Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi

kanker

Kedokteran Oxford

Imunologi Tumor dan Imunoterapi

Diedit oleh Robert C. Rees

Penerbit: Oxford University Press Print

Cetak Tanggal Publikasi: Mei 2014
ISBN-13: 9780199676866
Diterbitkan online: Juli 2014
DOI: 10.1093 / med /
9780199676866.001.0001

Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi kanker

Bab: Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi kanker
Penulis: Patrick A Ott dan F Stephen Hodi
DOI: 10.1093 / med / 9780199676866.003.0020

Pendahuluan: blokade imunitas dan 'pos pemeriksaan'

Imunoterapi kanker aktif yang diarahkan ke sel-T memerlukan presentasi antigen tumor oleh sel penyaji antigen (APC) di dalam tumor
itu sendiri atau sistem limfatik. Untuk memenuhi perannya sebagai sel pembunuh tumor, sel T harus spesifik untuk antigen tumor dan
diaktifkan menjadi keadaan efektor. Selain sinyal spesifik antigen, yang disediakan oleh kompleks tri-molekuler reseptor sel T, antigen
(peptida), dan kompleks histokompatibilitas utama (MHC), sinyal stimulasi kedua diperlukan untuk aktivasi penuh sel T. Sinyal kedua ini
dimediasi oleh interaksi molekul ko-stimulatori CD28 pada sel T dengan CD80 (B7.1) dan CD86 (B7.2) pada APC. Proses ko-stimulasi
adalah proses yang diatur secara ketat, dimediasi oleh interaksi berbagai reseptor stimulasi dan penghambatan serta pasangan ligan
(lihat Gambar 20.1). Peningkatan regulasi yang dibatasi secara temporer dan sangat dinamis dari sinyal positif dan negatif selama
aktivasi sel-T memastikan bahwa sel T menjalankan fungsinya secara efektif dan terkontrol. Sejumlah reseptor dan ligan penghambat
yang diekspresikan pada sel T dan APC (seperti sel dendritik, makrofag, dan sel B) baru-baru ini telah diidentifikasi. Beberapa dari
molekul ini telah terbukti menjadi target yang cocok untuk imunoterapi kanker. Di
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

Khususnya, blokade antigen limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4) dengan antibodi monoklonal manusia sepenuhnya ipilimumab telah
menunjukkan aktivitas anti tumor pada pasien dengan melanoma lanjut. Antibodi ini disetujui oleh badan pengatur di beberapa negara
berdasarkan peningkatan kelangsungan hidup yang didokumentasikan secara keseluruhan dalam studi klinis fase III (Hodi et al.,
2010; Robert et al., 2011). Lebih lanjut, penghambatan program kematian-1 (PD-1) yang diprogram oleh reseptor ko-penghambat dan
ligannya B7-H1 (juga dikenal sebagai PD-L1 atau CD274) telah menunjukkan harapan besar dalam pengobatan melanoma lanjut,
karsinoma sel ginjal ( RCC), dan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) dalam uji coba fase I besar (Brahmer et al., 2010; Topalian
et al., 2012a).

Gambar 20.1.

Respon sel-T dimodulasi oleh berbagai pengaktifan dan penghambatan

reseptor dan ligannya. Tindakan mereka diatur dengan ketat dan dibatasi untuk sementara selama aktivasi sel-T dan respon efektor
/ memori. Reseptor penghambat seperti PD-1, B7-H1, CTLA-4, LAG-3, Tim-3 dan ligannya diekspresikan pada sel pengekspres
antigen (sel dendritik, makrofag, sel B), MDSC, dan jenis sel lainnya, melawan stimulasi sinyal yang disediakan oleh ligasi TCR /
peptida / MHC dan molekul ko-stimulatori (CD28, CD40, CD137, antara lain).

TCR, reseptor sel-T; HLA, Antigen leukosit manusia; MDSC, sel penekan yang diturunkan dari Myeloid.

Jalur CD28 / CTLA-4 / B7

Pensinyalan melalui CD80 / CD86-CD28 memicu peningkatan regulasi CTLA-4 CD28-homolog, sebuah molekul dengan afinitas
pengikatan yang jauh lebih tinggi ke CD80 / CD86 dibandingkan dengan CD28. Oleh karena itu, ia mengalahkan CD28 untuk
pengikatan CD80 / CD86 dan mengirimkan sinyal negatif ke dalam sel T, yang mengarah ke penghambatan aktivasi sel-T. Sementara
CD28 berada terutama di permukaan sel sel T istirahat, CTLA-4 terutama terlokalisasi di kompartemen intraseluler seperti jaringan
trans-Golgi, endosom, butiran sekretori, dan vesikel lisosom. Ekspresi CTLA-4 pada permukaan sel T dimulai 24-48 jam setelah
aktivasi sel T. Sinyal negatif yang dominan selama aktivasi sel-T yang dilakukan oleh CTLA-4 diilustrasikan oleh fenotipe dramatis
tikus knockout CTLA-4, yang mengembangkan sindrom limfoproliferatif yang sangat mematikan serta peningkatan insiden manifestasi
autoimun pada pasien dengan polimorfisme CTLA-4 nukleotida tunggal (Tivol et al., 1995; Waterhouse et al., 1995). CTLA-4 mengatur
sel T terutama selama aktivasi sel T awal oleh APC profesional dalam sistem limfatik.
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

