LAPORAN AKHIR PRAKTIKUM BIOFARMASI DAN FARMAKOKINETIKA

PRAKTIKUM III
FARMAKOKINETIKA OBAT PADA FENOMENA INHIBISI ENZIM

KADEK MIRAH UTAMI DEWI (19021025)

Hari dan tanggal : Kamis, 29 April 2021

Kelas : A4A
Nama Asdos : Ni Made Winda Indriani
Nama Dosen : Made Krisna Adi Jaya, S.Farm., M.Farm., Apt.

FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS
UNIVERSITAS BALI INTERNASIONAL
DENPASAR
2021
 PRAKTIKUM III
FARMAKOKINETIKA OBAT PADA FENOMENA INHIBISI ENZIM

I. TUJUAN PRAKTIKUM
1. Mengetahui prinsip farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim.
2. Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi
enzim.
3. Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetiks obat pada fenomena
inhibisi enzim.

II. DASAR TEORI

Biofarmasetika adalah ilmu yang membahas tentang semua produk farmasetik,
mulai dari tablet analgesik generik dalam farmasi komunitas hingga penggunaan
imunoterapi di rumah sakit khusus, melalui penelitian dan pengembangan yang ektensif
sebelum diarahkan oleh makananot AS dan administrasiotratiom obat (FDA) (Shargel,
2012).
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi obat. Fase farmokinetika merupakan perjalanan obat mulai titik
masuk obat ke dalam badan hingga mencapai tempat aksinya. Farmakokinetika digunakan
untuk memantau obat terapeutik (Therapeutic Drug Monitoring-TDM) untuk obat-obat
yang sangat poten seperti obat-obat dengan rentang terapeutik sempit, untuk mengoptimasi
kemanjuran dan mencegah berbagai toksisitas yang merugikan (Shargel, dkk 2004).
Farmakokinetika merupakan suatu rangkaian proses mulai dari absorpsi, distribusi
dan eliminasi (metabolisme dan eksresi) obat. Absorpsi merupakan proses penyerapan
obat dari tempat pemberian ke dalam sirkulasi sistemik (sirkulasi darah). Setelah obat
diabsorpsi dan masuk di sistem sirkulasi darah, maka obat akan terdistribusi ke berbagai
ruang tubuh. Faktor yang berpengaruh terhadap distribusi obat adalah ikatan dengan
protein plasma, aliran darah, perpindahan lewat membran dan kelarutan di dalam jaringan.
Apabila obat terikat kuat dengan protein plasma, obat bisa tetap berada dalam ruang
vaskuler sampai di eksresi sehingga tidak menimbulkan efek farmakologi, sedangkan obat
yang tidak berikatan dengan protein plasma atau dalam bentuk bebas maka obat akan
dapat menembus membran biologis dan memberi efek farmakologis pada site effect.
Metabolisme merupakan proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh
dan dikatalis oleh enzim yang bertujuan untuk mengakhiri efek farmakologik atau efek
toksik suatu obat, dengan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi hidrofilik, dari
non-polar menjadi polar sehingga lebih mudah diekskresi. Proses metabolisme terjadi di
hepar dan intestinal dengan bantuan enzim-enzim metabolisme (seperti sitokrom P450).
Pengeluaran obat melalui organ ekskresi dapat dalam bentuk metabolit atau dalam bentuk
asalnya. Obat yang larut dalam air (hidrofilik) lebih cepat diekskresi dibanding dengan
obat yang larut dalam lemak (lipofilik) (Shargel, 2012).
Farmakokinetika mejelaskan tentang obat yang dilepas dari bentuk sediaanya, obat
di dalam jaringan, tubuh, atau seluruh. Absorpsi sistemik dari saluran cerna atau dari
berbagai situs ekstravaskuler lain tergantung pada sifat fisika kimia obat, bentuk sediaan
yang digunakan dan anatimi fisiologi dari situs absorpsi. Pendosisan lisan faktor-faktor
seperti luas area cerna, laju pengosongan lambung, motilitas saluran cerna dan aliran darah
ke situs absorpsi meningkatkan kecepatan dan jumlah absorpsi obat. Dalam
farmakokitenika, keseluruhan laju absorpsi dapat digunakan sebagai proses masuknya
orde kesatu atau orde nol. Sebagian besar model farmakokinetika menganggap absorpsi
ambil orde kesatu (Shargel dkk, 2004).
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi obat. Fase farmokinetika merupakan perjalanan obat mulai titik
masuk obat ke dalam badan hingga mencapai tempat aksinya. Farmakokinetika digunakan
untuk memantau obat terapeutik (TherapeuticDrug Monitoring-TDM) untuk obat-obat
yang sangat poten seperti obat-obat dengan rentang terapeutik sempit, untuk mengoptimasi
kemanjuran dan mencegah berbagai toksisitas yang merugikan (Shargel, 2004).
Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu inhibisi enzim, dimana inhibisi
enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh oleh suatu molekul yang disebut
dengan inhibitor seperti yang diilustrasiukan pada gambar berikut:

Gambar 1. Inhibisi Enzim

(Stockley, 2008)
 Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat, sehingga obat
terakumulasi di dalam tubuh. Berbeda dengan induksi enzim, yang mungkin memerlukan
waktu beberapa hari atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim
dapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari, sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang
cepat. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim
sitokrom P450. Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada
sejauh mana tingkat kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada dalam kisaran
terapeutik interaksi tidak penting secara klinis (Stockley, 2008).
Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu inhibisi enzim, dimana inhibisi
enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh oleh suatu molekul yang disebut
dengan inhibitor. Enzim berperan dalam proses biokimia dalam tubuh sebagai katalisator.
Pada ilmu farmakokinetika, enzim berfungsi memetabolisme obat untuk mengakhiri efek
farmakologis atau efek toksik suatu obat, dengan mengubah obat yang bersifat lipofilik
menjadi hidrofilik, dari non-polar menjadi polar sehingga lebih mudah diekskresi (M.
Barry And J. Feely.1990).
Inhibitor merupakan senyawa yang dapat menghambat kerja enzim dengan
mencegah sisi aktif untuk tidak bekerja. Beberapa obat-obatan juga berfungsi sebagai
inhibitor, seperti penisilin yang berguna menghambat kerja enzim pada mikroorganisme.
Penghambatan enzim metabolism kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara
bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat
meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan
juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. Apabila terdapat inhibitor yang berikatan
pada enzim menyebabkan inhibisi enzim, maka enzim tidak dapat menjalankan fungsinya
(inaktif) terutama terkait metabolisme obat. Proses inhibisi enzim diilustrasikan (M. Barry
And J. Feely.1990).
Inhibisi metabolisme obat-obatan yang merupakan biotransformasi dalam hati
sering menyebabkan efek samping yang serius karena akumulasi obat-obatan menjadi
toksik konsentrasi. Interaksi yang melibatkan inhibitor metabolisme obat mungkin
memiliki signifikansi klinis yang lebih besar daripada yang melibatkan induksi enzim
(Stockley, 2008).
Onset inhibisi pemberian tunggal mengambat senyawa. Peningkatan kadar plasma
obat setelah penghambatan metabolisme mencapai konsisi stabil. Oleh karena itu
potensiasi efek farmakologis biasanya lebih cepat jika obat memiliki waktu paruh yang
singkat. Interaksi yang paling relevan secara klinis akan melibatkan obat-obatan yang
rasio terapeutik yang sempit (misalnya warfarin, phenytoin) (M. Barry And J. Feely.1990).
Berdasarkan proses terjadinya, inhibisi dapat dibagi menjadi 4 proses utama, yaitu :
(Shargel dkk, 2004)
1. Inhibisi kompetitif
Pada inihibisi kompetitif, inhibitor dan substrat berkompetisi untuk berikatan dengan
enzim. Seringkali inhibitor kompetitif memiliki struktur yang sangat mirip dengan
substrat asli enzim.
2. Inhibisi tak kompetitif (Uncompetitive)
Pada inhibisi tak kompetitif, inhibitor tidak dapat berikatan dengan enzim bebas,
namun hanya dapat dengan komples ES. Kompleks EIS yang terbentuk kemudian
menjadi tidak aktif. Jenis inhibisi ini sangat jarang, namun dapat terjadi pada enzim-
enzim multimerik.
3. Inhibisi non-kompetitif
Inhibitor non-kompetitif dapat mengikat enzim pada saat yang sama substrat berikatan
dengan enzim.
4. Inhibisi campuran
Inhibisis jenis ini mirip dengan inhibisi non-kompetitif, kecuali kompleks EIS
memiliki aktivitas enzimatik residual.
Secara sederhana keempat jenis inhibisi tersebut dapat dirangkum dalam
skema sederhana seperti dibawah ini : (Shargel dkk, 2004).

