ASPEK FARMAKOLOGI KLINIS GINKGO BILOBA

DALAM PENCEGAHAN DEMENSIA

Abstrak
Ekstrak dari daun ginkgo biloba, EGB761, adalah salah satu suplemen herbal paling populer.
Sejumlah penelitian praklinis telah menunjukkan efek neuroprotektif EGB761 dan
mendukung gagasan bahwa efektifitasnya dalam pengobatan dan pencegahan gangguan
neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD) cukup baik. Terlepas dari uji praklinis,
efektifitas klinis nya ini tetap sulit dipahami. Dalam ulasan ini, kemungkinan mekanisme
yang mendasari efekneuroprotektif. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ginkgo biloba
memberikan efek neuroprotektif dengan mengurangi produksi radikal bebas di korteks
prefrontal, yang dapat sehingga dapat meningkatkan memori jangka pendek. Ekstrak Ginkgo
biloba (GBE) bertindak sebagai scavenger radikal bebas, melindungi neuron dari kerusakan
oksidatif dan apoptosis yang terkait dengan penuaan, iskemia serebral, dan gangguan
neurodegeneratif.
Kata kunci : Ekstrak Ginkgo Biloba (GBE), EGB761, Gangguan Neurodegeneratif
Pendahuluan
Demensia merupakan sindrom klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi kognitif
progresif yang mengganggu kemampuan untuk berfungsi secara mandiri. Gejala demensia
bersifat bertahap, persisten dan progresif. Individu yang menderita demensia mengalami
perubahan dalam kognisi, fungsi dan perilaku. Presentasi klinis demensia sangat bervariasi
antar individu, dan defisit kognitif yang ditimbulkannya dapat muncul sebagai kehilangan
memori, gangguan komunikasi dan bahasa, agnosia (ketidakmampuan untuk mengenali
objek), apraksia (ketidakmampuan untuk melakukan tugas yang dipelajari sebelumnya) dan
gangguan fungsi eksekutif (penalaran). , pertimbangan dan perencanaan). Gangguan kognitif
berasal dari cedera pada korteks serebral yang disebabkan oleh kegagalan sinaptik,
peradangan dan perubahan metabolisme otak. Manifestasi tersering dari demensia adalah
penyakit Alzheimer (50-75%) diikuti oleh demensia vaskular (20%), demensia dengan badan
Lewy (5%) dan demensia lobar frontotemporal (5%). Gejala klinis dan proses patofisiologi
penyakit ini tumpang tindih secara signifikan. Inhibitor asetilkolinesterase dan memantine
adalah satu-satunya obat yang saat ini dilisensikan untuk pengobatan demensia (1).
Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) dianggap sebagai satu-satunya spesies pohon yang masih hidup
dari ordo Ginkgoales. Telah ada selama sekitar 280 juta tahun dan telah digunakan untuk
keperluan farmasi dan medis di Cina selama beberapa ratus tahun untuk mengobati berbagai
penyakit. Ekstrak Ginkgo biloba terstandar EGb 761adalah salah satu obat herbal yang paling
banyak digunakan untuk demensia dan gangguan kognitif dan tetap menjadi salah satu
ekstrak terbaik yang n dikarakterisasi. Sejak tahun 2000, menurut klasifikasi ATC saat ini,
ekstrak khusus Ginkgo biloba terdaftar dalam kelompok obat antidemensia bersama dengan
inhibitor kolinesterase dan memantine (2).
Farmakokinetik
Ginkgo biloba mengandung komponen seperti flavonoid, trilakton terpene,
proanthocyanidins, asam ginkgolic, biflavon, poliflavon dan ginkgotoxins. Variasi jumlah
komponen yang berbeda terkait dengan periode panen, proses pengeringan dan penyimpanan.
GBE standar (misalnya EGb761 dan LI 1370) mewakili bentuk Ginkgo biloba yang
digunakan secara farmasi dan direkomendasikan untuk digunakan.
Flavonol adalah keluarga besar senyawa polifenol yang terdapat di mana-mana di semua
kingdom tumbuhan terutama ginkgo biloba. Flavonoid Fraksi EGb 761 memiliki potensi
penangkap radikal yang lebih tinggi dibandingkan TTL. Dalam sistem seluler, glikosida
flavon mengais anion superoksida, radikal hidroksil dan radikal peroksil, dan mencegah
peroksidasi lipid. Quercetin dan myricetin khususnya menghasilkan oksidasi
tertbutilhidroperoksida yang sangat tereduksi. Selain efek scavenger radikal, beberapa
flavonoid tampaknya meningkatkan hilangnya fungsi sel imun bawaan, pengurangan
produksi sitokin inflamasi, terutama TNF-a, IL-1b, prostaglandin E2, dan penurunan