Jalur B7-H1 / PD-1

Berbeda dengan peran penekan CTLA-4 pada sel T selama aktivasi awal di jaringan limfatik, reseptor penghambat lain, PD-1,
beroperasi selama fase efektor aktivasi sel T, terutama di jaringan perifer. Interaksi PD-1 dengan dua ligannya, B7-H1 dan B7-DC (juga
dikenal sebagai PD-L2 atau CD273) menyebabkan downmodulation fungsi efektor sel T di pinggiran. B7-H1 dan B7-DC diregulasi
sebagai respons terhadap sitokin pro-inflamasi seperti interferon (IFNs) dan interleukin (IL) -4. B7-H1 memiliki elemen respons IFN-γ di
wilayah promotornya. Ini diekspresikan pada banyak jenis sel yang berbeda termasuk sel hematopoietik dan epitel, sedangkan B7-DC
terbatas pada DC dan makrofag. Menariknya, PD-1, selain memediasi sinyal penghambatan dari B7-H1 ke sel T, juga mampu
memberikan sinyal balik melalui B7-H1 pada sel tumor, memediasi efek anti-apoptosis (Azuma et al., 2008; Flies et al., 2011).
Selanjutnya, selain PD-1, B7.H1 juga dapat memediasi sinyal ke sel T melalui molekul ko-stimulasi B7.1 yang diekspresikan pada sel T.
Sinyal balik dan kombinasi sinyal penghambatan dan stimulasi dalam interaksi reseptor / ligan B7-H1 / PD-1 menyoroti kompleksitas
jalur ini dan menambah pandangan tradisional tentang interaksi reseptor ligan searah. Peran biologis dari jalur B7-H1 / PD-1 telah
dikaitkan dengan perlindungan jaringan selama respon inflamasi yang dimediasi sel-T terhadap infeksi akut oleh virus, bakteri, atau
mikroorganisme lainnya. Kalibrasi yang ketat dari respons imun adaptif mencegah atau mengurangi kerusakan kolateral yang
disebabkan oleh sel T yang merespons patogen tertentu atau rangsangan lain. Namun, kontrol yang ketat dari aktivasi sel-T di perifer
melalui pensinyalan B7-H1 / PD-1 juga dapat memiliki konsekuensi negatif bagi organisme seperti yang terlihat pada infeksi virus dan
tumor kronis: Selama infeksi virus kronis, karena persistensi dari virus, mekanisme regulasi negatif dapat menyebabkan 'habisnya' sel
efektor CD8 spesifik virus, yang telah didokumentasikan dalam virus choriomeningitis limfositik (virus choriomeningitis limfositik) dan
model tikus virus lainnya, serta pada infeksi virus kronis pada manusia seperti hepatitis B dan C, human immunodeficiency virus (HIV),
dan human T-lymphotropic virus (HTLV) (Shin dan Wherry, 2007). Hilangnya sifat sel-T yang berbeda yang menyebabkan fenotipe
habis tampaknya terjadi dalam pola hierarki: kapasitas proliferatif, fungsi sitolitik, dan sekresi IL-2 hilang pada tahap awal, sedangkan
sekresi IFN-γ dipertahankan hingga akhir proses (Wherry et al., 2003). PD-1 diidentifikasi sebagai molekul kritis yang memediasi
fenotipe habis dari sel T memori spesifik virus pada tikus kronis dan infeksi virus manusia (Barber et al., 2006; Day et al., 2006).

Tumor menggunakan berbagai proses yang melindungi diri dari serangan limfosit infiltrasi tumor (TIL). Dalam lingkungan mikro imun
tumor, berbagai jenis sel pengatur imun seperti sel regulasi T dan sel supresor turunan myeloid (MDSC), faktor terlarut seperti sitokin
(IL-10, transforming growth factor [TGF] - β, faktor pertumbuhan endotel vaskular [VEGF]) dan indoleamin 2,3 sintetase (IDO)
berkontribusi pada regulasi ke bawah dari respons sel-T yang diarahkan pada tumor.

Beberapa penelitian telah mengkonfirmasi gagasan bahwa jalur B7-H1 / PD-1 memainkan peran penting dalam 'mesin pertahanan'
yang diatur dengan baik yang dikembangkan tumor untuk melindungi diri dari kerusakan oleh respon imun adaptif. Tampaknya sel
tumor mampu mengeksploitasi peran biologis jalur B7-H1 / PD-1 dari perlindungan jaringan perifer dari kerusakan kolateral. Ekspresi
B7-H1 pada banyak tumor diregulasi dibandingkan dengan jaringan normal. Selain itu, pada banyak kanker, TIL mengekspresikan
PD-1 tingkat tinggi, yang berdampak negatif pada fungsinya. Pada tikus, ekspresi B7-H1 yang berlebihan pada tumor menyebabkan
resistensi terhadap sel tumor
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

pemberantasan oleh CTL in vitro, dan menyebabkan penurunan efektivitas imunoterapi. Yang penting, efek ini dapat dibalik dengan
penghambatan PD-1 atau B7-H1 dengan antibodi monoklonal (Blank et al., 2004; Hirano et al., 2005).

Pada manusia, banyak penelitian telah menunjukkan hubungan ekspresi B7-H1 pada permukaan sel tumor yang dideteksi oleh
imunohistokimia dan hasil yang buruk (Zou dan Chen, 2008). Korelasi ditunjukkan antara lain pada sel ginjal, lambung, pankreas,
ovarium, dan kanker kepala dan leher. Pada pandangan pertama, pengamatan ini tampak intuitif mengingat peran biologis B7-H1 yang
telah dibahas di atas sebagai 'perisai pertahanan' yang digunakan tumor untuk menangkis serangan oleh sel T spesifik tumor. Namun,
konsep yang berbeda baru-baru ini diperkenalkan dalam studi jalur B7-H1 / PD-1 pada pasien melanoma (Taube et al., 2012). Infiltrasi
dengan TIL ditemukan pada 98% metastasis melanoma B7-H1 + (seperti yang dinilai oleh IHC) dibandingkan dengan hanya 28% dari
tumor negatif B7-H1. Selanjutnya IFN-γ dideteksi dengan polymerase chain reaction (PCR) pada tumor B7-H1 +, tetapi tidak pada
tumor negatif B7-H1, mengkonfirmasikan peran IFN-γ sebagai induser ekspresi tumor B7-H1 in vivo. Pengamatan dapat diartikan
sebagai mekanisme resistensi adaptif yang melaluinya sel tumor mempertahankan diri dari respon imun yang diarahkan pada tumor.
Data meningkatkan kemungkinan bahwa blokade B7-H1 atau PD-1 dapat bekerja secara sinergis dengan terapi (imun) lain, misalnya
vaksin atau sitokin seperti IFN-γ dan IL-2.

