam laboratorium.
2. Kajian komputasi dapat digunakan untuk menjelajahi mekanisme reaksi dan
menjelaskan pengamatan pada reaksi di laboratorium.
3. Kajian komputasi dapat digunakan untuk memahami sifat dan perubahan pada
sistem makroskopis melalui simulasi yang berlandaskan hukum-hukum interaksi
yang ada dalam sistem.
Terdapat beberapa bidang utama dalam topik ini, antara lain:
Penyajian komputasi atom dan molekul

Pendekatan dalam penyimpanan dan pencarian spesi kimia (Basisdata kimia)
ahmad.najib@ymail.com
Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 1
Pendekatan dalam penentuan pola dan hubungan antara struktur kimia dan sifat-
sifatnya (QSPR, QSAR).
Elusidasi struktur secara teoretis berdasarkan pada simulasi gaya-gaya
Pendekatan komputasi untuk membantu sintesis senyawa yang efisien
Pendekatan komputasi untuk merancang molekul yang berinteraksi lewat cara-cara
yang khusus, khususnya dalam perancangan obat.
Simulasi proses transisi fasa
Simulasi sifat-sifat bahan seperti polimer, logam, dan kristal (termasuk kristal cair).
Program yang digunakan dalam kimia komputasi didasarkan pada berbagai metode kimia-
kuantum yang memecahkan persamaan Schrödinger untuk molekul, maupun pendekatan
fisika klasik (mekanika molekul) untuk simulasi sistem yang besar. Metode kimia-
kuantum yang tidak mencakup parameter empiris dan semi-empiris dalam persamaannya
disebut metode ab-initio. Jenis-jenis metode ab-initio yang populer adalah: Hartree-Fock,
teori gangguan Møller-Plesset, interaksi konfigurasi, coupled cluster, matriks kerapatan
tereduksi, dan teori fungsi kerapatan.[1]
II. Perkembangan Metode Homologi Modeling[2]
Membawa senyawa kimia dari suatu ide menjadi obat yang beredar di pasar merupakan
proses yang membutuhkan sekitar rata-rata 800 juta US dollar menurut catatan yang
disampaikan DiMasi dkk.[3] Biaya yang sangat besar tentunya, apalagi dikaitkan dengan
kemampuan ekonomi negara-negara berkembang, seperti Indonesia. Strategi dan upaya
yang efektif dan ekonomis diperlukan untuk membawa Indonesia juga turut
diperhitungkan dalam penemuan obat.
Tawaran yang menarik akhir-akhir ini adalah pemanfaatan komputer sebagai alat bantu
dalam penemuan obat. Kemampuan komputasi yang meningkat eksponensial merupakan
peluang untuk mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat. Komputer
menawarkan metode in silico sebagai komplemen metode in vitro dan in vivo yang lazim
digunakan dalam proses penemuan obat. Terminologi in silico, analog dengan in vitro dan
in vivo, merujuk pada pemanfaatan komputer dalam studi penemuan obat.
Mengapa dikatakan menarik? Alasan utamanya adalah efisiensi biaya. Sebagai ilustrasi
akan disampaikan perbandingan penemuan obat secara konvensional dan dengan bantuan
komputer ketika ditemukan suatu senyawa A dalam tanaman Z yang diduga aktif sebagai
senyawa antikanker dengan menghambat enzim X, suatu enzim yang sudah diketahui
strukturnya secara kristalografi:
1. Konvensional
Secara konvensional yang bisa dilakukan adalah mensintesis turunan dan analog
senyawa A dan diujikan dalam enzim X sampai ditemukan benerapa senyawa yang
sangat potensial untuk dikembangkan. Pada senyawa-senyawa potensial tersebut
dilakukan uji lanjutan dan secara alami senyawa-senyawa tersebut dapat
berguguran dan tidak sampai ke pasar karena terbentur beberapa masalah pada uji
lanjutan, misal didapati toksis. Kemudian dilakukan skrining lagi dari tanaman
yang secara empiris dilaporkan mengobati kanker.
2. Dengan bantuan komputer (Computer-aided drug discovery and development;
CADDD)
Di lain pihak, keberadaan sebuah komputer pribadi dilengkapi dengan aplikasi
kimia komputasi yang memadai ditangan ahli kimia komputasi medisinal yang
berpengalaman dapat menayangkan senyawa A secara tiga dimensi (3D) dan
melakukan komparasi dengan senyawa lain yang sudah diketahui memiliki
aktivitas tinggi, misal senyawa B. Berdasarkan komparasi 3D dilengkapi dengan
perhitungan similaritas dan energi, memberikan gambaran bagian-bagian dan
gugus-gugus potensial yang dapat dikembangkan dari senyawa A (pharmacophore
query). Kemudian berbagai senyawa turunan dan analog disintesis secara in silico
alias digambar sesuai persyaratan aplikasi komputer yang digunakan (Untuk
selanjutnya disebut senyawa hipotetik). Hal ini jelas jauh lebih murah daripada
sintesis yang sebenarnya. Keberadaan data struktur 3D enzim X akan sangat
membantu. Aplikasi komputer dapat melakukan studi interaksi antara senyawa-
senyawa hipotetik dengan enzim X secara in silico pula. Dari studi ini dapat
diprediksi aktivitas senyawa-senyawa hipotetik dan dapat dilakukan eliminasi
senyawa-senyawa yang memiliki aktivitas rendah. Sebelum diusulkan untuk
disintesis, senyawa-senyawa hipotetik tersebut dengan diprediksi toksisitasnya
secara in silico dengan cara melihat interaksinya dengan enzim-enzim yang
bertanggung jawab pada metabolisme obat. Dari beberapa langkah in silico
tersebut, dapat diusulkan beberapa senyawa analog dan turunan senyawa A yang
memang potensial untuk disintesis dan dikembangkan, atau mengusulkan untuk
mengembangkan seri baru. Jumlah senyawa yang diusulkan biasanya jauh lebih
sedikit dibandingkan penemuan obat secara konvensional.
Dalam hal ini komputer membantu untuk mereduksi jumlah senyawa yang diusulkan
secara rasional dan diharapkan lebih efektif serta , membantu mempelajari interaksi obat
dengan targetnya bahkan kemungkinan sifat toksis senyawa tersebut dan metabolitnya.
Berdasar pengalaman penulis, dalam waktu satu tahun di Indonesia dikarenakan kurang
pengalaman (dan starting material tidak dapat ditemui di agen lokal, harus impor dan
butuh waktu tiga bulan jika ada stoknya; alat untuk elusidasi struktur sangat jarang dan
andaikan ada pun sering tidak dalam kondisi dapat digunakan,) rata-rata hanya mampu
melaporkan sintesis 3 senyawa sederhana. Peran komputer dalam hal ini bagi negera
berkembang dapat dioptimalkan.
Berdasarkan ilustrasi di atas dapat disarikan dua metode yang saling melengkapi dalam
penggunaan komputer sebagai alat bantu penemuan obat, yaitu: (i) berdasarkan senyawa
yang diketahui berikatan dengan target atau biasa disebut ligand, (rancangan obat
berdasarkan ligand; ligand-based drug designi(LBDD)) dan (ii) berdasarkan struktur target
baik berupa enzim maupun reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas
suatu senyawa di dalam tubuh (rancangan obat berdasarkan struktur target; structure-based
drug design(SBDD)).
LBDD memanfaatkan informasi sifat fisikokimia senyawa-senyawa aktif sebagai landasan