Gambar 2. Jenis-jenis Inhibisi Enzim

 Selain inhibisi, dikenal juga istilah induksi enzim. Induksi berarti peningkatan
sistem enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan
kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan
(Mardjono, 2007). Induksi enzim metabolism pemberian bersama-sama suatu senyawa
dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat.
Hal ini disebabkan senyawa tersebut dapat meningkatkan jumlah atau aktivitas enzim
metabolisme dan bukan karena permeablelitas mikrosom atau adanya reaksi
penghambatan. Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentuatau proses
induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas
dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi
lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat
meningkatkan metabolisme dan metabolit reaktif (M. Barry And J. Feely.1990).

Gambar 3. Induksi Enzim

Berikut merupakan beberapa faktor yang dapat mempengaruhi metabolism

obat antara lain : (Tjay Rahardja, 2002)
1. Faktor Genetik atau Keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang
terjadi dalam system kehidupan.Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau
keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.
2. Perbedaan Spesies dan Galur
Pada proses metabolisme obat,perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan
galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda,tetapi kadang-kadang ada perbedan
uang cukup besar pada reaksi metabolismenya.
3. Perbedaan Jenis Kelamin
 Pada spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap
kecepatan metabolisme obat
4. Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan atau bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim
mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit
sehingga sangat peka terhadap obat.
Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat lain, obat
herbal, makanan, minuman atau agen kimia lainnya dalam lingkungannya. Definisi yang
lebih relevan kepada pasien adalah ketika obat bersaing satu dengan yang lainnya, atau
apa yang terjadi ketika obat hadir bersama satu dengan yang lainnya (Stockley, 2008).
Sebuah interaksi obat terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat
dalam tubuh diubah oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi Inhibisi enzim
menyebabkan berkurangnya metabolisme obat pada fase farmakokinetika, sehingga obat
terakumulasi di dalam tubuh. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I
oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi
enzim tergantung pada sejauh mana tingkat kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada
dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara klinis (Stockley, 2008).
Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan
toksisitas dan atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi terutama bila
menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah),
misalnya glikosida jantung, antikoagulan, dan obat-obat sitostatik (Setiawati, 2007).
Banyak bukti yang telah menunjukkan kombinasi yang terapi antipsikotik atipikal
dan reuptake inhibitor (SSRI) adalah strategi efektif dalam mengobati gejala beberapa
gangguan kejiwaan, dimana monoterapi kelas obat tidak efektif. Dimana Clozapine
ditambah fluvoxamine adalah kombinasi seperti yang telah ditemukan memiliki efektifitas
dalam meningkatkan depresi, gejala negatif, dan obsesif-kompulsif skizofrenia, di mana
baik obat sendiri menghasilkan respon terapi bersamaan (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Pengobatan fluvoxamine juga memungkinkan penggunaan yang lebih rendah dosis
clozapine dalam skizofrenia, yang akan menimbulkan efek samping yang merugikan dan
meningkatkan toleransi yang dari pengobatan untuk patients. Olanzapine adalah atipikal
antipsikotik baru, dan kombinasinya dengan SSRI telah terbukti meningkatkan khasiat
terapi pada pasien tahan SSRI dengan obsesif kompulsif, trikotilomania, dan pasca trauma
stress. Kombinasi terapi dengan fluvoxamine juga menambah efek klinis olanzapine dalam
terapi kronis schizophrenia. Efek menguntungkan berasal dari kombinasi perawatan ini
yang diduga berada di bagian terkait dengan interaksi farmakokinetik antara dua kelas
obat. Respon terapi pasien dengan antipsikotik telah ditemukan berkorelasi dengan
meningkatkan level darah (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian bersamaan menginduksi
fluvoxamine ketinggian mendalam dari tingkat darah clozapine dan olanzapine, dan
diyakini menjadi sebagian besar karena penghambatan fluvoxamine dari sitokrom P450
(CYP450) enzim-terutama CYP1A2-via yang clozapine dan analognya, termasuk
olanzapine, yang dengan metabolitnya. Perbedaan efek fluvoxamine mungkin terkait
dengan jalur metabolisme dan tingkat sekresi proporsi dua antipsychotics. Clozapine
dimetabolisme oleh CYP1A2. enzim CYP450 lainnya, termasuk CYP2C19, CYP2C9,
CYP3A4, dan CYP2D6, juga terlibat dalam metabolisme dari clozapine. Selain menjadi
inhibitor poten dari CYP1A2, fluvoxamine juga merupakan inhibitor amoderate enzim
CYP450 lainnya. Hal ini menunjukkan bahwa, dalam kombinasi dengan clozapine,
metabolisme dapat ditekan (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Meskipun olanzapine adalah congener struktural clozapine dan juga substrat enzim
CYP450, Jalur metaboliknya berbeda dari clozapine. Selain CYP1A2 dan, untuk jauh
lebih rendah sejauh, CYP2D6, olanzapine juga langsung dikonversi oleh flavin yang
mengandung monooxygenase (FMO) dan glucuronid oleh glucuronosyl transferase
(Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
Terakhir jalur diyakini rute utama olanzapine untuk metabolisme sejak N-
glukuronida adalah yang paling melimpah metabolit olanzapine di circulation. Ada juga
perbedaan dalam tingkat sekresi antara kedua obat. Dua puluh persen dari clozapine
disekresikan dalam urin dan 80% di feces. Sebaliknya, sekitar 60% dari olanzapine
disekresikan dalam urin dan 30% di feces (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004).
Jika obat diberikan melalui oral, maka obat tersebut akan mengalami proses
absorbsi lebih dahulu dengan laju yang tetap sebelum masuk ke dalam sistem peredaran
darah. Oleh karena itu, laju absorbsi tidak dapat diabaikan. Ilustrasi dari model
farmakokinetik satu kompartemen dapat dilihat pada Gambar 3.