Imunoglobulin sel-T 3 (Tim-3)

Tim-3 adalah molekul penekan yang diekspresikan pada sel T. Berbeda dengan PD-1 dan CTLA-4 yang diekspresikan pada semua sel
T setelah aktivasi, ini secara khusus diatur dalam sel CD4 dan CD8 yang menghasilkan IFN-γ (Anderson, 2012; Monney et al., 2002).
Interaksi dengan ligan Tim-3, Galectin-9, memicu apoptosis pada sel T yang mengekspresikan Tim-3. Tim-3 pertama kali diidentifikasi
pada 2002; baru-baru ini ditemukan pada sel T yang diaktifkan dalam model kanker preklinis serta pada kanker manusia (Anderson,
2012). Tim-3 diekspresikan secara berlebihan dalam sel T yang menginfiltrasi tumor dibandingkan dengan sel T yang ada di jaringan
limfoid atau dalam darah perifer hewan yang membawa tumor (Anderson, 2012). Koekspresi PD-1 dan Tim-3 mewakili sel T CD8 yang
sangat habis pada karsinoma usus besar tikus dan model leukeamia myeloid akut (AML) dan ko-inhibisi PD-1 dan Tim-3 menunjukkan
aktivitas anti-tumor sinergis (Sakuishi et. al., 2010; Zhou et al., 2011). Sel T spesifik Melan-A / MART-1 yang diisolasi dari jaringan
metastatik pasien melanoma yang divaksinasi dengan peptida Melan-A / MART-1 dan CPG menunjukkan fenotipe habis dengan
ekspresi Tim-3 yang jauh lebih banyak dibandingkan dengan sel T efektor dalam darah perifer (Baitsch et al., 2011). Pada pasien
dengan melanoma metastatik, sel CD8 + spesifik NY-ESO-1 ditemukan untuk meningkatkan regulasi Tim-3 selain PD-1, mengakibatkan
disfungsi yang lebih jelas seperti yang diukur dengan IFN-γ, tumor necrosis factor-α, dan IL- 2 produksi.

Selain sel T, Tim-3 juga diekspresikan oleh DC dan monosit / makrofag. Penghambatan Tim-3 dapat mengakibatkan peningkatan
produksi sitokin dari monosit yang dirangsang dengan reseptor seperti Toll (TLR), menunjukkan bahwa reseptor juga memainkan
peran penekan dalam sel myeloid. Tim-3 ligan Galectin-9 diekspresikan pada CD11b + Ly-6G + MDSC, jenis sel yang telah dikaitkan
dengan penekanan kekebalan di lingkungan mikro tumor.

Gen aktivasi limfosit-3 (LAG-3)

 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

LAG-3 diekspresikan pada permukaan sel T yang teraktivasi, sel B, sel natural killer, dan plasmacytoid DC (Workman dan Vignali,
2003; Workman et al., 2002). LAG-3 ditemukan relatif diekspresikan secara berlebihan oleh sel T regulator dan penghambatan LAG-3
menekan fungsi regulasi T in vivo (Goldberg dan Drake, 2011). Penipisan sel LAG-3 + CD4 secara in vitro menyebabkan peningkatan
fungsi spesifik tumor CD8, sedangkan subset sel CD4 + CD25 + Foxp3 + positif LAG-3 yang diisolasi dari sel mononuklear darah tepi
dan kelenjar getah bening yang diinfiltrasi tumor dari pasien kolon dan melanoma menghasilkan lebih banyak IL- 10 dan TGF-β
dibandingkan dengan subset CD4 negatif LAG-3 + CD25 + Foxp3 +. Pada hewan knockout, LAG-3 juga terbukti memainkan peran
penting dalam proliferasi homeostatis CD8 serta proliferasi sel T dan produksi sitokin sebagai respons terhadap antigen serumpun.

Ada bukti yang muncul bahwa LAG-3 beroperasi dalam hubungannya dengan molekul pos pemeriksaan kekebalan lainnya seperti
PD-1. Pada model tikus infeksi virus kronis (LCMV), kombinasi blokade PD-1 dan LAG-3 menghasilkan pemulihan yang jauh lebih jelas
dari kelelahan sel-T CD8 dan peningkatan pengendalian viral load dibandingkan dengan blokade salah satu reseptor saja,
menunjukkan bahwa reseptor penghambat ini bekerja bersama-sama (Blackburn et al.,

2009). Bukti fungsi regulasi yang dimediasi oleh beberapa molekul checkpoint juga dilaporkan pada manusia (Matsuzaki et al., 2010).
Secara khusus, sel yang menginfiltrasi tumor yang ikut mengekspresikan LAG-3 dan PD-1 dari pasien dengan kanker ovarium
ditemukan lebih kekurangan fungsi dibandingkan dengan TIL yang mengekspresikan salah satu reseptor secara individual. Kelelahan
CD8 ini dapat diselamatkan secara in vitro dengan blokade ganda PD-1 dan LAG-3, tetapi tidak oleh salah satu reseptor saja.

IMP321 adalah protein fusi LAG-3-Ig, yang telah diteliti sebagai agen tunggal atau dikombinasikan dengan vaksin influenza dan
hepatitis B pada subyek sehat dan dalam kombinasi dengan kemoterapi pada pasien kanker (Brignone et al., 2007a, 2007b, 2009,
2010 ). Keamanan dan bukti aktivitas tumor terlihat pada pasien dengan sel ginjal dan kanker payudara (Brignone et al., 2009, 2010).

Blokade pemeriksaan kekebalan sebagai pendekatan terapeutik pada pasien kanker

Menargetkan CTLA-4 pada pasien dengan melanoma lanjut

Blokade CTLA-4 dengan antibodi monoklonal ipilimumab dan tremelimumab telah berkembang secara klinis untuk pengobatan
pasien dengan melanoma lanjut selama satu dekade. Berdasarkan data dari studi fase III, ipilimumab telah disetujui oleh Food and
Drug Administration AS dan badan pengatur lainnya di Eropa dan Australia untuk pengobatan pasien dengan melanoma stadium III
atau stadium IV yang tidak dapat dioperasi.

Ipilimumab adalah antibodi monoklonal manusia (IgG1κ), yang menghalangi CTLA-4, sehingga menghambat pengikatannya ke B7.
Hasil de-represi ko-stimulasi dalam reaktivasi sel T dan oleh karena itu peningkatan respons sel T.

Aktivitas tumor ipilimumab pada pasien melanoma lanjut pertama kali diamati dalam sejumlah studi fase II, di mana obat diberikan 10
mg / kg setiap tiga minggu untuk empat dosis, diikuti dengan rejimen pemeliharaan dengan pemberian ipilimumab setiap 12 minggu.
Dalam satu studi fase II, kelompok dosis tambahan menerima ipilimumab pada 0,3 mg / kg atau 3 mg / kg,
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

masing-masing.