mendesain senyawa baru. Tiga metode LBDD yang lazim digunakan adalah
pharmacophore discovery dan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas/quantative structure-
activity relationship (HKSA/QSAR), dan docking studies. Pharmacophore discovery yaitu
metode mencari kesamaan sifat fisikokimia antara lain sifat elektronik, hidrofobik dan
sterik dari senyawa-senyawa yang dilaporkan aktif kemudian dibangun suatu bagian 3D
yang menggabungkan sifat gugus-gugus maupun bagian senyawa yang diduga bertangung
jawab terhadap aktivitasnya (pharmacophore). Adapun QSAR memadukan statistika
dengan sifat fisikokimia senyawa yang dapat dikalkulasi dengan bantuan komputer guna
menurunkan suatu persamaan yang dapat digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa
Struktur protein target dapat dimodelkan dari data yang diperoleh struktur kristalnya
maupun hasil analisis nuclear magnetic resonance NMR) maupun data genomic
(bioinformatics). Struktur protein hasil kristalografi dapat diakses di www.pdb.org. SBDD
memanfaatkan informasi dari struktur protein target guna mencari sisi aktif protein yang
berikatan dengan senyawa. Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang
diharapkan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas biologis.
Dengan memanfaatan informasi dari struktur target maupun sifat fisikokimia ligand dapat
dilakukan skrining uji interaksi senyawa-senyawa yang diketahui aktif (ligand) pada
prediksi sisi aktif protein. Berdasarkan informasi yang diperoleh dirancang senyawa baru
yang diharapkan lebih poten dari senyawa-senyawa yang ada. Hal ini juga digunakan
untuk studi interaksi ligand dengan protein targetnya. Salah satu kelemahan docking
studies dalam untuk studi interaksi adalah asumsi struktur protein yang kaku, yang tidak
memfasilitasi efek induced-fit dari interaksi protein dengan ligand-nya. Fleksibilitas
protein dan interaksinya dengan suatu senyawa dapat dianalisis dengan mengaplikasikan
Molecular Dynamics (MD), simulasi yang melihat perubahan struktur suatu senyawa
terhadap waktu berdasarkan parameter-parameter tertentu.
Permasalahan utama untuk pemanfaatan komputer ini adalah keberadaan aplikasi kimia
komputasi yang memadai dan lengkap. Salah satu aplikasi kimia komputasi yang cukup
memadai untuk penemuan obat adalah Molecular Operating Environment (MOE) yang
dikembangkan Chemical Computing Group (www.chemcomp.com). MOE selain
menawarkan fasilitas yang cukup lengkap juga user-friendly sehingga cocok digunakan
dalam pembelajaran. Hanya saja aplikasi kimia komputasi yang user-friendly biasanya
mahal sehingga alasan efisiensi biaya tidak lagi relevan. Sebagai informasi, biaya lisensi
untuk penggunaan akademis (non komersial) sekitar 2000 US dollar pertahun. Namun
demikian di era open source ini semakin banyak aplikasi-aplikasi kimia komputasi
berbasis open source maupun yang menawarkan free academic license (Geldenhuys dkk.,
2006). Hanya saja aplikasi-aplikasi tersebut seringkali tidak user-friendly dan untuk
memanfaatkannya membutuhkan kemampuan komputer yang lebih dalam, seperti
menguasai LINUX-based operating system dan command line editor bawaan masing-
masing aplikasi. Selain tidak user-friendly, aplikasi-aplikasi tersebut seringkali fokus pada
satu topik sehingga tidak cukup lengkap digunakan secara komprehensif. Beberapa contoh
aplikasi-aplikasi yang tersedia secara gratis untuk tujuan nonkomersial: NAMD
(http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/) , sebuah aplikasi untuk Molecular Dynamics;
Visual molecular dynamics (VMD; http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/) untuk
visualisasi molekul baik tunggal maupun trajectory hasil studi Molecular Dynamics;
ArgusDock (www.arguslab.com) untuk docking analisis; GAMESS
(www.uiowa.edu/~ghemical/gtk-gamess.shtml) untuk minimisasi energi; dan ACD/labs
ChemSkecth (www.acdlabs.com) untuk menggambar struktur kimia.
Dengan berbagai data sintesis dan uji aktivitas yang telah dilakukan banyak peneliti yang
telah dipublikasikan baik di Indonesia maupun internasional serta data struktur protein
yang dapat mudah diakses, berpartisipasi dalam penemuan obat secara efektif dan efisien
dengan memanfaatkan CADD merupakan salah satu peluang yang layak dipertimbangkan
untuk ditekuni lebih lanjut.
Gambar 1. Skema Metode Pemodelan Molekul[4]
Metode yang digunakan meliputi baik statis dan dinamis situasi. Dalam semua kasus
komputer pribadi dan sumber lain (seperti memori dan ruang disk) meningkat pesat
dengan ukuran dari sistem kajian. Sistem itu bisa menjadi satu molekul, sekelompok
molekul, atau yang solid. Komputer kimia dari berbagai metode yang sangat akurat untuk
perkiraan; sangat akurat metode biasanya layak hanya untuk sistem kecil. Ab initio metode
sepenuhnya didasarkan pada teori dari prinsip-prinsip pertama. Lain-lain (biasanya kurang
akurat) metode empiris dipanggil atau semi-empiris karena mempekerjakan hasil
percobaan, sering dapat diterima dari model atom molekul atau terkait, untuk perkiraan
beberapa elemen-elemen yang teori.
Kedua ab initio dan semi-empiris pendekatan melibatkan approximations. Ini berkisar