Kompartemen 1
Ka Ke (Laju eleminasi)
Dev

Gambar 3. Model farmakokinetik satu kompartemen pemberian intravena.

Dev = Jumlah obat dalam tubuh ; Ka = Laju absorbsi obat
 Untuk obat-obat yang kinetikanya diterangkan dengan model 1-kompartemen
terbuka dengan kecepatan absorbsi dan eleminasi orde pertama berlaku persamaan
difrensial sebagai berikut :
dDb/dt = ka. Dab – k.Db
Dimana dDb/dt adalah perubahan jumlah obat dalam tubuh setiap saat, Dab
adalah jumlah obat di tempat absorbsi, ka dan k berturut-turut adalah tetapan kecepatan
absorbsi dan eleminasi (orde-pertama) obat dari tubuh. Selanjutnya dengan rekayasa
matematis, dari persamaan diturunkan rumus baru yang digunakan untuk menerangkan
perubahan konsentrasi obat di dalam tubuh sebagai fungsi waktu :

Ct = -

Dimana F merupakan ketersediaan hayati (bioavailabilitas) dan Vd merupakan

volume distribusi obat.
F .D
VD = β . AUC

Pada model kompartemen dua pemberian oral, obat mengalami fase distribusi dan
fase post-distribution. Dapat dilihat pada gambar 4.

Gambar 4. Model Kompartemen Dua Pemberian Oral

Konsentrasi plasma maksimum (Cpmax) merupakan konsentrasi obat dalam tubuh
saat waktu maksimum (tmax) obat tersebut dapat bertahan di dalam tubuh.

Parameter farmakokinetika merupakan besaran yang diturunkan secara

matematis dari model yang didasarkan pada hasil pengukuran kadar obat utuh atau
metabolitnya dalam darah, urine atau cairan hayati lainnya, yang dapat digunakan
 untuk memperoleh gambaran dalam mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan
eliminasi dalam tubuh. Parameter yang digunakan dalam praktikum yaitu : AUC
(Area Under Curve), VD(Volume Distribusi), F (fraksi obat terabsorbsi atau
bioavailabilitas), Tmax (waktu maksimal) dan Cp max (konsentrasi plasma maksimum).
a. AUC (Area Under Curve)
Merupakan parameter yang menggambarkan jumlah obat dalam tubuh yang
berkaitan dengan efek farmakologi suatu obat. Proses disposisi obat (distribusi,
metabolisme dan ekskresi) menentukan obat di dalam darah sebagai fungsi waktu,
maka seluruh proses farmakokinetik terwujud dalam luas area di bawah kurva kadar
obat dalam darah terhadap waktu (AUC), sehingga dapat disimpulkan setiap
perubahan AUC dapat mencerminkan perubahan efek obat yang dapat dinyatakan
dengan persamaan :
Metode Trapezoid :
t1 t2 Cn
AUC = [AUC] + [AUC] + ……………+
t0 t1 k
t 1 (C 0+ C 1)(t 1−t 0)
[AUC] =
t0 2
Metode Langsung:
B C
AUC = − = 𝑀𝑜𝑑𝑒𝑙 𝐾𝑜𝑚𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑚𝑒𝑛 1 𝑂𝑟𝑎𝑙
β ka
A B C
AUC = + − = 𝑀𝑜𝑑𝑒𝑙 𝐾𝑜𝑚𝑝𝑎𝑟𝑡𝑒𝑚𝑒𝑛 2 𝑂𝑟𝑎𝑙
α β ka
b. VD(Volume Distribusi)
Merupakan parameter yang berkaitan dengan konsentrasi plasma dengan
jumlah obat jumlah obat dalam tubuh. Untuk obat yang dianggap mengikuti model
kompartemen dua terbuka, dapat digunakan persamaan :
dosis
VD intravena =
Cp 0
F. D0
VD oral dan intramuskular =
Ke. AUC
c. Bioavailabilitas
Bioavaibilitas merupakan pengukuran laju dan jumlah obat yang diabsorbsi
dari suatu produk obat dan tersedia pada site aksi. Availabilitas absolute adalah
availabilitas sistemik suatu obat setelah pemakaian ekstravaskuler seperti oral,
rektal, maupun subkutan yang dibandingkan dengan dosis secara i.v. Pengukuran
 dapat dilakukan selama VD dan k tidak bergantung pada rute pemberian yang dapat
ditentukan dengan persamaan berikut :
[ AUC ] po/dosis po
Availabilitas absolute = F =
[ AUC ] i . v /dosis i. v
d. Tmax (waktu maksimal)
Menunjukkan waktu kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak.
Selain Ka, Tmax juga dapat menunjukkan kecepatan absorbsi dan lebih mudah
dikalkulasi dibandingkan Ka yang dinyatakan dengan satuan jam atau menit, dengan
persamaan :

e. Cp max (konsentrasi plasma maksimum)

Cpmax merupakan kadar tertinggi yang terukur dalam darah, dimana saat
kadar mencapai puncak, proses absorbsi, distribusi dan eliminasi berada dalam
keadaan seimbang. Cp max digunakan sebagai tolak ukur untuk dosis yang diberikan
apakah memberikan efek toksik atau tidak. Dosis dapat dikatakan aman apabila
kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik minimum (KTM). Cp max dapat
dinyatakan dengan persamaan :

(Shargel dkk. 2012)

