LAPORAN AKHIR PRAKTIKUM III

FARMAKOKINETIKA OBAT PADA FENOMENA INHIBISI ENZIM

DISUSUN OLEH :

NI LUH GEDE FISKA ARISTIANTI (171200181)

NI MADE DUWIK CAHYANI (171200184)
NI MADE JAYANTINI LAKSANI (171200185)
NI MADE SINTYA DEWI (171200186)
NI MADE WIDYA ARIASANTI (171200187)

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA BALI
DENPASAR
2019

BAB I
 PENDAHULUAN

1.1 TUJUAN PRAKTIKUM

a. Mengetahui prinsip farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi
enzim.
b. Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika obat pada
fenomena inhibisi enzim.
c. Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat
pada fenomena inhibisi enzim.

1.2 DASAR TEORI

Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisiko
kimia obat, bentuk sediaan yang mana obat diberikan, dan rute pemakaian
terhadap laju dan jumlah absorpsi obat sistemik. Biofarmasetika juga mencakup
faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas obat dalam produk obat, pelepasan
obat dari produk obat, laju disolusi atau pelepasan obat pada site absorpsi, dan
absorpsi sistemik obat (Shargel, dkk 2004).
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi obat. Fase farmokinetika merupakan perjalanan obat
mulai titik masuk obat ke dalam badan hingga mencapai tempat aksinya.
Farmakokinetika digunakan untuk memantau obat terapeutik (Therapeutic Drug
Monitoring-TDM) untuk obat-obat yang sangat poten seperti obat-obat dengan
rentang terapeutik sempit, untuk mengoptimasi kemanjuran dan mencegah
berbagai toksisitas yang merugikan (Shargel, dkk 2004).
Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu inhibisi enzim, dimana
inhibisi enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh oleh suatu
molekul yang disebut dengan inhibitor seperti yang diilustrasiukan pada gambar
berikut:
 Gambar 1. Inhibisi Enzim
Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat, sehingga
obat terakumulasi di dalam tubuh. Berbeda dengan induksi enzim, yang mungkin
memerlukan waktu beberapa hari atau bahkan minggu untuk berkembang
sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari, sehingga
terjadi perkembangan toksisitas yang cepat. Jalur metabolisme yang paling sering
dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. Signifikansi klinis
dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh mana tingkat
kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi
tidak penting secara klinis (Stockley, 2008).
Berdasarkan proses terjadinya, inhibisi dapat dibagi menjadi 4 proses
utama, yaitu :
1. Inhibisi kompetitif
Pada inihibisi kompetitif, inhibitor dan substrat berkompetisi untuk
berikatan dengan enzim. Seringkali inhibitor kompetitif memiliki
struktur yang sangat mirip dengan substrat asli enzim.
2. Inhibisi tak kompetitif (Uncompetitive)
Pada inhibisi tak kompetitif, inhibitor tidak dapat berikatan dengan
enzim bebas, namun hanya dapat dengan komples ES. Kompleks EIS
yang terbentuk kemudian menjadi tidak aktif. Jenis inhibisi ini sangat
jarang, namun dapat terjadi pada enzim-enzim multimerik.

3. Inhibisi non-kompetitif
 Inhibitor non-kompetitif dapat mengikat enzim pada saat yang sama
substrat berikatan dengan enzim.
4. Inhibisi campuran
Inhibisis jenis ini mirip dengan inhibisi non-kompetitif, kecuali
kompleks EIS memiliki aktivitas enzimatik residual.
Secara sederhana keempat jenis inhibisi tersebut dapat dirangkum dalam
skema sederhana seperti berikut :

Gambar 2. jenis-jenis inhibisi enzim.