Dalam studi fase III, pasien melanoma yang diobati dengan ipilimumab memiliki manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan
dengan DTIC atau vaksin peptida gp100. Dalam studi pertama, 676 pasien yang sebelumnya dirawat dengan melanoma lanjut diacak dengan
cara 3: 1: 1 untuk menerima: (1) ipilimumab pada 3 mg / kg dalam kombinasi dengan antigen leukosit manusia (HLA) -A2-dibatasi gp100 peptida
vaksin; (2) ipilimumab pada 3 mg / kg dan plasebo; atau (3) vaksin peptida gp100 dikombinasikan dengan plasebo. Pasien yang menerima
ipilimumab baik dengan atau tanpa vaksin peptida gp100 memiliki peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS), dengan
pengurangan risiko kematian 32-34% (rasio hazard masing-masing 0,68 dan 0,66) dibandingkan dengan gp100 dan plasebo. Median OS adalah
10,1 bulan untuk ipilimumab dan plasebo dan 10,0 bulan untuk ipilimumab dan gp100, dibandingkan dengan 6,4 bulan untuk gp100 dan plasebo ( p
< 0,001 dan p = 0,003, masing-masing). Manfaat OS kemungkinan dimediasi oleh ipilimumab saja, karena tidak ada perbedaan OS antara dua
lengan yang mengandung ipilimumab. Yang penting, sekitar 20% pasien yang diobati dengan ipilimumab masih hidup setelah beberapa tahun,
mendapat manfaat dari respons obyektif yang tahan lama atau penyakit yang stabil. Mempertimbangkan bahwa pasien ini telah banyak diobati
dengan proporsi tinggi yang menunjukkan kriteria prognostik berisiko rendah seperti peningkatan laktat dehidrogenase (LDH), penyakit M1c, dan
metastasis otak, tingkat kelangsungan hidup dua tahun sebesar 23,5% menggembirakan. Pengamatan serupa dilaporkan dari studi fase III
lainnya di mana ipilimumab diberikan kepada pasien dengan melanoma metastasis di pengaturan lini pertama (Robert et al., 2011). Pasien diacak
untuk menerima ipilimumab pada 10 mg / kg setiap tiga minggu untuk empat dosis bersamaan dengan dacarbazine atau dacarbazine plus
plasebo. Pemeliharaan ipilimumab atau plasebo setiap 12 minggu sampai perkembangan penyakit diberikan kepada pasien yang memiliki respon
objektif atau penyakit yang stabil dan tidak ada toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Pasien pada kelompok ipilimumab + dacarbazine memiliki
manfaat OS 11,2 bulan dibandingkan dengan 9,1 pada kelompok dacarbazine plus plasebo. Rasio bahaya untuk kematian dan perkembangan
adalah 0,72 ( 1 di lengan dacarbazine plus plasebo. Rasio bahaya untuk kematian dan perkembangan adalah 0,72 ( 1 di lengan dacarbazine plus
plasebo. Rasio bahaya untuk kematian dan perkembangan adalah 0,72 ( p < 0,001) dan 0,76 ( p <

0,006), masing-masing.

Profil efek samping menunjukkan beberapa perbedaan antara dua uji coba fase III: lebih banyak toksisitas gastrointestinal diamati
dalam penelitian ipilimumab / gp100, sedangkan frekuensi hepatotoksisitas yang lebih tinggi diamati dalam uji coba ipilimumab plus
dacarbazine. Peningkatan hepatoksisitas pada percobaan terakhir mungkin disebabkan oleh pengobatan bersamaan dengan
dacarbazine, yang dapat menyebabkan kerusakan pada hati. Pengamatan ini menekankan perlunya pemantauan keamanan yang
cermat dengan ipilimumab, terutama bila obat tersebut dikombinasikan dengan agen lain, yang saat ini sedang diuji dalam sejumlah uji
klinis.

Menargetkan CTLA-4 pada kanker manusia selain melanoma

Blokade CTLA-4 dengan ipilimumab telah diteliti pada sejumlah tumor padat dan keganasan hematologi, termasuk kanker paru-paru sel
kecil (SCLC) dan NSCLC, kanker ovarium, kanker prostat, dan saat ini sedang diselidiki pada sejumlah jenis tumor lainnya.

Kanker paru-paru

Dua studi fase II acak di SCLC dan NSCLC, masing-masing, membandingkan ipilimumab yang diberikan bersamaan dengan
kemoterapi standar (karboplatin + paclitaxel) versus kemoterapi saja, menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup bebas
perkembangan yang diukur dengan kriteria respons terkait imun (irRC) dengan penambahan ipilimumab. (Lynch et al., 2012; Reck
et al., 2012). Menariknya, dalam kedua uji coba peningkatan aktivitas antitumor hanya terlihat
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

ketika ipilimumab didahului oleh dua siklus kombinasi kemoterapi saja (rejimen 'bertahap') dan bukan pada kohort pasien yang
menerima kemoterapi bersamaan dan ipilimumab. Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan presentasi silang antigen yang
dimediasi oleh apoptosis sel tumor yang diinduksi kemoterapi mungkin penting untuk meningkatkan aktivitas tumor dengan ipilimumab
dalam pengaturan ini. Sebuah studi fase III yang menguji kombinasi ini sedang dilakukan pada pasien dengan NSCLC.

Kanker prostat

Pengalaman fase II pada pasien kanker prostat tahan-kebiri, yang mengevaluasi ipilimumab sebagai monoterapi, dalam kombinasi
dengan kemoterapi (docetaxel), dan ipilimumab yang dikombinasikan dengan radioterapi, menunjukkan penurunan antigen khusus
prostat> 50% pada hingga 20% pasien, serta SD dan satu respon lengkap yang dinilai oleh kriteria Respon Evaluasi Kriteria Dalam
Tumor Padat (RECIST) (Gerritsen, 2012). Berdasarkan data ini, ada dua studi fase III yang sedang berlangsung pada pasien kanker
prostat yang resisten terhadap kebiri: (1) monoterapi ipilimumab versus kemoterapi pada pasien yang belum pernah menjalani
kemoterapi (Clinicaltrials.gov ID: NCT01057810); dan (2) ipilimumab dalam kombinasi dengan radioterapi fraksi tunggal ke tulang pada
pasien yang diobati sebelumnya dengan docetaxel (Clinicaltrials.gov ID: NCT00861614).