antara disederhanakan bentuk pertama equations-prinsip yang mudah untuk
memecahkan atau lebih cepat, untuk approximations membatasi ukuran dari sistem
(misalnya, batas Periodik kondisi), untuk ke approximations mendasar yang equations
yang diperlukan untuk mencapai suatu solusi kepada mereka sama sekali Misalnya,
kebanyakan perhitungan ab initio membuat Born-Oppenheimer perkiraan yang sangat
simplifies dengan yang Schrödinger Equation oleh pembekuan nuclei di tempat yang
selama penghitungan. Pada prinsipnya, ab initio metode akhirnya memusatkan
perhatian pada solusi yang tepat yang equations sebagai jumlah approximations
berkurang. Dalam prakteknya, bagaimanapun, adalah mustahil untuk menghilangkan
semua approximations, dan sisa kesalahan pasti tetap. Tujuan dari komputer kimia ini
adalah untuk meminimalkan sisa kesalahan sekaligus mempertahankan perhitungan
dikerjakan.
Program-program yang digunakan dalam komputer kimia didasarkan pada berbagai

metode kimia kuantum yang memecahkan molekular Schrödinger equation terkait dengan
molekular Hamiltonian.. Metode yang tidak termasuk semua empiris atau semi-empiris
dalam parameter equations mereka - yang langsung berasal dari prinsip-prinsip teoretis,
dengan tidak masuknya data eksperimental - dipanggil ab initio metode. Ini tidak berarti
bahwa solusi yang tepat adalah satu; mereka semua perkiraan perhitungan kuantum
mekanik. Berarti tertentu perkiraan yang ketat ditentukan pada prinsip pertama (teori
kuantum) dan kemudian dipecahkan dalam margin error yang sebelumnya dikenal baik.
Gambar 2. Diagram yang menggambarkan berbagai ab initio elektronik struktur metode dari segi
energi. Spacings tidak untuk skala.
Jenis ab initio elektronik paling sederhana adalah struktur perhitungan Hartree-Fock (HF)
skema, sebuah perpanjangan dari teori orbital molekul, yang berhubungan gaya tolak
elektron-elektron, tidak diambil ke dalam perhitungan khusus, hanya dengan rata-rata efek
yang termasuk dalam perhitungan. Sebagai dasar menetapkan ukuran meningkat, energi
dan fungsi gelombang cenderung ke arah batas disebut batas Hartree-Fock. Banyak jenis
perhitungan (dikenal sebagai post-Hartree-Fock metode) dimulai dengan perhitungan
Hartree-Fock dan selanjutnya sesuai untuk gaya tolak elektron-elektron , yang disebut juga
sebagai korelasi elektronik. Sebagai metode ini adalah untuk mendorong batas, mereka
pendekatan solusi yang tepat dari perhitungan non-relativistic Schrödinger. Dalam rangka
untuk memperoleh kesepakatan dengan tepat percobaan, maka perlu untuk menyertakan
relativistic dan spin peredaran istilah, baik yang hanya sangat penting untuk berat atom.
Dalam semua pendekatan, di samping pilihan metode, perlu memilih dasar ditetapkan. Ini
adalah satu set fungsi, biasanya berbeda pada atom dalam molekul, yang digunakan untuk
memperluas molekular orbitals dengan LCAO ansatz. Metode ab initio perlu menentukan
tingkat teori (metode) dan dasar yang ditetapkan.
Hartree-Fock yang gelombang adalah fungsi satu atau menentukan konfigurasi. Dalam
beberapa kasus, khususnya untuk obligasi melanggar proses, hal ini cukup memadai, dan
beberapa konfigurasi yang perlu digunakan. Disini, koefisien dari konfigurasi dan
koefisien dari fungsi dasar yang dioptimalkan bersama.
Total energi molekular dapat dievaluasi sebagai fungsi molekular geometri, dalam kata
lain, potensi energi permukaan. Permukaan seperti ini dapat digunakan untuk reaksi
dinamika. Stationary poin dari permukaan mengakibatkan prediksi yang berbeda isomers
dan transisi struktur untuk konversi antara isomers, tetapi ini dapat ditentukan tanpa
pengetahuan penuh dari seluruh permukaan.
Methods Karapatan Functional
Teori fungsi kerapatan (DFT) metode seringkali dianggap ab initio metode untuk
menentukan struktur molekul elektronik, walaupun banyak dari yang paling umum
functionals menggunakan parameter yang berasal dari data empiris, atau dari perhitungan
lebih rumit. Dalam DFT, total energi dinyatakan dalam hal dari total satu electron
kepadatan daripada gelombang fungsi. Dalam jenis perhitungan ini, ada perkiraan
Hamiltonian dan perkiraan untuk ekspresi total electron density. DFT metode bisa sangat
akurat untuk komputer sedikit biaya. Beberapa metode yang menggabungkan fungsi
kepadatan tukar fungsional dengan Hartree-Fock tukar istilah dan dikenal sebagai hibrid
fungsional metode.
Metode Semi-Empirik dan Empirik
Metode kimia kuantum semi-empiris didasarkan pada Hartree-Fock formalisme, tetapi