Banyak bukti yang telah menunjukkan kombinasi yang terapi antipsikotik

atipikal dan reuptake inhibitor (SSRI) adalah strategi efektif dalam mengobati
gejala beberapa gangguan kejiwaan , di mana monoterapi kelas obat tidak efektif.
Dimana Clozapine ditambah fluvoxamine adalah kombinasi seperti yang telah
ditemukan memiliki efektifitas dalam meningkatkan depresi, gejala negatif, dan
obsesif-kompulsif skizofrenia, di mana baik obat sendiri menghasilkan respon
terapi bersamaan (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Pengobatan fluvoxamine juga memungkinkan penggunaan yang lebih rendah
dosis clozapine dalam skizofrenia, yang akan menimbulkan efek samping yang
merugikan dan meningkatkan toleransi yang dari pengobatan untuk patients.
Olanzapine adalah atipikal antipsikotik baru, dan kombinasinya dengan SSRI
telah terbukti meningkatkan khasiat terapi pada pasien tahan SSRI dengan obsesif
kompulsif, trikotilomania, dan pasca trauma stress. Kombinasi terapi dengan
fluvoxamine juga menambah efek klinis olanzapine dalam terapi kronis
schizophrenia. Efek menguntungkan berasal dari kombinasi perawatan ini yang
diduga berada di bagian terkait dengan interaksi farmakokinetik antara dua kelas
obat. Respon terapi pasien dengan antipsikotik telah ditemukan berkorelasi
dengan meningkatkan level darah (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian bersamaan
menginduksi fluvoxamine ketinggian mendalam dari tingkat darah clozapine dan
olanzapine, dan diyakini menjadi sebagian besar karena penghambatan
fluvoxamine dari sitokrom P450 (CYP450) enzim-terutama CYP1A2-via yang
clozapine dan analognya, termasuk olanzapine, yang dengan metabolitnya.
Perbedaan efek fluvoxamine mungkin terkait dengan jalur metabolisme dan
tingkat sekresi proporsi dua antipsychotics. Clozapine dimetabolisme oleh
CYP1A2. enzim CYP450 lainnya, termasuk CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, dan
CYP2D6, juga terlibat dalam metabolisme dari clozapine. Selain menjadi
inhibitor poten dari CYP1A2, fluvoxamine juga merupakan inhibitor amoderate
enzim CYP450 lainnya. Hal ini menunjukkan bahwa, dalam kombinasi dengan
clozapine, metabolisme dapat ditekan (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Meskipun olanzapine adalah congener struktural clozapine dan juga
substrat enzim CYP450, Jalur metaboliknya berbeda dari clozapine. Selain
CYP1A2 dan, untuk jauh lebih rendah sejauh, CYP2D6, olanzapine juga langsung
dikonversi oleh flavin yang mengandung monooxygenase (FMO) dan glucuronid
oleh glucuronosyl transferase (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Yang terakhir jalur diyakini rute utama olanzapine untuk metabolisme sejak
N-glukuronida adalah yang paling melimpah metabolit olanzapine di circulation.
Ada juga perbedaan dalam tingkat sekresi antara kedua obat. Dua puluh persen
dari clozapine disekresikan dalam urin dan 80% di feces. Sebaliknya, sekitar 60%
dari olanzapine disekresikan dalam urin dan 30% di feces (Chuan-Yue Wang. Et
al, 2004).
Adapun Mekanisme aksi dari clozapine yaitu menunjukkan lemah D2-reseptor
dan aktivitas pemblokiran D1-reseptor, tetapi noradrenolytic, antikolinergik,
antihistamin, dan reaksi gairah menghambat efek yang signifikan, juga memiliki
antiserotoninergic (5-HT1C, 5-HT2, 5-HT3) sifat Afinitas untuk mesolimbic
dopamin D4 rekening reseptor untuk efek mengendalikan gejala perilaku dan
kejiwaan dengan insiden rendah EPS mencolok, blokade reseptor histamin untuk
peningkatan kejadian gangguan tidur. Penyerapan (Absorpsi): Bioavailabilitas:
50-60%, Onset: 15 menit, Durasi: 4-12 jam, Waktu puncak plasma: 1,5-2,5 hr,
konsentrasi plasma puncak: 102-771 ng / mL.
Distribusi: Protein terikat: 97%, Vd: 4,67 L / kg. Metabolisme: dimetabolisme
oleh hati P450 enzim CYP1A2, N-demetilasi, N-oksidasi, oksidasi 3'-karbon,
epoksidasi cincin aromatik mengandung klorin, substitusi klorin oleh hidroksil
atau thiomethyl kelompok, dan oksidasi belerang; juga CYP2D6 dan CYP3A4.
Metabolit: Norclozapine.
Penyisihan (eleminasi): Paruh: 12 hr, pembersihan darah (clereance): 250 mL /
menit, Total plasma izin: 217 mL / menit, Ekskresi: Urin (50%), feses (30%)
(Medscape, 2017).
Mekanisme aksi fluvoxamine yaitu: Selective serotonin reuptake inhibitor;
sedikit atau tidak ada afinitas untuk dopamin, alpha-adrenergic histamin, atau
reseptor kolinergik.
Penyerapan (Absorpsi), Bioavailabilitas: 53%, Waktu puncak plasma: 3-8 hr,
konsentrasi plasma puncak: 88-546 ng / mL (nonlinear). Distribusi: Protein
terikat: 80%, Vd: 25 L / kg. Metabolisme: demethylation oksidatif hepatik,
deaminasi. Metabolit: Tidak Aktif, Enzim dihambat: Hati CYP1A2, CYP2C9,
CYP3A4. Penyisihan (eleminasi): Paruh: 15,6 jam; 17,4-25,9 hr (lansia),
Dialyzable: Tidak ada, Ekskresi: Urin (85%).
Farmakogenomik: Beberapa SSRI (misalnya, fluoxetine, fluvoxamine,
paroxetine, sertraline) dimetabolisme oleh CYP2D6 CYP2D6 terlibat dalam
metabolisme sekitar 20% dari obat dalam penggunaan klinis dan menampilkan
 Kompartemen 1

variabilitas besar individu-to-individu dalam aktivitas karena polimorfisme

genetic Lebih dari 80 alel varian CYP2D6 telah diidentifikasi; Namun, 4 dari alel
yang paling umum, CYP2D6 * 3, * 4, * 5, dan 6 *, account untuk 93-97% dari
CYP2D6 metabolisme miskin (PMS). CYP2D6 * 4, varian yang paling umum (~
frekuensi 25% dalam putih), menyebabkan cacat splicing; CYP2D6 * 3 (2,7%
frekuensi) menyebabkan mutasi frameshift; dan CYP3D6 * 5 (2,6%) adalah
seluruh penghapusan gen CYP2D6; individu homozigot untuk alel ini tidak
memiliki aktivitas CYP2D6.
Dampak dari aktivitas CYP2D6 lebih rumit di beberapa SSRI (misalnya,
fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) itu, selain menjadi substrat untuk
CYP2D6, juga dikenal cukup menghambat aktivitas CYP2D6 (Medscape, 2017).

1.2.1 Model Kompartemen Satu Pemberian Oral

Jika obat diberikan melalui oral, maka obat tersebut akan mengalami
proses absorbsi lebih dahulu dengan laju yang tetap sebelum masuk ke dalam
sistem peredaran darah. Oleh karena itu, laju absorbsi tidak dapat diabaikan.
Ilustrasi dari model farmakokinetik satu kompartemen dapat dilihat pada Gambar
3.
Ka Ke (Laju eleminasi)

Dev

Gambar 3. Model farmakokinetik satu kompartemen pemberian intravena. Dev =

Jumlah obat dalam tubuh ; Ka = Laju absorbsi obat
Untuk obat-obat yang kinetikanya diterangkan dengan model 1-
kompartemen terbuka dengan kecepatan absorbsi dan eleminasi orde pertama
berlaku persamaan difrensial sebagai berikut :

dDb/dt = ka. Dab – k.Db

Dimana dDb/dt adalah perubahan jumlah obat dalam tubuh setiap saat,
Dab adalah jumlah obat di tempat absorbsi, ka dan k berturut-turut adalah tetapan
kecepatan absorbsi dan eleminasi (orde-pertama) obat dari tubuh. Selanjutnya
dengan rekayasa matematis, dari persamaan diturunkan rumus baru yang
digunakan untuk menerangkan perubahan konsentrasi obat di dalam tubuh sebagai
fungsi waktu :

Ct = -

Dimana F merupakan ketersediaan hayati (bioavailabilitas) dan Vd

merupakan volume distribusi obat.