Pada praktikum ini menggunakan kombinasi clozapine dan fluvoxamine, dimana
kedua obat ini memiliki interaksi yaitu fluvoxamine oral akan meningkatkan efek
clozapine oral dengan mengubah metabolisme obat (Rx list). Metabolism obat yang
dimaksud dalam hal ini adalah administrasi fluvoxamine untuk pasien yang menerima
terapi clozapine dapat meningkatkan konsentrasi serum steady-state dari clozapine. Pada
penelitian yang dilakukan oleh (Olesen dan Linnet, 2000), mereka melakukan penelitian in
vitro untuk mengungkapkan mekanisme di balik interaksi ini secara klinis. Dalam
persiapan mikrosom hati manusia, fluvoxamine menunjukkan penghambatan ini
tergantung konsentrasi dari clozapine N-demetilasi. Fluvoxamine jauh kurang efektif
sebagai inhibitor clozapine N-oksidasi. Fluvoxamine juga menghambat aktivitas sitokrom
 P450 (CYP) isoform sebelumnya fluvoxamine mampu mengkatalis demethylation dari
clozapine. Fluvoxamine menghambat CYP1A2 dan 2C19 dengan afinitas tinggi. Dengan
kata lain fluvoxamin menghambat aktivitas konsentrasi dari clozapine N-demetilasi,
sehingga metabolisme dari clozapin ini menjadi lambat dan clozapine semakin lama
berada di dalam tubuh. Fluvoxamine tidak terjadi penghambatan signifikan pada clozapine
N-oksidasi ini karena variabilitas antar individu besar kuantitas berbagai isoform CYP di
jaringan hati dan tidak mungkin untuk memprediksi peningkatan fluvoxamine-diinduksi
dalam konsentrasi plasma dari clozapine dari seorang pasien (Shargel dkk, 2012)

III. ALAT DAN BAHAN

III.1 ALAT
1. Kalkulator Scientific
2. Laptop
3. Kertas Semilogaritmik
4. Alat Tulis
5. Penggaris
III.2 BAHAN
1. Text Book

IV. KASUS
Dalam jurnal yang berjudul “The Differential Effects of Steady-State
Fluvoxamine on the Pharmacokinetics of Olanzapine and Clozapine in Healthy
Volunteers” dilakukan sebuah penelitian, dimana dilakukan uji farmakokinetika
interaksi antara clozapine dan fluvoxamine secara in vivo. Penelitian ini dilakukan
terhadap pasien yang sehat, laki-laki 26 tahun dengan berat badan 63,1kg.
Dilakukannya monitoring dosis antara pemberian secara tunggal clozapine dengan
dosis 10mg/hari. Dan monitoring konsentrasi juga dilakukan terhadap pasien sehat yang
diberikan clozapine 10mg/hari dan 100mg/hari fluvoxamine secara oral. Dimana hasil
profil konsentrasi clozapine diberikan secara tunggal dan ketika diberikan secara
kombinasi dapat dilihat dalam kurva berikut : (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)
 Gambar 1. Profil konsentrasi Clozapine tunggal dan kombinasi

Berdasarkan data sekunder yaitu konsentrasi plasma dan waktu yang dapat diambil
pada kurva tersebut, diperoleh data sebagai berikut:
Data Konsentrasi Plasma Clozapine

Waktu (t) / Jam Konsentrasi (CP) / ng/mL

0.5 6.30
1 16.45
1.5 22.21
2 12.33
3 10.10
12 6.25
18 5.25
22 4.80
55 2.34
78 1.75

Data Konsentrasi Plasma Clozapine + Flufoxamine

Waktu (t) / Jam Konsentrasi (CP) / ng/mL
0.5 6.89
1 17.01
1.5 24.33
2 13.03
3 11.11
12 9.16
18 8.40
22 8.03
55 6.75
78 6.11
PERTANYAAN :
1. Tentukanlah persamaan farmakokinetik masing-masing data tersebut dengan
menggunakan metode residual!
2. Tentukanlah parameter farmakokinetika Ke (α & β), Ka, T ½ α, T ½ β, CL, Cmax,
dan Tmax! F (bioavailabilitas) clozapine dari literatur diketahui 60%.
3. Parameter farmakokinetika apa saja yang mengalami perubahan > 10%?
4. Jelaskan makna perubahan masing-masing parameter tersebut!

V. CARA KERJA
A. Mencari Kompartemen dari data Clozapine

Data yang sudah didapatkan, diblok data pada bagian waktu dan konsentrasi
plasma bersamaan sampai akhir data.

Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.
.

Pada data 1 didapatkan kompartemen 1 terbuka oral dari clozapine

B. Mencari Fase Eliminasi

Kemudian cari fase eliminasi dari clozapine dengan memblok 3 data terbawah
dari waktu dan konsentrasi plasma.

Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.

Didapatkan grafik dari data, kemudian klik pada titik pada garis pada grafik, dan
klik kanan lalu klik “Add Tredline”

Pada Regression Type, klik “Exponential” dan klik Display Equantion on chart
dan Display R-squared value on chart. Kemudian klik close.
 Didapatkan persamaan garis fase eliminasi = 6.9392e(-0.018.t)

C. Mencari Cp Terminal

Masukan persamaan garis pada kolom Cp terminal dengan data dari fase
eliminasi yaitu 6.9392e(-0.018.t)

Kemudian ketik “=6.9392*EXP(-0,018*A2)”dimana A2 merupakan data waktu

Cp saat waktu ke nol.

Kemudian klik enter, dan keluar hasil 6,877 µg/ml. Jam. Kemudian drag data
sampai data sebelum fase eliminasi.

D. Mencari Cp Residual 1
Setelah mendapatkan data dari Cp Terminal maka lakukan pengurangan pada
data Cp Terminal dengan Konsentrasi Plasma

Kemudian hasil yang didapat, di drag sampai data sebelum fase eliminasi.

E. Mencari Fase Distribusi

Kemudian cari fase distribusi dari clozapine dan fluvoxamine dengan memblok
3 data setelah Cmax dan data Cp Residual 1.

\Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.

Didapatkan grafik dari data, kemudian klik pada titik pada garis pada grafik, dan
klik kanan lalu klik “Add Tredline”

Pada Regression Type, klik “Exponential” dan klik Display Equantion on chart
dan Display R-squared value on chart. Kemudian klik close.
 Didapatkan persamaan garis fase distribusi= 6,0184e-0,182t

F. Mencari Cp Distribusi

Masukan persamaan garis pada kolom Cp Distribusi dengan data dari fase
eliminasi yaitu 6.0184e(-0.182.t)

Kemudian ketik “=6,0184*EXP(-0,182*A2)” dimana A2 merupakan data waktu

Cp saat waktu ke nol.

Kemudian klik enter, dan keluar hasil 3,554 µg/ml. jam. Kemudian drag data
sampai data sebelum fase eliminasi.

G. Mencari Cp Residual 2.

Setelah mendapatkan data dari Cp Distribusi maka lakukan pengurangan pada

data Cp Residual 1 dengan Cp Distribusi.

Kemudian hasil yang didapat, di drag sampai data sebelum fase eliminasi.

Karena data mendapatkan hasil minus, maka di absolutkan. Dengan

menambahkan ABS sebelum mengurangi data sehingga saat tekan enter data
menjadi absolut.

H. Mencari Fase Absrobsi.

Kemudian cari fase distribusi dari clozapine dan fluvoxamine dengan memblok 3
data teratas dan data Cp Residual 1.

Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.

Didapatkan grafik dari data, kemudian klik pada titik pada garis pada grafik, dan
klik kanan lalu klik “Add Tredline”
 Pada Regression Type, klik “Exponential” dan klik Display Equantion on chart
dan Display R-squared value on chart. Kemudian klik close.