Kanker ovarium

Dalam pengalaman kami sendiri, enam dari 11 pasien (55%) dengan kanker ovarium metastatik yang diobati dengan monoterapi
ipilimumab setelah vaksinasi sebelumnya dengan sel tumor autologus yang diradiasi yang direkayasa untuk mengeluarkan GM-CSF
(GVAX) mencapai manfaat klinis sebagaimana didefinisikan dengan penurunan CA125 atau respon parsial / SD dengan kriteria
RECIST (Hodi et al., 2008). Ipilimumab saat ini sedang dievaluasi dalam studi fase II pada pasien dengan kanker ovarium berulang
yang sensitif terhadap platinum dengan penyakit sisa setelah kemoterapi dalam studi fase II (Clinicaltrials.gov ID: NCT00861614).

Blokade B7-H1 / PD-1 pada tumor padat

Sejumlah antibodi monoklonal yang menargetkan PD-1 dan B7-H1 saat ini sedang diselidiki. Dalam studi tiga fase I, antibodi anti-PD-1
nivolumab (Bristol Myers Squibb, juga dikenal sebagai BMS-936,558 dan MDX-1106) dan antibodi anti-B7-H1 MDX-1105 (Bristol
Myers Squibb, juga dikenal sebagai BMS -936.559) dinilai dalam sejumlah jenis tumor. Kedua studi termasuk kohort ekstensi di
melanoma, RCC, dan NSCLC.

Antibodi monoklonal penghambat IgG4 manusia sepenuhnya nivolumab (anti-PD-1) pertama kali diuji dalam uji coba fase I termasuk
39 pasien dengan berbagai jenis tumor. Bukti aktivitas tumor terlihat pada pasien dengan melanoma, RCC, NSCLC, dan kanker
kolorektal; tidak ada toksisitas pembatasan dosis yang dilaporkan (Brahmer et al., 2010). Kemanjuran klinis yang menggembirakan
dalam penelitian ini memberikan alasan untuk studi multi-dosis fase I pada 296 pasien dengan tumor padat stadium lanjut yang dipilih
(Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, dkk. (2012b). , aktivitas, dan kekebalan berkorelasi dengan antibodi
anti-PD-1 pada kanker. N. Engl. J. Med. 366, 2443–

2454). Subjek dengan metastasis melanoma, RCC, NSCLC, kanker prostat tahan pengebirian, dan kanker kolorektal terdaftar pada
kohort dosis meningkat mulai dari 1,0-10 mg / kg berat badan. Keamanan, aktivitas anti tumor, dan farmakokinetik dinilai. Kelompok
ekspansi pasien dengan masing-masing dari lima jenis tumor kemudian terdaftar pada 10 mg / kg.
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

Kelompok ekspansi tambahan didaftarkan berdasarkan aktivitas antitumor yang mendorong dalam peningkatan dosis awal dan
kelompok ekspansi, termasuk melanoma, NSCLC, dan RCC. Sebelas persen pasien mengalami efek samping derajat III atau IV terkait
pengobatan (AE). AE dengan etiologi terkait kekebalan (AE terkait obat yang menjadi perhatian khusus) terjadi pada 122 (41%) pasien
dan termasuk pneumonitis, vitiligo, kolitis, hepatitis, hipofisitis, dan tiroiditis. Sebagian besar peristiwa ini dapat dengan mudah
dibatalkan. Tiga kematian terkait obat terjadi karena pneumonitis — satu pada pasien dengan kanker kolorektal dan dua pada pasien
dengan NSCLC. Respon obyektif dilaporkan pada 28% melanoma, 27% RCC, dan 18% pasien NSCLC (Tabel

20.1). Tiga belas dari 18 pasien melanoma (72,2%) dengan respon objektif yang dirawat setidaknya selama satu tahun memiliki respon
yang berlangsung satu tahun atau lebih dan lima dari delapan (62,5%) dari respon pada pasien RCC yang dirawat setidaknya selama
satu tahun. berlangsung satu tahun atau lebih. Selain itu, SD yang tahan lama (≥24 minggu) dan secara terus-menerus mengurangi
beban tumor awal dengan adanya lesi baru terlihat pada banyak pasien.

Tabel 20.1 Aktivitas tumor B7–1 dan PD-L1 yang menghambat antibodi dalam studi fase I pada tumor tertentu (populasi
khasiat, semua dosis)

Melanoma Karsinoma sel ginjal NSCLC

Anti-PD-1 (MDX-1106)

Jumlah pasien 94 33 76

Tingkat tanggapan obyektif (%) 26 (28) 9 (27) 14 (18)

Penyakit Stabil (24 + minggu) 6 (6) 9 (27) 5 (7)

Anti-PD-L1 (MDX-1105)

Jumlah pasien 52 17 49

Tingkat tanggapan obyektif (%) 9 (17) 2 (12) 5 (10)

Penyakit stabil (24 + minggu) 14 (27) 7 (41) 6 (12)

Antibodi monoklonal penghambat IgG4 MDX-1105 (anti-B7-H1) manusia sepenuhnya dinilai dalam uji coba fase I besar lainnya pada
pasien dengan NSCLC, melanoma, sel ginjal, ovarium, dan kanker kolorektal (Brahmer et al., 2012). Setelah bagian peningkatan dosis
awal penelitian, kohort perluasan penyakit spesifik dalam lima jenis tumor ini terdaftar. Kelompok ekspansi tambahan melanoma,
NSCLC, pankreas, lambung, dan kanker payudara ditambahkan berdasarkan sinyal untuk aktivitas anti tumor dari peningkatan dosis
dan kelompok ekspansi awal. AE terkait pengobatan pada grade III atau IV diamati pada 9% pasien. Tiga puluh sembilan persen pasien
mengalami kejadian terkait obat dengan minat khusus, kebanyakan dari tingkat I atau II (ruam, diare, reaksi terkait infus, hipotiroidisme,
hepatitis).
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

kanker ovarium (1/17, 6%), selain sebagian besar pasien (12 sampai 41%) dengan SD berlangsung ≥24 minggu. Sebagian besar
pasien ini telah menerima beberapa lini terapi sebelumnya dan memiliki beban penyakit yang luas.