VD =
1.2.2 Model Kompartemen Dua Pemberian Oral

Pada model kompartemen dua pemberian oral, obat mengalami fase distribusi
dan fase post-distribution. Dapat dilihat pada gambar 4.

Gambar 4. Model Kompartemen Dua Pemberian Oral

Konsentrasi plasma maksimum (Cpmax) merupakan konsentrasi obat dalam

tubuh saat waktu maksimum (tmax) obat tersebut dapat bertahan di dalam tubuh.

1.2.3 Parameter Farmakokinetika

 Parameter farmakokinetika merupakan besaran yang diturunkan secara
matematis dari model yang didasarkan pada hasil pengukuran kadar obat utuh atau
metabolitnya dalam darah, urine atau cairan hayati lainnya, yang dapat digunakan
untuk memperoleh gambaran dalam mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan
eliminasi dalam tubuh. Parameter yang digunakan dalam praktikum yaitu : AUC
(Area Under Curve), VD(Volume Distribusi), F (fraksi obat terabsorbsi atau
bioavailabilitas), Tmax (waktu maksimal) dan Cp max (konsentrasi plasma
maksimum).
a. AUC (Area Under Curve)
Merupakan parameter yang menggambarkan jumlah obat dalam tubuh
yang berkaitan dengan efek farmakologi suatu obat. Proses disposisi obat
(distribusi, metabolisme dan ekskresi) menentukan obat di dalam darah
sebagai fungsi waktu, maka seluruh proses farmakokinetik terwujud dalam
luas area di bawah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu (AUC),
sehingga dapat disimpulkan setiap perubahan AUC dapat mencerminkan
perubahan efek obat yang dapat dinyatakan dengan persamaan :
Metode Trapezoid :

AUC = [AUC] + [AUC] +....................+

[AUC] =

Metode Langsung:

AUC = = 𝑀𝑜𝑑𝑒𝑙 𝐾𝑜𝑚𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑚𝑒 1 𝑂𝑟𝑎𝑙

AUC = = 𝑀𝑜𝑑𝑒𝑙 𝐾𝑜𝑚𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑚𝑒 2 𝑂𝑟𝑎𝑙

b. VD(Volume Distribusi)
Merupakan parameter yang berkaitan dengan konsentrasi plasma
dengan jumlah obat jumlah obat dalam tubuh. Untuk obat yang dianggap
mengikuti model kompartemen dua terbuka, dapat digunakan persamaan :

VD intravena =
 VD oral dan intramuskular =

c. Bioavailabilitas
Merupakan pengukuran laju dan jumlah obat yang diabsorbsi dari
suatu produk obat dan tersedia pada site aksi. Availabilitas absolute adalah
availabilitas sistemik suatu obat setelah pemakaian ekstravaskuler seperti
oral, rektal, maupun subkutan yang dibandingkan dengan dosis secara i.v.
Pengukuran dapat dilakukan selama VD dan k tidak bergantung pada rute
pemberian yang dapat ditentukan dengan persamaan berikut :

Availabilitas absolute = F =

d. Tmax (waktu maksimal)

Menunjukkan waktu kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Selain Ka, Tmax juga dapat menunjukkan kecepatan absorbsi dan
lebih mudah dikalkulasi dibandingkan Ka yang dinyatakan dengan satuan
jam atau menit, dengan persamaan :

e. Cp max (konsentrasi plasma maksimum)

Merupakan kadar tertinggi yang terukur dalam darah, dimana saat
kadar mencapai puncak, proses absorbsi, distribusi dan eliminasi berada
dalam keadaan seimbang. Cp max digunakan sebagai tolak ukur untuk dosis
yang diberikan apakah memberikan efek toksik atau tidak. Dosis dapat
dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik
minimum (KTM). Cp maxdapat dinyatakan dengan persamaan :

BAB II
 METODE PRAKTIKUM

2.1 ALAT DAN BAHAN

2.1.1 ALAT
 Kalulator Scientific
 Laptop
 Kertas Semilogaritmik
 Alat Tulis
 Penggaris
2.1.2 BAHAN
 Text Book

2.2 KASUS
Dalam jurnal yang berjudul “The Differential Effects of Steady-State
Fluvoxamine on the Pharmacokinetics of Olanzapine and Clozapine in Healthy
Volunteers” dilakukan sebuah penelitian, dimana dilakukan uji farmakokinetika
interaksi antara clozapine dan fluvoxamine secara in vivo. Penelitian ini dilakukan
terhadap pasien yang sehat, laki-laki 26 tahun dengan berat badan 63,1kg.
Dilakukannya monitoring dosis antara pemberian secara tunggal clozapine dengan
dosis 10mg/hari. Dan monitoring konsentrasi juga dilakukan terhadap pasien sehat
yang diberikan clozapine 10mg/hari dan 100mg/hari fluvoxamine secara oral.
Dimana hasil profil konsentrasi clozapine diberikan secara tunggal dan ketika
diberikan secara kombinasi dapat dilihat dalam kurva berikut : (Chuan-Yue Wang.
Et al, 2004).
 Gambar 5. Profil konsentrasi Clozapine tunggal dan kombinasi