membuat banyak approximations dan mendapatkan beberapa parameter dari data empiris.
Mereka sangat penting dalam komputer kimia untuk merawat molekul besar dimana penuh
Hartree-Fock metode tanpa approximations terlalu mahal. Penggunaan parameter empiris
muncul untuk membolehkan beberapa Dimasukkannya korelasi efek ke dalam metode.
Metode semi-empiris mengikuti apa yang sering disebut metode empiris, di mana dua
electron bagian dari Hamiltonian tidak dimasukkan secara eksplisit. Untuk Π-electron
untuk sistem ini adalah metode Hückel yang diusulkan oleh Erich Hückel, dan untuk
semua sistem valensi electron, metode Extended Hückel yang diusulkan oleh Roald
Hoffmann.
Molekular Mekanik
Dalam banyak kasus, sistem molekular besar dapat berhasil sementara model menghindari
perhitungan kuantum mekanik seluruhnya. Molecular mekanik simulasi, misalnya,
menggunakan satu ungkapan klasik untuk energi yang kompleks, misalnya yang harmonis
osilator. All constants appearing in the equations must be obtained beforehand from
experimental data or ab initio calculations. Semua konstan muncul di equations harus
terlebih dahulu diperoleh dari percobaan data atau ab initio perhitungan.
Database yang digunakan untuk parameterization compounds, yakni yang dihasilkan set
parameter dan fungsi ini disebut sebagai lapangan kerja, sangat penting untuk keberhasilan
molekular perhitungan mekanik. Kekuatan parameterik memaksa bidang tertentu terhadap
kelas molekul, protein misalnya, akan diharapkan hanya mempunyai relevansi ketika
menjelaskan molekul lainnya dari kelas yang sama.
Metode Padat
Metode kimia komputasi dapat diterapkan ke masalah solid state. Struktur elektronik
dalam kristal yang secara umum digambarkan oleh band struktur yang mendefinisikan
tenaga elektron orbitals untuk setiap titik di zona Brillouin. Ab initio dan perhitungan
orbital semi-empiris menghasilkan energi, sehingga mereka dapat diterapkan ke band
struktur perhitungan. Karena memakan waktu untuk menghitung energi untuk molekul,
adalah lebih memakan waktu untuk menghitung mereka untuk seluruh daftar poin di zona
Brillouin.
Kimia Dinamika
Setelah variabel elektronik dan nuklir dipisahkan (di perwakilan Born-Oppenheimer),

dalam waktu yang bergantung pada pendekatan, gelombang paket sesuai dengan nuklir
derajat kebebasan adalah propagated melalui waktu evolusi operator (fisika) yang terkait
dengan waktu tergantung Schrödinger equation (untuk penuh molekular Hamiltonian).
Dalam melengkapi energi yang bergantung pada pendekatan, dengan menggunakan teori
penghamburan formalisme. Potensi yg ada dlm atom mewakili interaksi yang diberikan
oleh calon tenaga permukaan. Secara umum, potensi energi permukaan yang digabungkan
melalui vibronic kopel istilah.
Metode yang paling populer untuk propagating gelombang paket yang berhubungan
dengan molecular geometry adalah
Operator teknik memecah,

Multi-Konfigurasi Waktu tergantung Hartree-metode (MCTDH),
Metode semiclassical.
Dinamika molekul (MD) memeriksa (menggunakan hukum-hukum Newton's gerakan)