Didapatkan persamaan garis fase absrobsi = 3,758e(-0,5828.t)

Data Clozapine plus fluvoxamine :

A. Mencari Kompartemen dari data 2

Data yang sudah didapatkan, diblok data pada bagian waktu dan konsentrasi
plasma bersamaan sampai akhir data.

Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.
.

Pada data 2 didapatkan kompartemen 2 terbuka oral dari clozapine dan

fluvoxamine.

B. Mencari Fase Eliminasi

Kemudian cari fase eliminasi dari clozapine dan fluvoxamine dengan memblok 3
data terbawah dari waktu dan konsentrasi plasma.

Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.

Didapatkan grafik dari data, kemudian klik pada titik pada garis pada grafik, dan
klik kanan lalu klik “Add Tredline”
 Pada Regression Type, klik “Exponential” dan klik Dis play Equantion on chart
dan Display R-squared value on chart. Kemudian klik close.

Didapatkan persamaan garis fase eliminasi = 8,9147e(-0.005.t)

C. Mencari Cp Terminal

Masukan persamaan garis pada kolom Cp terminal dengan data dari fase
eliminasi yaitu 8,9147e(-0.005.t)

Kemudian ketik “ = 8.9147*EXP(-0.005*A2)” dimana A2 merupakan data

waktu Cp saat waktu ke nol.

Kemudian klik enter, dan keluar hasil 8,892 µg/ml. Jam. Kemudian drag data
sampai data sebelum fase eliminasi.

D. Mencari Cp Residual 1

Setelah mendapatkan data dari Cp Terminal maka lakukan pengurangan pada

data Cp Terminal dengan Konsentrasi Plasma

Kemudian hasil yang didapat, di drag sampai data sebelum fase eliminasi.

E. Mencari Fase Distribusi

Kemudian cari fase distribusi dari clozapine dan fluvoxamine dengan memblok
3 data setelah Cmax dan data Cp Residual 1.

\Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.

Didapatkan grafik dari data, kemudian klik pada titik pada garis pada grafik, dan
klik kanan lalu klik “Add Tredline”
 Pada Regression Type, klik “Exponential” dan klik Display Equantion on chart
Didapatkan
dan Displaypersamaan
R-squaredgaris
valuefase
on distribusi= 51,604e-0,349t
chart. Kemudian klik close.

F. Mencari Cp Distribusi.

Masukan persamaan garis pada kolom Cp Distribusi dengan data dari fase
eliminasi yaitu 3.8233e(-0.146.t)

Kemudian ketik “=3.8233*EXP(-0.146*A2)” dimana A2 merupakan data waktu

Cp saat waktu ke nol.

Kemudian klik enter, dan keluar hasil 3,554 µg/ml. jam. Kemudian drag data
sampai data sebelum fase eliminasi.

G. Mencari Cp Residual 2.

Setelah mendapatkan data dari Cp Distribusi maka lakukan pengurangan pada

data Cp Residual 1 dengan Cp Distribusi.

Kemudian hasil yang didapat, di drag sampai data sebelum fase eliminasi.

Karena data mendapatkan hasil minus, maka di absolutkan. Dengan

menambahkan ABS sebelum mengurangi data sehingga saat tekan enter data
menjadi absolut.
\\\

H. Mencari Fase Absrobsi.

Kemudian cari fase distribusi dari clozapine dan fluvoxamine dengan memblok 3
data teratas dan data Cp Residual 2.
 Kemudian klik “insert” dan klik “Scatter” dan pilih Scatter with Smooth Lines
and Markers.

Didapatkan grafik dari data, kemudian klik pada titik pada garis pada grafik, dan
klik kanan lalu klik “Add Tredline”

Pada Regression Type, klik “Exponential” dan klik Display Equantion on chart
dan Display R-squared value on chart. Kemudian klik close.

Didapatkan persamaan garis fase absrobsi = 3,1048e(-0.8036.t)

VI. HASIL PENGAMATAN

1. Data Clozapine Tunggal
T (Jam) Cp (ng/mL) Cp Terminal C Residual 1 C Distribusi C Residual 2 AUC
0,5 6,3 6,877027396 -0,577027396 5,494905791 6,071933188 5,6875
1 16,45 6,815411836 9,634588164 5,016946307 4,617641857 9,665
1,5 22,21 6,754348327 15,45565167 4,580560833 10,87509084 8,635
2 12,33 6,693831925 5,636168075 4,182133166 1,454034909 11,215
3 10,10 6,574420873 3,525579127 3,486231813 0,039347313 73,575
12 6,25 5,591158407 0,658841593 0,677613267 0,018771674 34,5
18 5,25 5,018778082 0,231221918 0,227369562 0,003852356 20,1
22 4,80 4,670128064 0,129871936 0,109790798 0,020081137 117,81
55 2,34 2,578444974 -0,238444974 0,000270516 0,238715491 47,035
78 1,75 1,704354581 0,045645419 4,11374E-06 0,045641305 -68,25
AUC TOTAL 328,2225
Ke 0,018 AUC TAK HINGGA 425,4447222

a. Kompartemen Dua
b. Eliminasi

c. Distribusi

d. Absorpsi

Persamaan Farmakokinetika
Cp= (6,0184e-0,182x)+(6,9392e-0,018x)-(3,758e-0,5828x)
2. Data Clozapine Kombinasi
T (Jam) Cp (ng/mL) Cp Terminal C Residual 1 C Distribusi C Residual 2 AUC
0,5 6,89 8,892441085 -2,002441085 3,554142853 5,556583939 5,975
1 17,01 8,870237748 8,139762252 3,303934147 4,835828105 10,335
1,5 24,33 8,84808985 15,48191015 3,071339925 12,41057022 9,34
2 13,03 8,825997253 4,204002747 2,855120144 1,348882603 12,07
3 11,11 8,781977408 2,328022592 2,467274066 0,139251474 91,215
12 9,16 8,395548288 0,764451712 0,663062466 0,101389246 52,68
18 8,40 8,147422337 0,252577663 0,276129291 0,023551629 32,86
22 8,03 7,986092566 0,043907434 0,153987157 0,110079723 243,87
55 6,75 6,771357607 -0,021357607 0,001244668 0,022602275 147,89
78 6,11 6,035758919 0,074241081 4,33204E-05 0,07419776 -238,29
AUC TOTAL 606,235
Ke 0,005 AUC TAK HINGGA 1828,235

a. Kompartemen Dua

b. Eliminasi
 c. Distribusi

d. Absorbsi

Persamaan Farmakokinetika
Cp= (3,8233e-0,146x)+(8,9147e-0,005x)-(3,1048e-0,8036x)
 3. Parameter Farmakokinetika
Parameter Clozapine Tunggal Clozapine Kombinasi
Ke Betha 0,018 0,005
Ke Alpha 0,182 0,146
Ka 0,5828 0,8036
T 1/2 Beta 38,5081767 138,6294361
T 1/2 Alpha 3,808500992 4,747583428
CL 14102,88972 3281,85381
Cmax 8,072729071 10,12921909
Tmax 6,150085318 6,353569778
A 6,0184 3,8233
B 6,9392 8,9147
C 3, 758 3,1048
AUC 425,4447222 1828,235