Aktivitas anti-tumor yang menggembirakan yang dicapai dengan blokade PD-1 dan B7-H1 pada pasien yang dirawat sebelumnya
dengan tipe tumor berbeda menunjukkan bahwa jalur B7-H1 / PD-1 merupakan target kritis yang dapat dimanfaatkan oleh banyak
kanker untuk menghindari kerusakan oleh respon imun tuan rumah. Aktivitas antitumor dalam berbagai jenis tumor dan profil toksisitas
yang menguntungkan dari blokade PD-1 dan B7-H1 menunjukkan potensi penerapan yang luas pada pasien dengan kanker stadium
lanjut. Mungkin pengamatan yang paling signifikan adalah ketahanan tanggapan objektif yang dilaporkan dengan blokade PD-1 dan
B7-H1. Pengamatan pada studi fase 1 awal dari nivolumab antibodi penghambat PD-1 termasuk respon parsial (PR) yang berkembang
menjadi respon lengkap (CR) selama lebih dari tiga tahun, CR pada pasien dengan kanker kolorektal, yang berlangsung lebih dari
empat tahun,

Agen lain yang menargetkan sumbu B7-H1 / PD-1 yang saat ini dalam uji klinis fase 1 dan 2 meliputi: MK3475 (Merck), mAb
manusiawi dari isotipe IgG4 yang diarahkan terhadap PD-1; MPDL3280A (Genentech), antibodi monoklonal IgG1 manusia yang
menargetkan B7-H1; CT-011 (CureTech), antibodi manusiawi IgG1 yang ditujukan untuk melawan PD-1; dan AMP224 (Amplimmune
Inc./GlaxoSmithKline) protein rekombinan, menggabungkan domain ekstraseluler B7-DC / PD-L2 ke IgG1, yang menyebabkan
penghambatan PD-1 (Tabel 20.2).
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

Tabel 20.2 Agen penghambat titik pemeriksaan imun: tahap perkembangan pra-klinis / klinis

Imun Pra- Tahap Tahap Tahap III Tahap III

pos pemeriksaan klinis saya II (sedang berlangsung) (lengkap)

CTLA-4

Ipilimumab (BMS) (+) (+) (+) (+) (+)

Tremelimumab (+) (+) (+) (+) Sebuah (+)

(Medimun)

PD-1

Nivolumab b ( BMS) (+) (+) (+) (+)

CT-011 (CureTech) (+) (+) (+)

MK-3475 (Merck) (+) (+) (+)

AMP-224 (+) (+)

B7-H1 / PD-L1

MDX-1105 (BMS) (+) (+)

MPDL3280A (+) (+)

(Genentech)

LAG-3

IMP321 c (+) (+)

Tim-3

BMS, Bristol Myers Squibbs.

Sebuah Disetujui oleh badan pengatur di beberapa negara.

b Juga dikenal sebagai BMS-936558 dan MDX-1106.

c Gen aktivasi limfosit terlarut-3 (LAG-3) -Ig fusi protein.

Ekspresi B7-H1 pada sel tumor sebagai biomarker potensial

 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

B7-H1 diekspresikan dalam berbagai jenis tumor, dengan variasi besar dalam derajat kepositifan B7-H1 di seluruh jenis tumor (Chen et
al., 2012). Banyak laporan retrospektif menunjukkan bahwa ekspresi B7- H1 mungkin menunjukkan prognosis yang tidak
menguntungkan. Korelasi positif ekspresi tumor B7-H1 dan respons terhadap pengobatan dengan nivolumab, diamati dalam analisis
subset pasien yang tidak ditentukan sebelumnya dalam uji coba fase I, menunjukkan bahwa ekspresi B7-H1 dapat memprediksi
antitumor. aktivitas yang dimediasi oleh blokade PD-1 atau B7-H1. Oleh karena itu, B7-H1 mungkin merupakan biomarker prediktif yang
sesuai untuk pengobatan dengan blokade PD-1 / PD-L1, memungkinkan pemilihan pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari
pengobatan ini dan menghindari toksisitas, waktu pengobatan, dan biaya yang tidak perlu.

Pola respon tumor pada pasien yang diobati dengan blokade jalur anti-CTLA-4 dan B7-H1 / PD-1 dapat berbeda dari
pola dengan terapi sitotoksik

Selama pengembangan klinis antibodi monoklonal anti-CTLA-4 menjadi jelas bahwa pada banyak pasien, pola respons tumor berbeda
dari respons yang biasanya terlihat dengan terapi sitotoksik tradisional. Pada beberapa pasien, regresi tumor didahului oleh
perkembangan awal. Pada subjek lain, respons tumor tidak terjadi sampai berminggu-minggu setelah memulai pengobatan dengan
ipilimumab, dalam beberapa kasus hingga satu tahun. Dalam kasus lain, lesi baru berkembang sebelum respon tumor terlihat. Ada
beberapa bukti bahwa perkembangan lesi tumor yang tampak dapat mencerminkan infiltrasi tumor dengan infiltrat imun (disebut 'tumor
flare'), sedangkan tumor itu sendiri menjadi nekrotik. Kesadaran bahwa beberapa pola respons ini memberikan manfaat yang jelas bagi
pasien namun tidak ditangkap oleh kriteria RECIST mengarah pada pengembangan serangkaian kriteria yang diadaptasi, yang disebut
Kriteria Respons terkait kekebalan (irRC) (Wolchok et al., 2009) . Kriteria ini memungkinkan tumor berkembang hingga 25% dari awal
dan munculnya lesi baru tidak secara definisi mewakili perkembangan penyakit, selama beban tumor secara keseluruhan (lesi target
ditambah lesi baru) tidak meningkat lebih dari 25%. Karena kinetika respon yang relatif lambat dan terjadinya respon campuran pada
subset pasien, penilaian tumor pertama pada pasien yang diobati dengan ipilimumab biasanya tidak dilakukan sampai 12 minggu
setelah permulaan pengobatan. Dengan tidak adanya penyakit yang berkembang pesat atau kemunduran klinis yang jelas, ipilimumab
harus dilanjutkan sesuai dengan irRC. Pencitraan ulang setelah empat sampai enam minggu dalam kasus perkembangan oleh irRC
harus dipertimbangkan untuk konfirmasi. Dalam beberapa kasus, biopsi lesi baru dapat diindikasikan terutama dalam kasus
pembesaran kelenjar getah bening.

Pada pasien yang diobati dengan nivolumab antibodi penghambat PD-1, dilaporkan kinetika respons yang mengingatkan pada
pengalaman anti-CTLA-4 (Topalian et al., 2012b). Sejumlah pasien mengalami peningkatan beban tumor pada saat penilaian respons
pertama pada delapan minggu, kemungkinan mencerminkan kinetika respons yang relatif lambat (dibandingkan dengan kebanyakan
perawatan tumoricidal secara langsung); munculnya lesi baru diikuti oleh respon objektif diamati pada beberapa pasien (Brahmer et al.,
2010; Topalian et al., 2012b).