pensinyalan NFjB. Efek anti-inflamasi ini, ditunjukkan untuk flavonoid yang berbeda,
mungkin juga menjadi bagian dari cara kerja flavonoid Ginkgo dan mengurangi
perkembangan DA (Demensia Alzheimer).
EGb 761 mempengaruhi neurotransmisi neuroaminergik yang bisa menjelaskan efek positif
pada kognisi pada tikus atau manusia. Fehske dkk. menunjukkan bahwa fraksi flavonoid dari
EGb 761 menyebabkan penghambatan pengambilan norepinefrin dan karena itu
meningkatkan kognisi dan efek peningkatan suasana hati. Banyak penelitian yang
dipublikasikan tentang efek farmakologis in vitro dan in vivo serta mekanisme GBE dan
komponennya. Pengetahuan yang luas tentang karakteristik farmakokinetik termasuk
penyerapan, ekskresi dan metabolisme senyawa aktif farmakodinamik, TTL dan flavonoid
Ginkgo biloba, memungkinkan evaluasi dan diskusi tentang mekanisme farmakologis. Pada
tahun 1986, Moreau dkk. mempelajari penyerapan ekstrak 14C radiolabelled dibuat dari daun
Ginkgo biloba pada tikus. Farmakokinetik EGb . yang diradiolabel 761 adalah karakteristik
untuk model dua kompartemen, dengan fase orde pertama yang jelas dan waktu paruh sekitar
4-5 jam. Penyerapan setidaknya 60% dan aktivitas spesifik dalam darah memuncak setelah 1-
5 jam. Pada 3 jam, nilai tertinggi untuk radioaktivitas spesifik diukur di lambung dan usus
kecil, menunjukkan bahwa ini mungkin tempat penyerapan. Jaringan kelenjar dan saraf dan
mata menunjukkan afinitas tinggi untuk zat berlabel. Setelah pemberian oral, 14CO2 yang
dihembuskan menyumbang sekitar 38% dari dosis yang diberikan setelah 72 jam. Setelah 72
jam, 22% diekskresikan dalam urin dan 29% di feses (3).
EGb 761 adalah ekstrak Ginkgo biloba standar yang mengandung lebih dari 60 senyawa
bioaktif, 6% di antaranya adalah lakton terpenik (ginkgolid dan bilobalid). Ginkgolid alami,
khususnya ginkgolid B, adalah agonis yang sangat selektif pada reseptor PAF (platelet
activation factor). Faktor ini diketahui meningkatkan transmisi glutamat sinaptik rangsang
dan memperkuat eksitotoksisitas yang disebabkan oleh pelepasan glutamat berlebihan selama
kerusakan saraf. Tingkat PAF di sistem saraf pusat (SSP) tampaknya lebih tinggi selama
trauma serebral, menyebabkan peningkatan konsentrasi Ca21 intraseluler. PAF juga
merupakan mediator fosfolipid yang berperan dalam agregasi trombosit, pembentukan
trombus dan reaksi alergi oleh bronkokonstriksi. Proses ini menjelaskan tindakan
perlindungan ekstrak Ginkgo pada membran sel dan, juga, untuk peningkatan sifat reologi
darah dan, oleh karena itu, aliran darah. EGb 761, oleh karena itu, menghambat berbagai efek
PAF, seperti penghambatan adenil siklase, mendukung pelepasan asam arakidonat,
pergantian fosfoinositida dan induksi aliran Ca21 di beberapa sistem sel. Flavonoid dan
lakton terpenik bertanggung jawab untuk peningkatan baik perifer maupun sistemik aliran
darah. Perfusi kulit dan mikrosirkulasi meningkat dengan cara yang bergantung pada dosis,
dan viskositas darah menurun (4).
Farmakodinamik
Ginkgo biloba adalah bahan herbal dengan sifat antioksidan, vasoaktif, antiapoptosis,
antiinflamasi, antiplatelet, dan fibrinolitik yang ditunjukkan. Ginkgo biloba telah diteliti
untuk digunakan dalam berbagai kondisi medis, tetapi yang terbanyak digunakan adalah
dalam konteks gangguan kognitif dan gangguan neurodegeneratif. Ginkgo biloba dianggap
sebagai agen nootropik potensial atau penambah kognitif tetapi temuan penelitian yang
mendukung kemanjuran terapi ekstrak ginkgo biloba (EGb) pada demensia tetap
kontroversial. Beberapa studi klinis demensia yang berlangsung hingga satu tahun
menunjukkan bahwa EGb meningkatkan kinerja kognitif dan fungsi sosial pasien. Namun,
penelitian lain tidak mendukung manfaat klinisnya untuk pasien dengan gangguan kognitif
dan demensia. Sejumlah studi meta-analisis menunjukkan bukti yang tidak memadai tentang
efektivitas EGb dalam mengurangi kejadian demensia semua penyebab dan kejadian
demensia terkait penyakit Alzheimer pada pasien usia lanjut dengan kognisi normal atau