dengan waktu yang bergantung pada perilaku sistem, termasuk getaran atau gerakan
Brownian, menggunakan klasik mekanik deskripsi. MD dikombinasikan dengan kepadatan
fungsional teori mengarah ke Mobil Parrinello-metode.[5]
III. Beberapa Perangkat Aplikasi (Software) Pada Homologi Modeling[2]
Salah satu alat vital bagi pemodel molekul untuk melakukan tugasnya adalah komputer
yang didalamnya terinstall aplikasi-aplikasi yang diperlukan. Sejauh ini sebagian besar
aplikasi-aplikasi untuk pemodelan molekul dikembangkan oleh komunitas akademik dan
platform yang digunakan adalah sistem operasi open source, yaitu UNIX/LINUX.
Memang beberapa aplikasi sudah bisa digunakan baik di LINUX maupun Windows,
sistem operasi yang masih banyak digunakan di Indonesia, namun sebagian besar aplikasi
tersebut tidak gratis dan cukup mahal. Beberapa aplikasi gratis dan dapat digunakan
dengan sistem operasi Windows adalah PyMol (visualisasi molekul), ArgusLab (docking),
VMD (visualisasi molekul), dan NAMD (simulasi dinamika molekul). Namun, berdasar
pengalaman, aplikasi "gratis" yang digunakan dengan sistem operasi Windows memakan
waktu lebih lama dan lebih sering terjadi error dibanding digunakan dengan sistem operasi
Ubuntu (LINUX), dengan komputer yang sama. Kelebihan aplikasi-aplikasi yang
digunakan dengan sistem operasi Windows biasanya adalah lebih "user-friendly". Saat ini,
perkembangan sistem operasi LINUX distro Ubuntu sudah mencapai tahap "user frendly".
Namun untuk aplikasi perkantoran (office), acapkali pengguna lebih senang mengunakan
MSOffice_keluaran_Microsoft.
Aplikasi berbayar yang bisa dijalankan dengan stabil baik di sistem operasi LINUX
maupun Windows sudah beredar di pasaran dan sangat membantu dalam pemodelan
molekul. Contohnya adalah Molecular Operating Environtment (MOE) dan SYBYL .
Kelebihan dari aplikasi-aplikasi tersebut adalah user-friendly dan mencakup hampir semua
aspek dan metode terkini di pemodelan molekul. Kelemahannya adalah: Mahal! Untuk
MOE setidaknya harus disiapkan sebesar US$ 2000/tahun untuk bisa memperoleh dan
memperpanjang lisensi hanya untuk satu komputer riset. Hal itu belum termasuk hardware
yang harus memenuhi spesifikasi tertentu. Memilih memakai aplikasi berbayar sangat
mereduksi waktu dan biaya untuk mempelajari aplikasi tersebut. Jika sebuah grup riset
yang terdiri dari farmakolog, kimiawan organik, dokter ataupun apoteker yang hampir
tidak pernah bersentuhan dengan script ataupun coding, dan ingin memanfaatkan sentuhan
pemodelan molekul (serta ada dana besar untuk riset) dalam risetnya, maka aplikasi
berbayar lebih direkomendasikan. Bagi riset grup yang ingin memanfaatkan sentuhan
pemodelan molekul dan ingin menghemat dana (ataupun dana riset diprioritaskan untuk
hal lain) namun memiliki personil dengan energi berlebih untuk belajar script dan coding
serta memiliki hasrat untuk belajar hal yang baru, maka aplikasi tidak berbayar sangat
dianjurkan. Hal ini disebabkan oleh aplikasi-aplikasi tidak berbayar biasanya berdiri
sendiri dan memiliki peruntukan khusus, sehingga untuk setiap metode biasanya
diperlukan aplikasi tersendiri yang berarti juga belajar hal baru untuk setiap aplikasi.
Terkait dengan pengembangan sumber daya manusia, hal tersebut dapat dimasukkan
dalam kategori investasi_yang_mahal_juga.
Sejumlah paket perangkat lunak menyediakan berbagai metode kimia-kuantum.

Di antara yang luas digunakan adalah:
GAMESS (The General Atomic and Molecular Electronic Structure System) adalah
program untuk ab initio molecular kimia kuantum. Sebentar, GAMESS dapat menghitung
SCF wavefunctions mulai dari RHF, ROHF, UHF, GVB, dan MCSCF. Korelasi koreksi
ini SCF wavefunctions termasuk Konfigurasi Interaksi, kegelisahan Teori urutan kedua,
dan pendekatan digabungkan-Cluster, serta Density Functional Theory perkiraan.
Gradients nuklir yang tersedia, untuk optimasi otomatis geometri, negara transisi
pencarian, atau reaksi path berikut. Hisab dari energi guni izin dari prediksi vibrational
frekuensi, dengan IR, atau Raman intensitas. Larutan efek mungkin model oleh discrete
Efektif fragmen potensi, atau kontinum model seperti polarizable Model kontinum.
Relativistic computations banyak tersedia, termasuk urutan ketiga Douglas-Kroll scalar
koreksi, dan berbagai spin-edaran kopel pilihan. Fragmen yang Molecular Orbital izin
penggunaan metode ini banyak perawatan canggih yang akan digunakan pada sistem yang
besar, di hitung dengan membagi menjadi potongan-potongan kecil. Wavefunctions Nuklir
juga dapat computed, di VSCF, atau dengan eksplisit perawatan nuklir orbitals oleh NEO
kode .
Berbagai molekular properti, mulai dari yang sederhana dipole momen ke frekuensi
tergantung hyperpolarizabilities mungkin computed. Banyak dasar menentukan disimpan
secara internal, bersamaan dengan potensi inti efektif atau model inti potensi, sehingga
pada dasarnya seluruh tabel periodik dapat dipertimbangkan. Graphics program,
khususnya program MacMolplt (untuk Macintosh, Windows, atau Linux desktop), tersedia
untuk dilihat dari hasil akhir, dan Avogadro program ini dapat membantu persiapan
masukan.[6]
NWChem komputer kimia adalah paket yang dirancang untuk berjalan pada kinerja tinggi
paralel supercomputers serta kelompok workstation konvensional. Tujuannya adalah
untuk menjadi scalable baik dalam kemampuan untuk menangani masalah-masalah besar
secara efisien, dan dalam penggunaan sumber daya yang tersedia paralel komputasi.
NWChem telah dikembangkan oleh Molecular Ilmu Software kelompok Molecular Ilmu
Lingkungan Laboratorium (EMSL) di Laboratorium Nasional Pacific Northwest (PNNL).
Sebagian besar dari_pelaksanaan_telah_didanai_oleh_EMSL_Konstruksi_Proyek.[7]
Molpro adalah melengkapi sistem ab initio program untuk perhitungan struktur molekular
elektronik, dirancang dan dikelola oleh H.-J. Werner dan PJ Knowles, dan berisi
sumbangan dari sejumlah lainnya penulis. Seperti yang berbeda dari biasanya digunakan
kimia kuantum paket, dengan penekanan pada sangat akurat computations, dengan luas
perawatan dari electron korelasi masalah melalui referensi multiconfiguration-CI,
digabungkan cluster dan metode yang terkait. Baru-baru ini dikembangkan menggunakan
integral langsung lokal electron metode korelasi yang signifikan mengurangi kenaikan
biaya di komputer dengan ukuran molekul, akurat ab initio perhitungan dapat dilakukan
untuk molekul jauh lebih besar dibandingkan dengan kebanyakan program lain. [8]
Plato, yang berarti untuk Paket Linear kombinasi Atomic Orbitals, merupakan rangkaian
dari program yang dirancang dan ditulis oleh Andrew Horsfield Kenny dan Steven.
Kemampuan program termasuk mengikat erat-algoritma dan diri konsisten lapangan baik
menggunakan metode lokal kepadatan perkiraan atau perkiraan umum lerengan
functionals. Program ini khusus dikembangkan untuk aplikasi sistem dengan kondisi batas
periodik (kristal), namun juga memungkinkan untuk memperlakukan molekul terpencil.
Plato ditulis dengan kecepatan perhitungan sebagai prioritas dan menggunakan dasar
numerik.[9]
Termasuk beberapa program lain seperti Gaussian,Q-Chem,ACES,Dalton, Spartan dan Psi.
Department of Pharmacochemistry di Vrije Universiteit Amsterdam merupakan contoh