4. Makna Perubahan Masing-Masing Parameter

Parameter Clozapine Tunggal Clozapine Kombinasi Presentase (%) Perubahan Interpretasi Hasil
Ke Betha 0,018 0,005 72,222 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
Ke Alpha 0,182 0,146 19,780 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
Ka 0,5828 0,8036 37,886 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
T 1/2 Beta 38,5081767 138,6294361 260,000 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
T 1/2 Alpha 3,808500992 4,747583428 24,658 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
CL 14102,88972 3281,85381 76,729 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
Cmax 8,072729071 10,12921909 25,475 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
Tmax 6,150085318 6,353569778 3,309 Tidak Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan dibawah 10%
A 6,0184 3,8233 36,473 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
B 6,9392 8,9147 28,469 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
C 3, 758 3,1048 16,777 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
AUC 425,4447222 1828,235 329,723 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%

VII. PERTANYAAN DAN JAWABAN

1. Tentukanlah persamaan farmakokinetik masing-masing data tersebut dengan
menggunakan metode residual!
Jawab :
Persamaan farmakokinetika yang di dapat dari hasil pengamatan diatas adalah
sebagai berikut.
a. Data clozapine tunggal
y = (6,0184e(-0,182t))+(6,9392e(-0,018t))-(3,758e(0,5828t))
b. Data clozapine kombinasi
y = (3,8233e(-0,146t)) + (8,9147e(-0,005t)) - (3,1048e(0,8036t))
2. Tentukanlah parameter farmakokinetika Ke (α & β), Ka, T ½ α, T ½ β, CL, Cmax,
dan Tmax! F (bioavailabilitas) clozapine dari literatur diketahui 60%.
 Jawab :
Parameter farmakokinetika yang di dapat dari hasil pengamatan diatas adalah
sebagai berikut.
Parameter Clozapine Tunggal Clozapine Kombinasi
Ke Betha 0,018 0,005
Ke Alpha 0,182 0,146
Ka 0,5828 0,8036
T 1/2 Beta 38,5081767 138,6294361
T 1/2 Alpha 3,808500992 4,747583428
CL 14102,88972 3281,85381
Cmax 8,072729071 10,12921909
Tmax 6,150085318 6,353569778
A 6,0184 3,8233
B 6,9392 8,9147
C 3, 758 3,1048
AUC 425,4447222 1828,235
A. Parameter Farmakokinetika Tunggal Clozapine
Parameter farmakokinetika yang dihitung dalam data ini meliputi Ke (α & β),
Ka, T 1⁄2 α, T 1⁄2 β, CL, Cmax, dan Tmax. Dengan F (bioavailabilitas) clozapine dari
literatur diketahui 60%. Untuk mengetahui CL dan Tmax diperlukan data AUC. Data
A B C
ini dapat dicari dengan cara + - . Jadi diperoleh nilai AUC = 425, 4447222
α β ka
mg/L jam.
a. Ke (α & β)
Dari persamaan dalam kurva bisa diketahui ke α = 0.182 jam-1 dan Ke β =
0.018 jam-1
b. Ka
Dari persamaan farmakokinnetika clozapine bisa diketahui Ka = 0,5828 jam-1
c. T 1⁄2 α
Nilai dari T 1⁄2 α = LN(2)/Ke α
= LN(2)/0.182 jam-1
= 3.808500992 jam
d. T 1⁄2 β
Nilai dari T 1⁄2 β = LN(2)/Ke β
= LN(2)/0.018 jam-1
= 38.5081767 jam
e. CL
 Nilai dari CL = F × D0/AUC
= 60%*10000000/ 425.395 mg/L jam
= 14104.54742 L/jam
f. Tmax
2,3 ka
Nilai Tmax = log
ka−k k
= 6.156376069 jam
g. Cmax
Cmax diperoleh dengan memasukkan tmax ke dalam persamaan
farmakokinetika
Cmax =(6,0184e-0,182.tmax)+(6,9392e-0,018.tmax)-(3,7358e 0,5828.tmax)
= 8.070772875 mg/L
B. Parameter Farmakokinetika Kombinasi Clozapine
Parameter farmakokinetika yang dihitung dalam data ini meliputi Ke (α & β),
Ka, T 1⁄2 α, T 1⁄2 β, CL, Cmax, dan Tmax. Dengan F (bioavailabilitas) clozapine dari
literatur diketahui 60%. Untuk mengetahui CL dan Tmax diperlukan data AUC. Data
A B C
ini dapat dicari dengan cara + - . Jadi diperoleh nilai AUC = 1828.235 mg/L
α β ka
jam.
a. Ke (α & β)
Dari persamaan dalam kurva bisa diketahui ke α = 0.146 jam-1 dan Ke β =
0.005 jam-1
b. Ka
Dari persamaan farmakokinnetika clozapine + flufoxamine bisa diketahui Ka
= 0.8036 jam-1

c. T 1⁄2 α
Nilai dari T 1⁄2 α = LN(2)/Ke α
= LN(2)/0.146 jam-1
= 4.747583428 jam

d. T 1⁄2 β
Nilai dari T 1⁄2 β = LN(2)/Ke β
= LN(2)/0.005 jam-1
= 138.6294361 jam
 e. CL
Nilai dari CL = F × D0/AUC
= 60%*10000000/ 1828.235mg/L jam

= 3281.85381L/jam

f. Tmax
2,3 ka
Nilai Tmax = log
ka−k k
= 1.121533519jam

g. Cmax
Cmax diperoleh dengan memasukkan tmax ke dalam persamaan
farmakokinetika
Cmax = (3,8233e-0,146.tmax)+(8,9147e-0,005.tmax)-(3,1048e-0,8036.tmax)
= 10.84995328 mg/L

3. Parameter farmakokinetika apa saja yang mengalami perubahan > 10%?

Jawab :
Parameter farmakokinetika yang mengalami perubahan >10% adalah sebagai
berikut.
Parameter Clozapine Tunggal Clozapine Kombinasi Presentase (%) Perubahan
Ke Betha 0,018 0,005 72,222
Ke Alpha 0,182 0,146 19,780
Ka 0,5828 0,8036 37,886
T 1/2 Beta 38,5081767 138,6294361 260,000
T 1/2 Alpha 3,808500992 4,747583428 24,658
CL 14102,88972 3281,85381 76,729
Cmax 8,072729071 10,12921909 25,475
Tmax 6,150085318 6,353569778 3,309
A 6,0184 3,8233 36,473
B 6,9392 8,9147 28,469
C 3, 758 3,1048 16,777
AUC 425,4447222 1828,235 329,723