Berdasarkan data sekunder yaitu konsentrasi plasma dan waktu yang dapat
diambil pada kurva tersebut, dapat dilakukan penentuan persamaan
farmakokinetika dengan melakukan fitting dengan software scientis. Dilihat dari
kurva profil konsentrasi, nilai Tmax clozapine tunggal dan Tmax clozapine
kombinasi dengan fluvoxamine tidak memiliki perbedaan waktu yang signifikan
sehingga dapat diasumsikan bahwa konstanta laju absorbsi (Ka) tidak memiliki
perbedaan nilai yang signifikan, oleh karena itu pada saat Fitting Variabel Ka, dan
Dosis di fix. Adapun hasil fitting yang diperoleh, adalah sebagai berikut :

Data Konsentrasi Plasma Clozapine

 Waktu (t) Konsentrasi Plasma (Cp) µg/ml
0.5 6.3
1 16.45
2.5 22.21
2 22.3
3 21.5
12 14.6
18 11.25
22 10.06
55 4.45
78 3.35

Data Konsentrasi Plasma Clozapine + Flufoxamine

Waktu (t) Konsentrasi (CP)
0.5 13.48
1 22.001
2 28.888
5 29.766
6 23.14
12 18.24
24 16.12
48 12.77
72 10.56
120 6.9978

Tentukan :
1. Persamaan farmakokinetik masing-masing data tersebut!
2. Parameter farmakokinetika apa saja yang mengalami perubahan?
3. Jelaskan makna perubahan masing-masing parameter tersebut!

2.3 PROSEDUR KERJA

 2.3.1 Prosedur kerja clozapine tunggal yang mengikuti model kompartemen 1
1. Dimasukkan data yang tersedia di atas pada lembar excel.
2. Diblok data Konsentrasi Plasma Clozapine kolom waktu dan Konsentrasi
Plasma (Cp) µg/ml untuk kemudian dibuatkan kurva.
3. Setelah diblok, pilih “insert” kemudian pada kolom “chart” dipilih
“scatter” dengan pilihan chart lines nya adalah “scatter with smooth lines”.
4. Selanjutnya di klik sumbu Y pada kurva di atas dilanjutkan lagi dengan
meng-klik kanan sumbu Y tersebut.
5. Dipilih “format axis” kemudian di klik pada kolom “logarithmic scale”
selanjutnya pilih “close”.
6. Diklik garis biru pada kurva kemudian klik kanan pilih “add trendline”.
7. Akan muncul pilihan, klik “exponential”, klik lagi “display equation on
chart”, klik juga “display R-squared value on chart”.
8. Setelah di klik seluruhnya, maka pilih “close.
9. Berdasarkan gambar di atas, maka dapat dikatakan bahwa kurva tersebut
merupakan kurva kompartemen 1 terbuka.
10. Langkah selanjutnya yaitu mencari fase eliminasi dengan menggunakan 3
data terbawah antara waktu dengan konsentrasi plasma dengan
menggunakan langkah-langkah yang sama pada nomer 1 hingga 9.
11. Setelah mendapatkan persamaan untuk fase eliminasi, maka langkah
selanjutnya yaitu mencari Cp terminal dengan cara memasukkan nilai t
yaitu 0,5 – 78 jam.
12. Setelah mendapat nilai Cp terminal, langkah selanjutnya yaitu mencari
nilai C residual dengan cara mengurangi data konsentrasi plasma dengan
nilai Cp terminal.
13. Setelah mendapat nilai C residual, maka langkah selanjutnya yaitu
menentukan kurva fase absorbsi dengan cara memplotkan 3 data teratas
antara waktu dengan 3 data teratas pada nilai C residual. Apabila terdapat
nilai minus pada C residual, maka nilai tersebut dapat diabsolutkan.
14. Untuk membuat kurva fase absorbsi, gunakan metode yang sama pada
prosedur nomer 1 hingga 9.
15. Setelah di dapat persamaan fase absorbsi dan eliminasi, maka langkah
selanjutnya menentukan seluruh parameter farmakokinetik yang
diperlukan.
16. Tentukan persamaaan farmakokinetik kompartemen satu yang dapat
diketahui: (Y=Ae-α.t – Be-β.t).
 17. Setelah data persamaan farmakokinetika diketahui, lalu tentukan semua
parameter farmakokinetikanya.