yang unik terkait pemilihan sistem operasi dan aplikasi yang digunakan. Di divisi drug
design and synthesis, sistem operasi Windows lebih disukai dan MOE (aplikasi berbayar)
merupakan aplikasi utama yang digunakan di divisi ini. Pertimbangannya adalah grup ini
membutuhkan hipotesis dan saran rasional yang cepat untuk segera diaplikasikan dalam
sinthesis dan uji farmakologi terkait penemuan obat. Waktu sangat berharga bagi grup ini.
Di lain pihak, divisi computational medicinal chemistry and toxicology di departemen
yang sama memilih menggunakan sistem operasi LINUX distro Debian dan aplikasi
simulasi dinamika molekul GROMOS karena grup ini mengutamakan pengembangan
metode dinamika molekul untuk menjawab dan menjelaskan masalah toksisitas obat.
Personil di grup ini memiliki latar belakang kimia ataupun fisika teoretis yang kuat dan
kemampuan programming yang memadai. Pemilihan sistem operasi dan aplikasi utama
yang dipilih untuk sebuah riset grup ditentukan oleh dana yang tersedia, personil dan arah
penelitian yang dituju oleh grup riset tersebut.
Berikut adalah topik-topik yang disampaikan dalam serangkaian kuliah
Department of Pharmacochemistry di Vrije Universiteit Amsterdam[2] :
(Sumber: Situs Nauta Lecture 2008):
Lead Structure Search/Pencarian Senyawa Penuntun
Chemical Similarity and Biological Activity/Kemiripan Kimiawi dan Aktivitas
Biologis
Ligand-Protein Intractions/Interaksi ligand-protein
Combinatorial Chemistry in Drug Research/Kimia Kombinatori dalam Penelitian
Obat
Drug Metabolism/Metabolisme Obat
Prodrug & Fragment-based Design/Rancangan Obat Berbasis Fragment
NAUTA CHAIR LECTURE 2008: Chemogenomics in Drug Discovery/Peran
Chemogenomics dalam Penemuan Obat
Structure-based and Computer-aided Design/Rancangan Obat Berbasis Struktur
dan dengan Bantuan Komputer
Pharmacophore Searches/Penelitian Mengenali dan Mendefinisikan Farmakofor
Virtual Screening/Skrining Virtual.[2]
IV. Penggunaan Homologi Modeling Dalam Pengembangan Molekul Obat

Hasil penelitian dengan menggunakan metode homologi modelling dapat dilihat pada
uraian berikut ini :
1. Inhibitor Protein Dipeptidyl Peptidase-4, Generasi Baru Obat Antidiabetes
Sitagliptin (JANUVIATM) dan Vildagliptin (GALVUSTM) telah hadir dan memberikan
harapan baru bagi penderita diabetes (diabetesi). Karena obat antidiabetes generasi baru
tersebut menjadikan protein Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) sebagai target mekanisme
aksinya, hal ini sekaligus merupakan validasi bahwa DPP4 sebagai target potensial
untuk pengembangan obat diabetes baru. Sebagai pemodel molekul,
keberadaan struktur kristal DPP4, baik tanpa maupun dengan inhibitor, yang dapat
diakses secara gratis di http://www.pdb.org/, merupakan hal terkait yang menarik untuk
ditindaklanjuti.
Gambar 3. Struktur DPP4 dengan Inhibitor Protein Dipeptidyl Peptidase-4
GALVUSTM di Indonesia yang dipasarkan oleh PT DEXA MEDICA. Sebagai inhibitor