Jadi parameter farmakokinetika yang mengalami perubahan > 10% antara lain:
Ke Beta, Ke Alpha, Ka, T ½ Beta, T ½ Alpha, CL, Cmax, C, A, B dan AUC.
Parameter Tmax tidak mengalami perubahan karena hanya mengalami perubahan
sebesar 3,309%
4. Jelaskan makna perubahan masing-masing parameter tersebut!
Jawab :
Makna perubahan masing-masing parameter adalah sebagai berikut.
Parameter Clozapine Tunggal Clozapine Kombinasi Presentase (%) Perubahan Interpretasi Hasil
Ke Betha 0,018 0,005 72,222 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
Ke Alpha 0,182 0,146 19,780 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
Ka 0,5828 0,8036 37,886 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
T 1/2 Beta 38,5081767 138,6294361 260,000 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
T 1/2 Alpha 3,808500992 4,747583428 24,658 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
CL 14102,88972 3281,85381 76,729 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
Cmax 8,072729071 10,12921909 25,475 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
Tmax 6,150085318 6,353569778 3,309 Tidak Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan dibawah 10%
A 6,0184 3,8233 36,473 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
B 6,9392 8,9147 28,469 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%
C 3, 758 3,1048 16,777 Terjadi penurunan yang signifikan, karena penurunan diatas 10%
AUC 425,4447222 1828,235 329,723 Terjadi peningkatan yang signifikan, karena peningkatan diatas 10%

a. Tetapan Laju Eleminasi (K Betha)