2.3.2 Prosedur kerja clozapine kombinasi dengan flufoxamine yang mengikuti

model kompartemen ke 2
1. Buat kurva profilnya untuk menentukan jenis kompartemen dari data
tersebut. Blok data konsentrasi plasma dan plotkan dengan waktu (t), klik
insert pilih chart jenis Scatter with smooth line.
2. Setelah kurva muncul, klik kanan pada sumbu Y dan pilih format axis.
Pada kotak dialog format axis, beri tanda check list untuk Logaritmic
scale.
3. Klik kanan pada garis kurva, pilih add trendline. Pada kotak dialog add
trendline beri tanda check list untuk Exponential, Display equation on
chart dan Display R-squared value on chart.
4. Tentukan area di bawah kurva dengan metode trapezoid, selain itu hitung
pula AUC total, AUC 0-tak hingga dan AUC sisa.
5. Karena profilnya mengikuti model kompartemen dua, maka dibuat adalah
fase absorbsi, fase distribusi dan fase eliminasinya.
6. Buat kurva profil fase eliminasi, sebagai berikut:
 Blok minimal 3 (tiga) data terbawah yang termasuk fase eliminasi,
klik insert pilih chart jenis Scatter with smooth line.
 Klik sumbu Y (Concentration plasma), klik kanan pilih format
axis. Beri tanda check list pada Logaritmic scale.
 Cari persamaan regresinya pada kurva profil sebagai berikut Klik
garis kurva, kemudian klik kanan pilih Add Trendline lalu beri
tanda check list pada Exponential, Display Equation on chart dan
Display R-squared value on chart.
7. Buat kurva distribusi sebagai berikut:
 Dengan memasukan minimal 3 data (waktu) tengah-tengah ke
persamaan regresi dari kurva eliminasi.
 Buat Cp terminal dengan cara memasukkan nilai t yaitu 0,5 – 120
jam. dan Cp 1 residualnya dengan cara mengurangi data
konsentrasi plasma dengan nilai Cp terminal.
 Lalu kurva dibuat dengan memplotkan 3 data (waktu) tengah-
tengah dengan Cp residualnya. Kemudian klik insert pilih chart
jenis Scatter with smooth line. Klik sumbu Y (Concentration
 plasma), klik kanan pilih format axis. Beri tanda check list pada
Logaritmic scale.
 Cari persamaan regresinya sebagai berikut Klik garis kurva,
kemudian klik kanan pilih Add Trendline lalu beri tanda check list
pada Exponential, Display Equation on chart dan Display R-
squared value on chart.
8. Buat kurva absorbsi sebagai berikut:
 Dengan memasukan minimal 3 data (waktu) teratas ke persamaan
regresi dari kurva distribusi.
 Buat Cp terminal dan Cp 2 residualnya dengan cara mengurangi
data C1 residual dengan nilai C distribusi.
 Lalu kurva dibuat dengan memplotkan 3 data (waktu) teratas
dengan Cp 2 residualnya.
 klik insert pilih chart jenis Scatter with smooth line. Klik sumbu Y
(Concentration plasma), klik kanan pilih format axis. Beri tanda
check list pada Logaritmic scale.
 Cari persamaan regresinya sebagai berikut Klik garis kurva,
kemudian klik kanan pilih Add Trendline lalu beri tanda check list
pada Exponential, Display Equation on chart dan Display R-
squared value on chart.
9. Tentukan persamaan farmakokinetikanya dengan rumus : Cp : A.e(-α.t) +

B.e(-β.t) – C.e(-Ka.t).
10. Dan tentukan parameter farmakokinetikanya dan hitung persentase
perubahan tiap parameter antara pemberian clozapin tunggal dengan
pemberian clozapin kombinasi dengan fluvoxamine.
 BAB III

HASIL DAN PERHITUNGAN

3.1 Pemberian clozapine tunggal

Pemberian clozapine tunggal diasumsikan mengikuti model kompartemen

satu dilihat dari kurva profil clozapine tunggal yaitu sebagai berikut:

3.1.1 Diketahui:

Fraksi obat terabsorpsi menurut literatur adalah 0,5

Dosis clozapine:10 mg.

Waktu (Cp)
(t) µg/ml
0 0
0.5 6.3
1 16.45
1.5 22.21
2 22.3
 3 21.5
12 14.6
18 11.25
22 10.06
55 4.45
78 3.35

3.1.2 Ditanya:

Persamaan dan parameter farmakokinetika

3.1.3 Jawab:

a. Pertama dilakukan pembuatan kurva di fase eliminasi dengan mengambil 3 data

terakhir (hijau). Diperoleh hasil sebagai berikut:

Sehingga diperoleh konstanta laju eleminasi yaitu: y = 14,92 e-0.02x maka nilai
tetapan laju eleminasi (ke) pemberian clozapine tunggal diperoleh 0,02/jam.

b. Selanjutnya mencari fase absorbsi dengan mengambil 3 data pertama serta

menghitung harga Cp residual.
Waktu (Cp)
(t) µg/ml Cp Terminal Cp Residual
0 0 14.92 14.92
0.5 6.3 14.77154352 8.47154352
1 16.45 14.62456421 1.825435794
1.5 22.21 14.47904736 7.730952639
2 22.3 14.33497843 7.965021568
3 21.5 14.05112684 7.448873159
12 14.6 11.73648769 2.863512313
18 11.25 10.40933078 0.840669215
 22 10.06 9.609023403 0.450976597
55 4.45 4.966436569 0.516436569
78 3.35 3.135230182 0.214769818

Buat kurva absorbsi dengan memplot data waktu dan data cp residual (kuning)
sehingga diperoleh kurva sebagai berikut :

Sehingga diperoleh konstanta laju absorpsi yaitu: y = 17,53 e-2.10x maka nilai
tetapan laju absorpsi (ka) pemberian clozapine tunggal diperoleh 2,10/jam.

c. Persamaan Farmakokinetika
Dari hasil pembuatan kurva yang diperoleh didapatkan persamaan
farmakokinetik yaitu y = 14,92e-0.02x - 17,53e-2.10x
d. Waktu paruh eliminasi

T eliminasi =

T eliminasi =

T eliminasi = 34,65 jam.

e. Dosis clozapine = 10 mg
f. (F) fraksi obat terabsorbsi = 0,5
g. Volume distribusi

Volume distribusi =
 Volume distribusi =

Volume distribusi= 0,3015 L

h. Waktu maksimum (T max)

Tmax = log

Tmax = log

Tmax = 2,234 jam

i. konsentrasi maksimum (CP max)
Cp max = {(f x ka x do) / Vd (ka-ke)} X (exp –ke.tmax) - (exp –ka.tmax)
Cp max = {(0,5 x 2,10 x 10 mg)/0,3015 liter (2,10-0,02)} X (exp-0,02 x 2.234) – (exp -2,10 x
2,234
)
Cp max = 15,858 µg/ml.

j. Klirens (Cl)

Cl =

Cl =

Cl = 0,00603 mg/jam

k. Area Under Curve

AUC =

AUC total = AUC 1 + AUC 2 + dst........