DPP4, GALVUSTM merupakan obat kedua yang diluncurkan ke pasar, setelah
JANUVIATM. Dengan menghambat DPP4, kedua obat ini menghambat degradasi
hormon inkretin yang berfungsi mengatur dan mengontrol glukosa darah. 3 Interaksi
antara senyawa analog sitagliptin dengan DPP4 sudah berhasil dikristalkan dan
dipublikasikan serta dimanfaatkan untuk merancang obat baru oleh Biffu dan kawan-
kawan. Hal ini menggembirakan sekaligus menjadi tantangan bagai para pemodel untuk
merancang obat yang lebih baik lagi.[2]
2. Kurkumin berpotensi sebagai senyawa penuntun untuk pengembangan inhibitor DPP4

baru
Kurkumin, senyawa alami berupa pigmen kuning dalam kunyit (Curcuma longa,
L.) berdasar studi docking ternyata berpotensi sebagai senyawa penuntun untuk
pengembangan inhibitor DPP4 baru. Pendekatan docking dengan metode default di
program Molecular Operating Environment (MOE) 2007.0902 menunjukkan bahwa
kurkumin menduduki tempat aktif yang sama dengan analog sitagliptin (kode pdb:
2P8S) dengan score yang relatif sama (Kurkumin: -15,64 kkal/mol; analog sitagliptin: -
16,77 kkal/mol; Catatan: semakin rendah semakin stabil, semakin bagus
ikatannya). Visualiasi tempat aktif di bawah ini menunjukkan bahwa analog sitagliptin
memiliki 5 ikatan hidrogen dengan DPP4, yaitu dengan GLU_205-206, SER_209,
ARG_358 dan TYR 662, serta interaksi pi-pi dengan TYR_662. Kurkumin hanya
memiliki 4 ikatan hidrogen, yaitu dengan GLU_206, ARG_358, TYR_547 dan
TYR_662. Hal ini menjelaskan mengapa score senyawa analog sitagliptin sedikit lebih
baik dibanding kurkumin.[2]
Ganbar 4. Visualiasi tempat aktif senyawa Curcumin menunjukkan bahwa
analog sitagliptin memiliki 5 ikatan hidrogen dengan DPP4
3. Penghambatan NS3/4A protease virus hepatitis C oleh senyawa -ketoacid t, BOC-L,

Glu-L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid.
Hasil perkembangan beberapa agent mempunyai target specifik pada siklus kehidupan
virus, sehingga secara specifik disebut oabt-obat target terapi antiviral pada HCV
(STAT-C). potensial proses dalam penghambatan antiviral antara lain pada proses
masuknya virus kedalam sel inang, prosesing proteolitik, replikasi RNA dan
penggabungan dan pelepasan virion-virion baru.
Protein non-struktural NS3 yaitu suatu domain protease yang dapat memberikan respon
terhadap prosesing polyprotein dan merupakan target potensial untuk virus. Oleh
karena catalytic side sempit dan sebagian besar permukaannya hidrofobik maka akan
sangat sulit sebagai target, beberapa komponen inhibitor protease NS3 didesain dan
berhasil diuji secar preklinik seperti pada senyawa senyawa -ketoacid t, BOC-L, Glu-
L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid. Protease inhibitor melalui uji klinik menunjukkan
penurunan kadar substansi serum HCV RNA, ketika diberikan sebagai monoterapi atau
kombinasi dengan pegIFN-α. NS3 mengontrol domain helicase yang mempunyai
multifungsi, termasuk mengaktifkan RNA-stimulated nucleoside 5‟-triphosphate
hydrolase (NTPase), RNA berikatan dan menempel pada bagian RNA dengan
extensive secondary structure. Target potensial adalah NTP binding site dan binding
site untuk single-strand RNA.[10,11]
Struktur kompleks dari HCV NS3 protease memotong kofaktor NS4, tampak pada
bagian nonpolar senyawa inhibitor pada „Binding Pocket P1’ . Karena keterikantan
yang tidak biasa enzim menjadi tidak aktif dan menjadi selektif terhadap pengikatan
NS3 protease. Ditemukan bahwa rantai pada P1 inhibitor terikat pada tri-peptida α-
ketoacid, bersamaan dengan kerja difloro aminobutytric acid di posisi P1, proses ini
potensial dengan pengikantan yang lambat pada inhibitor enzim.
Gambar 5. Inhibitor α-ketoacid berikatan dengan A. kompleks NS3/4A, Inhibitor I α-ketoacid t, BOC-L,
Leu-L (difloro) amino butiryc acid dan Inhibitor II I α-ketoacid A-L, Ile-L (difloro)aminobutyric acid, B.
Struktur sekunder dari NS3 protease yang membentuk kompleks dengan kofaktor peptida NS4A dengan
inhibitor berbertuk tongkat. Inhibitor II dalam bentuk tongkat dan bola. Helix berwarna merah, sheet
berwarna kuning dan arah berbaliknya berwarna biru dengan struktur inti berwarna hijau. Kedua inhibitor
diberi warna ( C; hijau, O; merah, F; biru terang dan N; Ungu). N dan C termini protein domain dimana N‟
dan C‟ menunjukkan N dan C termini dari kofaktor peptida NS4A. Katalitik Ser 139 juga dalam model tongkat
dengan warna berdasarkan jenis atomnya. C. gambar stereo dari interaksi ikatan hydrogen dari inhibitor I
dan II (biru tua) berikatan dengan NS3. Residu NS3 dengan dua inhibitor dalam bentuk tongkat dan bola. D.
Bentuk permukaan dari NS3 dengan aktif site yang berikatan dengan inhibitor. Pada permukaan protein,
residu asam diberi warna merah, residu dasarnya berwarna ungu terang, residu hidrofobik dengan warna
hijau terang dan Ser 139 dengan warna biru terang.
Keterangan :
Pada Gambar 5. Bagian B dan D menggunakan insight 97.0 dari Molecular Simulations,
Inc., (San Diego, CA) dan gambar C dibuat dengan BOBSCRIPT.[11]
V. Penutup
Jika ukuran molekul yang membatasi pencarian pendekatan secara menyeluruh, satu
masalah dapat ditelaah ulang oleh modifikasi algoritma, meneliti sekumpulan struktur atau
memperkenalkan tampilannya untuk membatasi jumlah conformations yang dihasilkan
oleh pencarian. Laporan terakhir yang berhasil rinci perkembangan receptor model
berdasarkan analisis 28 angiotensin converting enzim (ACE) inhibitor.
Salah satu masalah yang umum bagi banyak metode yang dijelaskan adalah kebutuhan
untuk menetapkan tata ruang wilayah di mana molekul dapat menyesuaikan dengan baik di
situs aktif yang diberikan. Algoritma yang digunakan dalam meminimalkan energi ,
conformational dicari dan identifikasi pharmacophore semua upaya untuk menemukan
solusi optimal dari beberapa kemungkinan masalah yang ada untuk solusi. Contoh masalah
ini mencakup berbagai masalah dalam minima-molekular mekanik dan optimasi atas
kombinasi masalah dilihat pada pencarian conformational. Kimia pengembang perangkat
lunak komputer baru saja mulai menyelidiki penggunaan algoritma genetika sebagai
pendekatan untuk menghindari masalah ini. Algoritma genetik mencoba menggunakan
aturan seleksi alam untuk subset computationally membutuhkannya. Algoritma genetik
telah diaplikasikan ke berbagai kimia termasuk masalah studi NMR dari protein dan
peptides (optimasi dari jarak kendala)
Penemuan obat adalah masalah yang lebih kompleks daripada itu karena di masa lalu, di
bagian, ke fakta bahwa etiologi dari penyakit yang kita berusaha untuk kontrol yang lebih
kompleks. Jumlah data yang dihasilkan dalam studi biasa yang dapat dengan mudah
membanjiri ilmuwan yang bertanggung jawab untuk membimbing studi. Sistem computer
yang menyimpan, memanipulasi dan menampilkan struktur kimia dan yang terkait dengan
adanya data penting berkembang dalam proses penelitian Peningkatan yang berkelanjutan
dalam desain dan penggabungan algoritma baru model matematika untuk simulasi kimia
menjanjikan kemajuan lebih lanjut dalam bidang ini. [12]
Daftar Pustaka
1. Anonim. Kimia Komputasi. http://www.wikipedia.com. 02/02/09
2. http://www. molmod.org/index. 09/03/09
3. DiMasi, J.A., et al (2003). The price of innovation: new estimates of drug