Kata penutup dan arahan masa depan

Demonstrasi manfaat OS pada pasien melanoma lanjut yang diobati dengan ipilimumab dalam uji klinis fase III membuktikan
bahwa blokade pos pemeriksaan kekebalan dengan antibodi anti-CTLA-4 memiliki aktivitas anti tumor yang berarti dan secara luas
dianggap sebagai tonggak penting dalam
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

pengembangan imunoterapi kanker yang efektif. Namun demikian, terapi ipilimumab dikaitkan dengan toksisitas yang cukup besar dan
tingkat respons tumor secara keseluruhan agak rendah, dalam kisaran 10-20%. Menargetkan B7-H1 / PD-1 telah menunjukkan aktivitas
anti-tumor yang mengesankan pada melanoma lanjut, RCC, dan NSCLC dan secara keseluruhan ditoleransi dengan sangat baik dalam
studi fase I besar. Kemungkinan B7-H1 / PD-1blockade akan memberikan patokan baru untuk pendekatan imunoterapi pada beberapa
tipe tumor dalam hal keamanan dan kemanjuran klinis. Fakta bahwa ekspresi B7-H1 / PD-1 lebih terbatas pada sel T efektor teraktivasi
yang menginfiltrasi jaringan tumor dapat menjelaskan profil toksisitas yang menguntungkan serta kemungkinan asosiasi ekspresi PD-L1
pada sel tumor dan respons terhadap blokade PD-1. Peluang untuk terapi kombinasi dengan blokade checkpoint sangat banyak dan
mencakup strategi imunoterapi lain seperti vaksin, sitokin, agonis TLR, atau agen modulator imun lainnya, selain agen yang ditargetkan
seperti inhibitor kinase molekul kecil, kemoterapi standar, dan radioterapi. Banyak pendekatan sedang diteliti dalam studi klinis; Contoh
uji klinis yang sedang berlangsung termasuk blokade CTLA-4 plus PD-1 (NCT01024231), CTLA-4 plus penghambatan BRAF
(NCT01400451 dan NCT01673854), dan penghambatan CTLA-4 plus VEGF (NCT00790010) pada pasien dengan melanoma lanjut,
serta PD -1 blokade dan kemoterapi standar pada pasien dengan NSCLC (NCT01454102). Baru-baru ini dilaporkan bahwa terapi
radiasi lokal menginduksi efek anti-tumor sistemik dan meningkatkan respon imun pada pasien melanoma metastasis yang diobati
dengan (dan tidak lagi merespon) ipilimumab (Postow et al., 2012). Meskipun temuan ini sendiri luar biasa, namun ini menggambarkan
potensi terapi kombinasi dengan blokade pos pemeriksaan kekebalan dan menunjukkan bahwa pendekatan kombinatorial dapat
menghasilkan manfaat terapeutik yang maksimal bagi pasien kanker.

Referensi
Anderson AC ( 2012). Tim-3, pengatur negatif kekebalan anti tumor. Curr. Opin. Immunol.
24, 213–216.

Azuma T, Yao S, Zhu G, Lalat AS, Lalat SJ, Chen L ( 2008). B7-H1 ada di mana-mana
reseptor antiapoptosis pada sel kanker. Darah 111, 3635–3643 .

Baitsch L, Baumgaertner P, Devevre E, Raghav SK, Legat A, dkk. ( 2011). Kelelahan

sel T CD8 (+) spesifik tumor dalam metastasis dari pasien melanoma. J. Clin. Menginvestasikan. 121,
2350–2360 .

Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, dkk. ( 2006). Mengembalikan fungsi di
kehabisan sel T CD8 selama infeksi virus kronis. Alam 439, 682–687.

Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Pekerja CJ, dkk. ( 2009). Koregulasi
Kelelahan sel CD8 + T oleh beberapa reseptor penghambat selama infeksi virus kronis. Nat. Immunol. 10, 29–37.

Kosong C, Coklat I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, dkk. ( 2004). PD-L1 / B7H-1 menghambat
fase efektor penolakan tumor oleh reseptor sel T (TCR) sel CD8 + T transgenik. Res kanker. 64, 1140–1145.

Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, Powderly JD, Picus J, dkk. ( 2010). Tahap I studi
single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) pada tumor padat tahan api: keamanan, klinis
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

aktivitas, farmakodinamik, dan korelasi imunologis. J. Clin. Oncol. 28, 3167–3175 .

Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, dkk. ( 2012). Keamanan dan
aktivitas antibodi anti-PD-L1 pada pasien dengan kanker stadium lanjut. N. Engl. J. Med. 366, 2455–
2465.

Brignone C, Escudier B, Grygar C, Marcu M, Triebel F ( 2009). Farmakokinetik fase I

dan studi korelatif biologis IMP321, agonis kelas II MHC baru, pada pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut. Clin. Res
kanker. 15, 6225–6231 .

Brignone C, Grygar C, Marcu M, Perrin G, Triebel F ( 2007a). IMP321 (sLAG-3) keamanan dan
Potensiasi respons sel T menggunakan vaksin influenza sebagai antigen model: studi fase I buta tunggal. Vaksin 25, 4641–4650
.

Brignone C, Grygar C, Marcu M, Perrin G, Triebel F ( 2007b). IMP321 (sLAG-3), sebuah

imunopotensiator untuk respons sel T terhadap antigen HBsAg pada orang dewasa sehat: studi fase I terkontrol acak buta
tunggal. J. Ada Kekebalan Berbasis. Vaksin 5, 5.

Brignone C, Gutierrez M, Mefti F, Otak E, Jarcau R, dkk. ( 2010). Garis pertama

kemoimunoterapi pada karsinoma payudara metastatik: kombinasi paclitaxel dan IMP321 (LAG-3Ig) meningkatkan respons imun
dan aktivitas antitumor. J. Transl. Med. 8, 71.

Chen DS, Irving BA, Hodi FS ( 2012). Jalur molekuler: imunoterapi generasi berikutnya- penghambat kematian terprogram-ligan 1
dan kematian terprogram-1. Clin. Res kanker. 18, 6580–
6587.

Hari CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, dkk. ( 2006). PD-1
ekspresi pada sel T khusus HIV dikaitkan dengan kelelahan sel T dan pengembangan penyakit. Alam 443, 350–354.

Lalat DB, Sandler BJ, Sznol M, Chen L ( 2011). Blokade jalur B7-H1 / PD-1 untuk imunoterapi kanker. Yale J. Biol. Med. 84, 409–421.