AUC 0-tak hingga =

Waktu (Cp)
(t) µg/ml cp terminal c1 residual absorpsi Auc
0 0 14.92 14.92 17.53 1.575
0.5 6.3 14.77154352 8.47154352 6.134408742 5.6875
 1 16.45 14.62456421 1.825435794 2.146661187 9.665
1.5 22.21 14.47904736 7.730952639 0.751197784 11.1275
2 22.3 14.33497843 7.965021568 0.262872462 21.9
3 21.5 14.05112684 7.448873159 0.032190423 162.45
12 14.6 11.73648769 2.863512313 1.99325E-10 77.55
18 11.25 10.40933078 0.840669215 6.72126E-16 42.62
22 10.06 9.609023403 0.450976597 1.51139E-19 239.415
55 4.45 4.966436569 0.516436569 1.20996E-49 89.7
78 3.35 3.135230182 0.214769818 1.27746E-70 -130.65
auc total 661.69
auc 0-tak hingga 829.19

3.2 Pemberian clozapine kombinasi dengan fluvoxamine

Pemberian clozapine kombinasi dengan fluvoxamine diasumsikan
mengikuti model kompartemen kedua dilihat dari kurva profil clozapine
kombinasi dengan fluvoxamine yaitu sebagai berikut:

3.2.1 Diketahui:

Dosis clozapine:10 mg.

Waktu
(t) (CP)
0 0
0.5 13.48
 1 22.001
2 28.888
5 29.766
6 23.14
12 18.24
24 16.12
48 12.77
72 10.56
120 6.9978

3.2.2 Ditanya:

Persamaan dan parameter farmakokinetika

3.2.3 Jawab:

a. Pertama dilakukan pembuatan kurva di fase eliminasi dengan mengambil 3 data

terakhir (orange). Diperoleh hasil sebagai berikut:

Sehingga diperoleh konstanta laju eleminasi yaitu: y = 19,18 e-0.008x maka nilai
tetapan laju eleminasi (ke) pemberian clozapine kombinasi dengan fluvoxamine
diperoleh 0,008/jam.

b. Selanjutnya mencari fase distribusi dengan mengambil 3 data tengah yaitu 5, 6,

dan 12 serta menghitung harga Cp 1 residual.

Waktu
(t) (CP) cp terminal c1 residual
 0 0 19.18 -19.18
0.5 13.48 19.10343324 -5.62343324
1 22.001 19.02717213 2.973827873
2 28.888 18.875562 10.012438
5 29.766 18.42794144 11.33805856
6 23.14 18.28110604 4.858893964
12 18.24 17.42433983 0.815660172
24 16.12 15.82938574 0.290614262
48 12.77 13.06410077 -0.29410077
72 10.56 10.7818921 -0.2218921
120 6.9978 7.343885553 -0.34608555

Kemudian buat kurva distribusi dengan memplot data waktu dan data cp 1
residual (ungu) sehingga diperoleh kurva sebagai berikut :

Sehingga diperoleh konstanta laju distribusi yaitu: y = 51,46 e -0.34x maka nilai
tetapan laju distribusi (kd) pemberian clozapine kombinasi dengan fluvoxamine
diperoleh 0,34/jam.

c. Selanjutnya mencari fase absorbsi dengan mengambil 3 data atas serta

menghitung harga Cp 2 residual.
Waktu
(t) (CP) cp terminal c1 residual cp distribusi c 2 residual
0 0 19.18 -19.18 51.46 70.64
0.5 13.48 19.10343324 -5.62343324 43.22006292 48.84349615
1 22.001 19.02717213 2.973827873 36.29953048 33.32570261
2 28.888 18.875562 10.012438 25.60543944 15.59300143
5 29.766 18.42794144 11.33805856 8.987231132 2.350827425
 6 23.14 18.28110604 4.858893964 6.339531101 1.480637137
12 18.24 17.42433983 0.815660172 0.780988235 0.034671937
24 16.12 15.82938574 0.290614262 0.011852752 0.27876151
48 12.77 13.06410077 -0.29410077 2.73004E-06 0.294103503
72 10.56 10.7818921 -0.2218921 6.28808E-10 0.2218921
120 6.9978 7.343885553 -0.34608555 3.33593E-17 0.346085553
Kemudian buat kurva absorpsi dengan memplot data waktu dan data cp 2 residual
(pink) sehingga diperoleh kurva sebagai berikut :

Sehingga diperoleh konstanta laju absorpsi yaitu: y = 70,46 e -0.34x maka nilai
tetapan laju absorpsi (ka) pemberian clozapine kombinasi dengan fluvoxamine
diperoleh 0,34/jam.

d. Sehingga diperoleh persamaan farmakokinetika sebagai berikut:

Cp = 19.18e-0,008x + 51,46e-0,348x – 70,79e-0.750x

e. Waktu paruh eliminasi

T eliminasi =

T eliminasi =
 T eliminasi = 86,625 jam

f. Dosis awal = 10 mg.

g.(F) fraksi obat dalam pemberian kombinasi clozapine dan fluvoxamine diasumsikan 1.
h. Volume distribusi

Vd =

Vd =

Vd = 0,51971 ml

i. Waktu maksimum

Tmax = log

Tmax = log

Tmax = 1,907 jam

j. Klirens

Cl =

Cl =

Cl = 0,00416 mg/jam

k. Area Under Curve

AUC =

AUC total = AUC 1 + AUC 2 + dst........