development http://www. molmod.org/index. 09/03/09
4. Westmoreland. P. R. et.al (2002). Application of Molecular and Material

Modeling. International Technology Research Institute. Baltimore
Maryland, 18.
5. Anonim. Computational Chemistry. http://www.wikipedia.com. 02/02/09
6. http://www.msg.chem.iastate.edu/GAMESS/ 10/03/09
7. http://www.emsl.pnl.gov/docs/nwchem/nwchem.html 10/03/09
8. http://www.molpro.net 10/03/09
9. http:// www.onpedia.com/encyclopedia
10. Mans.M.P. et.all. The Way Forward in HCV Treatment-Finding The Right Path.
Nature Publishing Group. Vol 6. No. 992. Desember 2007.
www.nature.com/reviews/drugdisc
11. Marcot.D.S. et.all. Inhibition of the Hepatitis C Virus NS3/4A Protease.

The Journal of Biologycal Chemistry. Vol .275. No. 10. 10 Maret 2000.
www.jbc.org.
12. http://www.netsci.org/science/compchem. 11/03/09

Selanjutnya

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Selanjutnya

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

PENGEMBANGAN MOLEKUL OBAT

DENGAN METODE HOMOLOGI MODELING

Terdapat beberapa pendekatan yang dapat dilakukan:

Terdapat beberapa bidang utama dalam topik ini, antara lain:

Penyajian komputasi atom dan molekul

II. Perkembangan Metode Homologi Modeling[2]

LBDD memanfaatkan informasi sifat fisikokimia senyawa-senyawa aktif sebagai landasan

Kedua ab initio dan semi-empiris pendekatan melibatkan approximations. Ini berkisar

Program-program yang digunakan dalam komputer kimia didasarkan pada berbagai

Methods Karapatan Functional

Metode Semi-Empirik dan Empirik

Metode kimia kuantum semi-empiris didasarkan pada Hartree-Fock formalisme, tetapi

Setelah variabel elektronik dan nuklir dipisahkan (di perwakilan Born-Oppenheimer),

Operator teknik memecah,

Dinamika molekul (MD) memeriksa (menggunakan hukum-hukum Newton's gerakan)

III. Beberapa Perangkat Aplikasi (Software) Pada Homologi Modeling[2]

Sejumlah paket perangkat lunak menyediakan berbagai metode kimia-kuantum.

Department of Pharmacochemistry di Vrije Universiteit Amsterdam merupakan contoh

IV. Penggunaan Homologi Modeling Dalam Pengembangan Molekul Obat

GALVUSTM di Indonesia yang dipasarkan oleh PT DEXA MEDICA. Sebagai inhibitor

2. Kurkumin berpotensi sebagai senyawa penuntun untuk pengembangan inhibitor DPP4

3. Penghambatan NS3/4A protease virus hepatitis C oleh senyawa -ketoacid t, BOC-L,

1. Anonim. Kimia Komputasi. http://www.wikipedia.com. 02/02/09

2. http://www. molmod.org/index. 09/03/09

3. DiMasi, J.A., et al (2003). The price of innovation: new estimates of drug

4. Westmoreland. P. R. et.al (2002). Application of Molecular and Material

5. Anonim. Computational Chemistry. http://www.wikipedia.com. 02/02/09

11. Marcot.D.S. et.all. Inhibition of the Hepatitis C Virus NS3/4A Protease.

12. http://www.netsci.org/science/compchem. 11/03/09

Anda mungkin juga menyukai