dengan gangguan kognitif ringan. Selain itu, tidak ada bukti terkini yang menunjukkan
manfaat penggunaan EGb standar jangka panjang dalam mengurangi risiko perkembangan
penyakit Alzheimer
Ginkgo biloba juga diselidiki sebagai pengobatan potensial untuk disfungsi seksual yang
diinduksi antidepresan. Studi lain menunjukkan EGb meningkatkan gejala tardive dyskinesia.
Tidak ada cukup bukti untuk membuktikan keefektifan EGb dalam gangguan kejiwaan ini.
Studi terbatas telah menyelidiki peran ginkgo biloba dalam pengobatan vertigo, tinnitus,
vitiligo, degenerasi makula, dan glaucoma (3).
Mekanisme kerja Ginkgo Biloba dalam Pencegahan Demensia
Dua bahan aktif utama dalam ginkgo biloba adalah terpene lakton (terutama ginkgolides dan
diterpenes) dan ginkgo flavon glikosida (terutama ginkgetin, bilobetin, dan sciadopitysin),
yang hadir pada berbagai konsentrasi. Ekstrak ginkgo biloba EGb 761 adalah ekstrak standar
ginkgo biloba yang digunakan dalam penelitian, yang mengandung 6% terpenoid dan 24%
glikosida flavonoid. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa ginkgo biloba bekerja
pada beberapa jalur neurotransmitter dan struktur otak. Flavon terbukti menghambat
peroksidasi lipid; menghambat penyerapan serotonin, dopamin, dan norepinefrin; dan
menghambat agregasi trombosit. Lakton terpen juga dapat bertindak sebagai antagonis kuat
dari faktor pengaktif trombosit dan mungkin memiliki efek anti-iskemik dan fibrinolitik.
Mereka juga terbukti menurunkan regulasi reseptor benzodiazepin perifer adrenal dan
meningkatkan kadar hormon adrenokortikotropik. Ginkgo biloba juga secara reversibel
menghambat monoamine oksidase A; dan sedikit menghambat aktivitas antikolinesterase,
yang menyebabkan peningkatan transmisi kolinergik di otak (5).
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ginkgo biloba memberikan efek neuroprotektif
dengan mengurangi produksi radikal bebas di korteks prefrontal, yang dapat menjelaskan
peningkatannya pada memori jangka pendek. Ekstrak Ginkgo biloba bertindak sebagai
scavenger radikal bebas, melindungi neuron dari kerusakan oksidatif dan apoptosis yang
terkait dengan penuaan, iskemia serebral, dan gangguan neurodegeneratif. Ginkgo biloba
juga menghambat neurotoksisitas amiloid-β dan melindungi terhadap tantangan hipoksia dan
peningkatan stres oksidatif. Satu studi menunjukkan bahwa bilobalide, lakton terpene,
menunda timbulnya glikolisis hipoksia. Ginkgo biloba memiliki potensi untuk mengatur
metabolisme, menstabilkan membran, dan meningkatkan vasodilatasi. Dalam endotel arteri,
EGb merangsang pelepasan faktor relaksasi endogen, seperti faktor relaksasi yang diturunkan
dari endotel dan prostasiklin. Dalam kondisi inflamasi yang menyebabkan kerusakan
jaringan, EGb meningkatkan produksi oksida nitrat, yang menyebabkan peningkatan aliran
darah perifer dan otak (6).
GBE terdiri dari konstituen yang berbeda seperti Trilactonicditerpenes, ginkgolides A, B, dan
C (ginkgolides J dan M, tidak ditampilkan, hadir dalam konsentrasi yang lebih rendah).
Flavonoid termasuk quercetin, kaempferol, isorhamnetins, trilactonicsesquiterpene, dan
proanthocyanidins juga ada. Kandungan lain seperti glukosa, rhamnose, hydroxykynurenic,
kynurenic, protocatechuic, vanilat, dan asam sikimat, asam D-glucaric, asam ginkgolic, dan
alkyphenol terkait juga telah diisolasi. Ginkgolides telah secara khusus terbukti bertindak
sebagai antagonis platelet-activating factor (PAF), menghambat agregasi platelet dan
merangsang aliran darah. Flavonoid diketahui bertindak sebagai antioksidan utama di antara
berbagai polifenol dan juga bertindak sebagai chelators logam berat karena struktur fenolik
mereka. Mereka telah dieksplorasi secara klinis pada penyakit inflamasi dan gangguan
kardiovaskular.
Selain itu, GBE telah menunjukkan efekprotektif terhadap sistem saraf dan antiinflamasi
dalam model praklinis AD dan stroke. Efek positif dari tanaman Ginkgo biloba telah
dilaporkan pada Penyakit Alzheimer, peningkatan memori, demensia vascular asal, gangguan