Fourcade J, Sun Z, Benallaoua M, Guillaume P, Luescher IF, dkk. ( 2010). Upregulation

ekspresi Tim-3 dan PD-1 dikaitkan dengan disfungsi sel T CD8 + T spesifik antigen tumor pada pasien melanoma. J.
Exp. Med. 207, 2175–2186 .

Gerritsen WR ( 2012). Peran yang berkembang dari imunoterapi pada kanker prostat. Ann. Oncol. 23 Suppl 8, viii 22–27.

MV Goldberg, Drake CG ( 2011). LAG-3 dalam Imunoterapi Kanker. Curr. Mikrobiol teratas. Immunol. 344, 269–278.

Hirano F, Kaneko K, Tamura H, Dong H, Wang S, dkk. ( 2005). Blokade B7-H1 dan
PD-1 oleh antibodi monoklonal mempotensiasi kekebalan terapeutik kanker. Res kanker. 65,
1089–1096.

Hodi FS, Butler M, Oble DA, MV Seiden, Haluska FG, dkk. ( 2008). Imunologis dan
efek klinis blokade antibodi antigen 4 terkait limfosit T sitotoksik pada pasien kanker yang telah divaksinasi sebelumnya.
Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 105, 3005–3010 .
 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, dkk. ( 2010). Ditingkatkan
kelangsungan hidup dengan ipilimumab pada pasien dengan metastasis melanoma. N. Engl. J. Med. 363, 711–723.

Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, dkk. ( 2012). Ipilimumab in

kombinasi dengan paclitaxel dan karboplatin sebagai pengobatan lini pertama pada kanker paru non-sel kecil stadium IIIB / IV: hasil
dari studi fase II secara acak, tersamar ganda, multisenter. J. Clin. Oncol.
30, 2046–2054.

Matsuzaki J, Gnjatic S, Mhawech-Fauceglia P, Beck A, Miller A, dkk. ( 2010). Tumor-

infiltrasi sel CD8 + T spesifik NY-ESO-1 diatur secara negatif oleh LAG-3 dan PD-1 pada kanker ovarium manusia. Proc. Natl.
Acad. Sci. Amerika Serikat 107, 7875–7880 .

Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A, Waldner H, dkk. ( 2002). Sel khusus Th1
protein permukaan Tim-3 mengatur aktivasi makrofag dan keparahan penyakit autoimun. Alam 415, 536–541.

Postow MA, Callahan MK, Barker CA, Yamada Y, Yuan J, dkk. ( 2012). Imunologis
berkorelasi dari efek absopal pada pasien dengan melanoma. N. Engl. J. Med. 366, 925–931.

Reck M, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, dkk. ( 2012). Ipilimumab in

kombinasi dengan paclitaxel dan karboplatin sebagai terapi lini pertama pada kanker paru-paru sel kecil dengan penyakit ekstensif:
hasil dari uji coba fase 2 acak, tersamar ganda, multisenter. Ann. Oncol.
24, 75–83.

Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, M DJ, dkk. ( 2011). Ipilimumab

ditambah dacarbazine untuk melanoma metastasis yang sebelumnya tidak diobati. N. Engl. J. Med. 364, 2517–
2526.

Sakuishi K, Apetoh L, Sullivan JM, Blazar BR, Kuchroo VK, Anderson AC ( 2010).
Menargetkan jalur Tim-3 dan PD-1 untuk membalikkan kelelahan sel T dan memulihkan kekebalan anti tumor. J. Exp. Med. 207,
2187–2194 .

Shin H, Wherry EJ ( 2007). Disfungsi sel CD8 T selama infeksi virus kronis. Curr. Opin. Immunol. 19, 408–415.

Taube JM, Anders RA, GD Muda, Xu H, Sharma R, dkk. ( 2012). Kolokalisasi

respon inflamasi dengan ekspresi B7-h1 pada lesi melanositik manusia mendukung mekanisme resistensi adaptif dari
pelepasan imun. Sci. Terjemahan. Med. 4, 127ra37.

Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH ( 1995). Kerugian
CTLA-4 menyebabkan limfoproliferasi masif dan kerusakan jaringan multiorgan yang fatal, yang menunjukkan peran
regulasi negatif yang kritis dari CTLA-4. Kekebalan 3, 541–547.

SL Topalian, Drake CG, Pardoll DM ( 2012a). Menargetkan jalur PD-1 / B7-H1 (PD-L1) untuk mengaktifkan imunitas anti tumor. Curr.
Opin. Immunol. 24, 207–212.

SL Topalian, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, dkk. ( 2012b). Keamanan,
aktivitas, dan kekebalan berkorelasi dengan antibodi anti-PD-1 pada kanker. N. Engl. J. Med. 366, 2443–
2454.

Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, dkk. ( 1995).

 Blokade pemeriksaan kekebalan dalam imunoterapi
kanker

Gangguan limfoproliferatif dengan kematian dini pada tikus yang kekurangan Ctla-4. Ilmu 270, 985–
988.

Wherry EJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, Van Der Most R, Ahmed R ( 2003). Virus
kegigihan mengubah imunodominan sel-T CD8 dan distribusi jaringan dan menghasilkan tahap-tahap yang berbeda dari gangguan
fungsional. J. Virol. 77, 4911–4927 .

Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS, Hamid O, dkk. ( 2009). Panduan untuk
evaluasi aktivitas terapi imun pada tumor padat: kriteria respon yang berhubungan dengan imun. Clin. Res kanker. 15, 7412–7420 .

Pekerja CJ, Vignali DA ( 2003). Molekul terkait CD4, LAG-3 (CD223), mengatur perluasan sel T yang diaktifkan. Eur. J. Immunol. 33, 970–979.

Pekerja CJ, Dugger KJ, Vignali DA ( 2002). Pinggiran tajam: analisis molekuler dari fungsi pengaturan negatif dari gen aktivasi
limfosit-3. J. Immunol. 169, 5392–5395 .

Zhou Q, Munger ME, Veenstra RG, Weigel BJ, Hirashima M, dkk. ( 2011).
Koekspresi Tim-3 dan PD-1 mengidentifikasi fenotipe kelelahan sel T CD8 + pada tikus dengan leukemia myelogenous akut
diseminata. Darah 117, 4501–4510 .

Zou W, Chen L ( 2008). Molekul penghambat keluarga B7 di lingkungan mikro tumor. Nat. Pdt. Immunol. 8, 467–477.