AUC 0-tak hingga =

 (CP) cp term inal c1 residual cp distribusi c 2 residual cp absorpsi Auc
0 19.18 -19.18 51.46 70.64 33.92 3.37
13.48 19.10343324 -5.62343324 43.22006292 48.84349615 34.60522945 8.87025
22.001 19.02717213 2.973827873 36.29953048 33.32570261 35.30430146 25.4445
28.888 18.875562 10.012438 25.60543944 15.59300143 36.74509734 87.981
29.766 18.42794144 11.33805856 8.987231132 2.350827425 41.42998156 26.453
23.14 18.28110604 4.858893964 6.339531101 1.480637137 43.12077118 124.14
18.24 17.42433983 0.815660172 0.780988235 0.034671937 54.81724372 206.16
16.12 15.82938574 0.290614262 0.011852752 0.27876151 88.58874438 346.68
12.77 13.06410077 -0.29410077 2.73004E-06 0.294103503 231.3669113 279.96
10.56 10.7818921 -0.2218921 6.28808E-10 0.2218921 604.2601463 421.3872
6.9978 7.343885553 -0.34608555 3.33593E-17 0.346085553 4121.633362 -419.868

l. Konsentrasi maksimum
Cp = 19.18e-0,008x + 51,46e-0,348x – 70,79e-0.750x

Cp = 19.18e-0,008 . 1.907 + 51,46e-0,348 . 1.907 – 70,79e-0.750 . 1.907

Cp = 28,4571 mg/L

m. AUC IV

AUC intravena =

AUC intravena =

AUC intravena = 1658,38 mg/mL.jam

n. fraksi kombinasi

F kombinasi =

F kombinasi =

F kombinasi = 1,45031

o. kenaikan F
kenaikan F = fraksi kombinasi – fraksi clozapin tunggal
 kenaikan F = 1,45031 - 0,5
kenaikan F = 0,95031

p. % kenaikan F
% kenaikan F = (kenaikan F / fraksi clozapine tunggal ) x 100%
% kenaikan F = (190.063/0,5) x 100%
% kenaikan F = 190, 063

3.3 Rekapan hasil perbandingan berdasarkan hasil perhitungan parameter

 Parameter Farmakokinetika
K K
Data K AU
elimi distri F VD D0 T½α T½β Cmax Tmax Cl
absorbsi oral
nasi busi
Clozapine
tunggal 0,020 - 2,101 0,5 0,3015 10 mg - 34,65 15,858 2,2349 0,00603 829,1
Clozapine
kombinasi 0,008 0,348 0,750 1 0,519 10 mg 1,98 86,625 28,4571 1,907 0,00416 2405,

BAB IV

PEMBAHASAN

Praktikum kali ini dilaksanakan dengan tujuan agar mahasiswa mengetahui

prinsip dan cara simulasi data klinis, serta memberikan suatu rekomendasi terapi
terkait farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim. Praktikum ini
dilakukan dengan membandingkan antara pemberian obat Clozapine tunggal
dengan pemberian obat Clozapine dikombinasi dengan Fluvoxamine berdasarkan
kurva dan analisa terhadap parameter farmakokinetika, yang diketahui dimana
pemberian kedua obat ini bila dikombinasi dapat berinteraksi satu sama lain yang
melibatkan enzim.
Secara umum bila dirangkum dalam suatu kurva, maka dapat dilihat
pengaruh inhibisi enzim pada interaksi obat clozapine dengan fluvoxamine yaitu
sebagai berikut.
Fase eliminasi pada clozapine tunggal dan clozapine dengan flufoxamine
sebagai berikut:

Grafik fase elimisani clozapine tunggal

 Grafik fase eliminasi clozapine kombinasi

Fase absorpsi pada clozapine tunggal dan clozapine dengan flufoxamine

sebagai berikut:

Grafik fase absorpsi clozapine tunggal

 Grafik fase absorpsi clozapine kombinasi

Berdasarkan kurva dapat dilihat perbedaan antara pemberian clozapine

tunggal dengan kombinasi. Konsentrasi plasma pada fase absorpsi di penggunaan
clozapine kombinasi lebih tinggi dibanding pada pemberian tunggal, juga terlihat
perbedaan pada fase distribusi yang lebih lama pada pemberian clozapine
kombinasi daripada tunggal, serta pada fase eliminasi terlihat pada pemberian
clozapine kombinasi memiliki waktu eliminasi lebih panjang.
Pengaruh kerja enzim (induksi dan inhibisi) pada pemberian kombinasi obat
clozapine dengan fluvoxamine lebih jelas dapat diketahui dengan menganalisa
parameter farmakokinetika, yaitu membandingkan parameter farmakokinetika
pada penggunaan clozapine tunggal dengan pemberian kombinasi clozapine dan
fluvoxamine. Berikut merupakan tabel rangkuman parameter farmakokinetika
pemberian clozapine tunggal dan kombinasi.
Tabel 4.1 Parameter Farmakokinetika Pemberian Clozapine Tunggal-Kombinasi
 Parameter Tunggal Kombinasi
Do 10 mg 10 mg
Ka 2,101 jam-1 0,750 jam-1
K distribusi (α) - 0,348 jam-1
K eliminasi (β) 0,020 jam-1 0,008 jam-1
AUC 0-∞ 829,19 mg/L.jam 2405,17 mg/L.jam
T½α - 1,98 jam
T½β 34,65 jam 86,625 jam
F 0,5 1
Vd 0,3015 L 0,519 L
Tmax 2,2349 jam 1,907 jam
Cmax 15,858 mg/L 28,4571 mg/L
Cl 0,00603 L/jam 0,00416 L/jam