kognitif, dan efek antioksidannya dalam kombinasi dengan obat lain, yang meningkatkan
efeknya atau mengurangi efek samping psikiatri mereka. Ginkgo biloba dapat digunakan
sebagai agen antidepresan penguat dan obat neuroprotektif pada cedera otak. Tanaman ini
memodifikasi aliran darah otak dan dapat membantu mengurangi kelelahan dan kurangnya
focus perhatian. Studi lain menunjukkan efeknya pada beberapa sistem neurotransmitter yang
berbeda dari sistem saraf pusat. Sifat anti-kecemasan dan anti-depresi ringan GBE
diperhitungkan dari penghambatan reversibel dua MAOA dan enzim MAOB (5).
Akumulasi plak Aβ telah diusulkan menjadi salah satu mekanisme paling menonjol yang
mendasari patologi DA. Baru-baru ini, peran EGb761 dalam perlindungan terhadap toksisitas
yang diinduksi Aβ telah mendapat banyak perhatian. Sejumlah laporan terbaru menunjukkan
bahwa EGb761 melindungi terhadap neurotoksisitas yang diinduksi Aβ dengan memblokir
peristiwa yang diinduksi A, seperti ROS akumulasi, pengambilan glukosa, disfungsi
mitokondria, aktivasi jalur AKT, JNK dan ERK 1/2 dan apoptosis. Selain efek perlindungan
terhadap Aβ, EGb761 juga telah terbukti mencegah amiloidogenesis. Pada irisan
hipokampus, Colciaghi et al. menunjukkan bahwa EGb761 dapat mendorong metabolisme
protein prekursor amiloid (APP) menuju jalur -secretase, sehingga meningkatkan pelepasan
bentuk larut APP (sAPPα). Menggunakan tikus model AD transgenik Tg2576, konsekuensi
dari kemampuan EGb761 untuk mempengaruhi jalur -secretase secara positif juga dinilai
secara in vivo.
Ditemukan bahwa, setelah pengobatan dengan EGb761, tikus Tg-2576 menunjukkan
peningkatan pembelajaran spasial dan memori yang sebanding dengan tikus tipe liar. Telah
diusulkan bahwa, EGb761 menghambat produksi Aβ otak dengan menurunkan kadar
kolesterol bebas yang bersirkulasi, karena kadar kolesterol intraseluler dan sirkulasi bebas
dapat mempengaruhi pemrosesan APP dan amiloidogenesis. Terlepas dari bukti-bukti ini,
penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi konstituen utama yang
bertanggung jawab atas efek antiamiloidogenik ini. EGb761 juga dapat menghambat
pembentukan fibril Aβ. Diketahui bahwa, struktur -sheet dari fibril Aβ terutama bertanggung
jawab atas neurotoksisitas Aβ dan juga dapat membantu Aβ melarikan diri dari pembersihan
melalui degradasi proteolitik. Dengan demikian, penghambatan pembentukan struktur -sheet
dari Fibril Aβ juga dapat membantu mencegah toksisitas Aβ. Interaksi Aβ dengan ion logam
transisi, terutama besi, seng dan tembaga, dapat mempengaruhi keadaan agregasi Aβ.
EGb761, melalui sifat iron chelating, dapat menghambat pembentukan fibril Aβ. EGb761
juga dapat mempengaruhi formasi fibril Aβ dengan meningkatkan ekspresi gen transthyretin,
karena transthyretin telah terbukti mencegah agregasi Aβ in vitro dengan menghambat
monomer Aβ. Efek penghambatan EGb761 pada agregasi Aβ juga diamati dengan senyawa
bilobalide, ginkgolide J dan flavonoid (1).
Kesimpulan
Ginkgo Biloba Extract (GBE) digunakan secara efektif untuk tatalaksana gangguan
cerebrovaskular. Bermacam-macam studi penelitian dilakukan pada ekstrak ginkgo biloba
dan menemukan sifat fitomedikinil dan efektifitasnya. Banyak penelitian melaporkan
penggunaan yang efektif. GBE dalam insufisiensi serebrovaskular, insufisiensi arteri perifer,
demensia multi-infark, gangguan memori pada lansia, Alzheimer, depresi resisten, asma, dan
Insufisiensi vena. Ekstrak Ginkgo Biloba EGB761 mungkin efektif tatalaksana dan
pencegahan penyakit neurodegeneratif yang terkait dengan usia. Anti-oksidasi, anti-
inflamasi, antipoptosis, Pertahanan terhadap disfungsi mitokondria, amiloidogenesis dan
agregasi Aβ, modulasi fosforilasi protein Tau, homeostasis ion, dan bahkan induksi faktor
pertumbuhan adalah mekanisme GBE (ekstrak ginkgo biloba). Namun, efektifitas klinis
EGB761 masih tetap sulit dipahami.
DAFTAR PUSTAKA
1. Weinmann S, Roll S, Schwarzbach C, Vauth C, Willich SN. Effects of Ginkgo biloba in
dementia: systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr. 2010 Dec;10(1):14.