Seperti yang telah dibahas sebelumnya bahwa enzim berperan dalam proses
biokimia dalam tubuh sebagai katalisator. Kerja enzim dapat dipengaruhi oleh
proses induksi dan inhibisi. Induksi berarti peningkatan sistem enzim metabolisme
pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat
yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan. Peningkatan aktivitas enzim
metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses
metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek
farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Inhibisi
enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh suatu molekul yang
disebut dengan inhibitor. Inhibitor merupakan senyawa yang dapat menghambat
kerja enzim dengan mencegah sisi aktif untuk tidak bekerja. Penghambatan enzim
metabolism kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama
suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat
meningkatkan intensitas efek obat memperpanjang masa kerja obat dan
kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. Inhibisi enzim
menyebabkan berkurangnya metabolisme obat pada fase farmakokinetika,
sehingga obat terakumulasi di dalam tubuh. Jalur metabolisme yang paling sering
dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450.
Pada praktikum ini menggunakan kombinasi clozapine dan fluvoxamine,
dimana kedua obat ini memiliki interaksi yaitu fluvoxamine oral akan
meningkatkan efek clozapine oral dengan mengubah metabolisme obat (Rx list).
Metabolisme obat yang dimaksud dalam hal ini adalah administrasi fluvoxamine
untuk pasien yang menerima terapi clozapine dapat meningkatkan konsentrasi
serum steady-state dari clozapine. Pada penelitian yang dilakukan oleh (Olesen
dan Linnet, 2000), mereka melakukan penelitian in vitro untuk mengungkapkan
mekanisme dibalik interaksi ini secara klinis. Dalam persiapan mikrosom hati
manusia, fluvoxamine menunjukkan penghambatan ini tergantung konsentrasi
dari clozapine N-demetilasi. Fluvoxamine jauh kurang efektif sebagai inhibitor
clozapine N-oksidasi. Fluvoxamine juga menghambat aktivitas sitokrom P450
(CYP) isoform sebelumnya fluvoxamine mampu mengkatalis demethylation dari
clozapine. Fluvoxamine menghambat CYP1A2 dan 2C19 dengan afinitas tinggi.
Dengan kata lain fluvoxamin menghambat aktivitas konsentrasi dari clozapine N-
demetilasi, sehingga metabolisme dari clozapin ini menjadi lambat dan clozapine
semakin lama berada di dalam tubuh. Fluvoxamine tidak terjadi penghambatan
signifikan pada clozapine N-oksidasi ini karena variabilitas antar individu besar
kuantitas berbagai isoform CYP di jaringan hati dan tidak mungkin untuk
memprediksi peningkatan fluvoxamine-diinduksi dalam konsentrasi plasma dari
clozapine dari seorang pasien.
AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang
menggambarkan jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan dengan
efek farmakologi suatu obat, sedangkan F menyatakan fraksi terabsorpsi atau
bioavailabilitas (ketersediaan hayati), yaitu sejumlah bahan aktif obat yang
mampu masuk ke sirkulasi darah atau site effect, dimana pada pemberian obat oral
juga diperhitungkan konstanta absorpsi, konstanta distribusi, konstanta eliminasi,
volume distribusi, konsentrasi plasma sampai mencapai kadarnya yang maksimal
dalam hitungan waktu tertentu, serta nilai clearance (diartikan sebagai
pembersihan obat dari volume darah pada pplasma atau serum per satuan waktu).
Bila dikaitkan dengan inhibisi enzim, maka berdasarkan parameter
farmakokinetika tersebut dapat dianalisa bahwa inhibisi enzim terjadi pada fase
distribusi dan eliminasi dimana terjadi perubahan kerja enzim yang diganggu oleh
fluvoxamine sebagai inhibitor pada reseptor enzim yang memetabolisme
clozapine terkait kedua fase tersebut, sehingga terjadi peningkatan kadar
clozapine dalam darah serta waktu yang dibutuhkan untuk clozapine
didistribusikan serta dieliminasi mengalami perpanjangan.

BAB V
PENUTUP

5.1. Kesimpulan
Pelaksanaan praktikum farmakokinetika terkait studi pengaruh inhibisi
enzim yang kali ini disebabkan akibat interaksi obat, yaitu kombinasi clozapine
dengan fluvoxamine, yang pada dasarnya bertujuan agar dapat membandingkan
pengaruh inhibisi enzim pada pemberian kombinasi clozapine dan fluvoxamine
dengan pemberian clozapine tunggal, serta agar mahasiswa dapat
mempertimbangkan rekomendasi terapi pengobatan pada pasien dengan kasus
interaksi obat yang menyebabkan inhibisi enzim. Berdasarkan hal-hal terkait
inhibisi enzim maka penggunaan kombinasi clozapine dan fluvoxamine bila
dibandingkan dengan penggunaan clozapine tunggal ternyata menunjukkan
pengaruh yang signifikan terhadap kadar clozapine dalam plasma karena pengaruh
inhibisi enzim CYP450 oleh fluvoxamine, terutama pada fase distribusi dan
eliminasi obat clozapine. Peningkatan konsentrasi clozapine pada darah atau
plasma sangat berpengaruh terhadap batas minimum efek toksik clozapine,
sehingga interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat
meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi
terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit.

DAFTAR PUSTAKA

Adijaya krisna. 2017. modul praktikum biofarmasetika dan farmakokinetika,

jurusan farmasi institut ilmu kesehatan medika persada bali.

Chuan-Yue Wang. Et al, 2004, The Differential Effects of Steady-State

Fluvoxamine on the Pharmacokinetics of Olanzapine and Clozapine in
Healthy Volunteers, Journal of Clinical Pharmacology, 2004;44:785-
792.

Medscape. 2017. Medscape Reference, Aplikasi Medscape [diakses 19 April2019]

Olesen,O.V and Linnet, K., 2000. Fluvoxamine-Clozapine Drug Interaction:

Inhibition In Vitro Of Five Cytochrome P450 Isoforms Involved In
Clozapine Metabolism. Available From:
 Https://Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/. Diakses Pada Tanggal 26
Maret 2017

Rxlist.2019. Rxlist Reference, Aplikasi Rxlist [ Akses 19 April 2019]

Shargel, Leon dan Andrew B.C. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika

Terapan Edisi Kedua. Airlangga University Press, Surabaya.

Shargel, Leon, Susanna Wu-Pong, and Andrew B.C.Yu. 2012. Biofarmasetikadan

Farmakokinetika Terapan Edisi Kelima. Surabaya: Erlangga University
Press.

Stockley, I.H. (2008). Stockley’s Drug Interaction. Edisi kedelapan. Great Britain:
Pharmaceutical Press. Halaman 1-9.