2. Amieva H, Meillon C, Helmer C, Barberger-Gateau P, Dartigues JF. Ginkgo Biloba

Extract and Long-Term Cognitive Decline: A 20-Year Follow-Up Population-Based
Study. Brucki S, editor. PLoS ONE. 2013 Jan 11;8(1):e52755.

3. Drago F, Floriddia ML, Cro M, Giuffrida S. Pharmacokinetics and Bioavailability of a

Ginkgo Biloba Extract. J Ocul Pharmacol Ther. 2002 Apr;18(2):197–202.

4. Shi C, Liu J, Wu F, Yew D. Ginkgo biloba Extract in Alzheimer’s Disease: From Action
Mechanisms to Medical Practice. Int J Mol Sci. 2010 Jan 8;11(1):107–23.
5. Singh SK, Srivastav S, Castellani RJ, Plascencia-Villa G, Perry G. Neuroprotective and
Antioxidant Effect of Ginkgo biloba Extract Against AD and Other Neurological
Disorders. Neurotherapeutics. 2019 Jul;16(3):666–74.

6. Ude C, Schubert-Zsilavecz M, Wurglics M. Ginkgo biloba Extracts: A Review of the

Pharmacokinetics of the Active Ingredients. Clin Pharmacokinet. 2013 Sep;52(9):727–
49.