Pada obat clozapine tunggal, nilai tetapan laju eliminasi adalah 0.018 jam-1
sedangkan pada kombinasi clozapine dengan fluvoxamine nilai tetapan laju
eliminasi adalah 0.005 jam-1 . Presentase perubahan pada kedua perbandingan
tersebut juga menunjukkan penurunan yang signifikan (>10%) pada clozapine
yang diberikan secara kombinasi sebesar 72.22% dari nilai K Betha clozapine
tunggal. Hal ini menunjukkan bahwa fase eliminasi dari obat clozapine tunggal
lebih besar atau lebih cepat dibandingkan dengan fase eliminasi dari pemberian
kombinasi clozapine dengan fluvoxamine. Nilai konstanta eliminasi sangat
mempengaruhi nilai parameter T ½ eliminasi. Jika nilai konstanta eliminasi lebih
besar, maka nilai T ½ eliminasi yang dicapai oleh obat akan menjadi lebih cepat
dibandingkan dengan nilai konstanta eliminasi lebih kecil, maka nilai T ½
eliminasi yang dicapai oleh obat akan semakin lambat.
b. K Alpha (Tetapan Kecepatan Laju Distribusi)
Tetapan kecepatan laju distribusi merupakan parameter yang menunjukkan fase
distribusi pada kurva konsentrasi dalam plasma dengan waktu. Berdasarkan tabel
perbandingan parameter farmakokinetik clozapine tunggal dan kombinasi,
didapatkan bahwa pada obat clozapin tunggal memiliki tetapan kecepatan laju
 distribusi yang lebih besar dibandingkan dengan clozapine kombinasi.
Berdasarkan presentase perubahannya didapatkan bahwa terjadi penurunan
secara signifikan (>10%) nilai parameter K alpha antara clozapine pemberian
tunggal (0.182) dengan kombinasi (0.146) yakni penurunan sebesar 19.78%. Ini
membuktikan clozapine yang diberikan tanpa bersamaan dengan fluvoxamine
memiliki kecepatan distribusi yang lebih cepat karena tidak terdapat mekanisme
penghambatan metabolism clozapine oleh senyawa inhibitor.
c. Konstanta Absorpsi
Konstanta absorpsi merupakan parameter farmakokinetika yang digunakan untuk
mengetahui slope dari fase absorbsi pada kurva konsentrasi dalam plasma dengan
waktu. Nilai konstanta absorpsi dari obat clozapine tunggal adalah 0.5828 jam-1
sedangkan nilai konstanta absorpsi dari kombinasi obat clozapine dengan
fluvoxamine adalah 0.8036 jam-1 . Presentase perubahan pada kedua
perbandingan tersebut juga menunjukkan peningkatan yang signifikan (>10%)
pada clozapine yang diberikan secara kombinasi sebesar 37.88% dari nilai Ka
clozapine tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa nilai dari fase absorpsi obat
clozapine tunggal lebih kecil dibandingkan dengan nilai fase absorpsi dari
kombinasi obat clozapine dengan fluvoxamine. Dimana obat clozapine cepat
terabsorbsi dibandingkan dengan obat kombinasi clozapine dengan fluvoxamine.
d. T1/2 Betha (Waktu Paruh Eliminasi)
Nilai T ½ eliminasi merupakan salah satu parameter farmakokinetik. Nilai T ½
eliminasi merupakan waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk mengeliminasi ½
dari massa awalnya (Shargel et al, 2012). Nilai T ½ dari Clozapine tunggal
adalah 38.5 jam sedangkan untuk clozapine kombinasi dengan flufoxamine
adalah 138.6 jam. Presentase perubahan pada kedua perbandingan tersebut juga
menunjukkan peningkatan nilai T1/2 eliminasi yang signifikan (>10%) pada
clozapine yang diberikan secara kombinasi sebesar 260% dari nilai T1/2 liminasi
clozapine tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa obat Clozapine tunggal lebih
cepat untuk mencapai ½ dari eliminasi massa atau konsentrasi obat dalam tubuh
dibandingkan dengan obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine sehingga
obat Clozapine tunggal akan lebih cepat diekskresikan dari tubuh dibandingkan
dengan obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine.
e. T1/2 Alpha (Waktu Paruh Distribusi)
 Nilai T ½ merupakan waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk mendistribusikan
½ dari massa awalnya (Shargel et al, 2012). Nilai T ½ dari Clozapine tunggal
adalah 3.807 jam sedangkan untuk clozapine kombinasi dengan flufoxamine
adalah 4.746 jam. Presentase perubahan pada kedua perbandingan tersebut juga
menunjukkan peningkatan nilai T1/2 distribusi yang signifikan (>10%) pada
clozapine yang diberikan secara kombinasi sebesar 24% dari nilai T1/2 distribusi
clozapine tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa obat Clozapine tunggal lebih
cepat untuk mendistribusikan ½ dari massa atau konsentrasi obat dalam tubuh
dibandingkan dengan obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine.
f. Tmax
T max merupakan parameter yang digunakan untuk mengetahui waktu maksimal
dari suatu obat untuk mencapai konsentrasi maksimalnya didalam tubuh.
Berdasarkam data yang sudah didapatkan, nilai t max dari obat clozapine tunggal
adalah 6.15 jam. Sedangkan nilai t max dari kombinasi obat clozapine dengan
fluvoxamine adalah 6.35 jam. Presentase perubahan pada kedua perbandingan
tersebut tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan (3.3%). Hal tersebut
menandakan bahwa baik obat clozapine diberikan secara tunggal maupun
kombinasi dengan fluvoxamine dapat mencapai konsentrasi maksimalnya pada
tmax yang tidak memiliki perbedaan jarak yang besar.
g. Cmax
Cp max merupakan parameter farmakokinetik yang digunakan untuk menentukan
nilai konsentrasi didalam plasma maksimal. Nilai Cp max dari clozapine tunggal
adalah 8.072 ng/ml dan clozapine kombinasi dengan flufoxamine adalah 10.129
ng/ml. Presentase perubahan pada kedua perbandingan tersebut juga
menunjukkan peningkatan nilai Cmax yang signifikan (>10%) pada clozapine
yang diberikan secara kombinasi sebesar 25.4% dari nilai Cmax clozapine
tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa obat clozapine yang diberikan dengan
fluvoxamine memiliki nilai konsentrasi didalam plasma darah yang lebih tinggi
dibandingkan dengan clozapine yang diberikan secara tunggal.
h. AUC
AUC (Area Under Curve) merupakan parameter yang digunakan untuk
mengukur seberapa banyak obat yang mencapai aliran darah dalam waktu
tertentu dan dalam dosis yang sudah diberikan (Shargel et al, 2012). AUC dapat
dihitung secara matematis dan merupakan ukuran untuk bioavailabilitas
 (ketersediaan hayati) suatu obat. Nilai AUC obat clozapine tunggal adalah
425.4447 ng/ml jam, sedangkan nilai AUC untuk obat clozapine kombinasi
dengan flufoxamine adalah 1828.235 ng/L jam. Hal tersebut menandakan bahwa
kemampuan bioavaibilitas Clozapine kombinasi dengan fluvoxamine lebih besar
dibandingkan dengan clozapine tunggal.
i. Klirens
Klirens merupakan pengukuran eliminasi atau penghapusan kadar obat yang
terjadi didalam tubuh tanpa mengidentifikasi mekanisme atau proses kerja obat
tersebut (Shargel et al, 2012). Klirens total merupakan volume obat per satuan
waktu (misalnya ml/jam) yang dikeluarkan oleh tubuh (Stockley,2008). Nilai
klirens yang didapatkan pada obat clozapine tunggal adalah 14102.88 nl/jam. Hal
tersebut menandakan bahwa obat clozapine tunggal akan dieliminasi dari dalam
tubuh sebanyak 14102.88 nl per jamnya. Sedangkan nilai klirens pada pemberian
obat clozapine bersamaan dengan flufoxamine adalah 3281.85 nl/jam. Hal
tersebut menandakan bahwa obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine akan
dieliminasi dari dalam tubuh sebanyak 3281.85 nl per jamnya. Sehingga
berdasarkan data perbandingan didapatkan bahwa kemampuan tubuh dalam
mengeliminasi clozapine lebih baik saat clozapine diberikan secara tunggal
dilihat dari banyaknya jumlah clozapine yang dieliminasi per jamnya. Penurunan
kemampuan klirens yang signifikan ini (76.72%) pada pemberian kombinasi
dapat disebabkan adanya faktor penghambatan metabolism clozapine oleh
fluvoxamine sehingga laju eliminasi obat juga semakin terhambat yang kemudian
berpengaruh dalam kemampuan klirens tubuh.
VIII. PEMBAHASAN
Biofarmasetika mencakup faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas obat
dalam produk obat, pelepasan obat dari produk obat, laju disolusi atau pelepasan obat
pada site absorpsi, dan absorpsi sistemik obat. Farmakokinetik atau kinetika obat adalah
nasib obat dalam tubuhatau efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup 4
proses, yakni absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Interaksi farmakokinetik
terjadi ketika suatu obat mempengaruhi Absorpsi ,distribusi, metabolisme dan ekskresi
obat lainnya sehingga menggantikan atau mengurangi jumlah obat yang tersedia untuk
menghasilkan efek farmakologi nya. (Ganiswara, 2007).
Pada kali ini dilakukan praktikum Biofarmasetika dan Farmakokinetika yaitu
Farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim yang bertujuan untuk mengetahui
prinsip farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim, mengetahui cara simulasi
data klinis farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim serta mampu
memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi
enzim.
Praktikum kali ini dilakukan berdasarkan adanya kasus dalam jurnal yang
berjudul “The Differential Effects of Steady-State Fluvoxamine on the
Pharmacokinetics of Olanzapine and Clozapine in Healthy Volunteers” dilakukan
sebuah penelitian, dimana dilakukan uji farmakokinetika interaksi antara clozapine dan
fluvoxamine secara in vivo. Penelitian ini dilakukan terhadap pasien yang sehat, laki-
laki 26 tahun dengan berat badan 63,1kg. Dilakukannya monitoring dosis antara
pemberian secara tunggal clozapine dengan dosis 10mg/hari. Dan monitoring
konsentrasi juga dilakukan terhadap pasien sehat yang diberikan clozapine 10mg/hari
dan 100mg/hari fluvoxamine secara oral.
Praktikum kali ini dilaksanakan dengan tujuan agar siswa mengetahui prinsip
dan cara simulasi data klinis, serta memberikan rekomendasi terapi terkait
farmakokinetika pada fenomena inhibisi enzim. Praktikum ini dilakukan dengan
membandingkan antara pemberian obat Clozapine tunggal dengan pemberian obat
Clozapine dikombinasi dengan Fluvoxamine berdasarkan kurva dan analisis terhadap
parameter farmakokinetika, yang membahas tentang bantuan obat ini yang dapat
dikombinasi dapat digunakan satu sama lain yang memerlukan enzim.
 Seperti yang telah dibahas sebelumnya adalah enzim yang dimasukkan dalam
proses biokimia dalam tubuh sebagai katalisator. Kerja enzim dapat dikembangkan oleh
proses induksi dan inhibisi. Induksi berarti peningkatan sistem evolusi pada tingkat
tinggi. Peningkatan aktivitas enzim meningkatkan obat-obatan tertentuatau proses
pengaktifan enzim peningkatan proses dan peningkatan kadar obat dalam plasma
sehingga meningkatkan efek farmakologis obat meningkat dan masa peningkatan
menjadi lebih cepat. Inhibisi enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh
suatu molekul yang disebut dengan inhibitor (Shargel, 2012).
Inhibitor merupakan komposisi yang dapat menghambat kerja enzim dengan
mencegah sisi aktif untuk tidak bekerja. Penghambatan enzim metabolisme kadang-
kadang hanya memerlukan waktu bersamaan atau bersama-sama tentang suatu
perpaduan yang berfungsi enzim-enzim untuk meningkatkan masa depan obat dan
meningkatkan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. Inhibisi menyebabkan
menurunnya metabolisme obat pada fase farmakokinetika, sehingga obat terakumulasi
di dalam tubuh. Jalur beku yang paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh
isoenzim sitokrom P450. jadi obat terakumulasi di dalam tubuh. Jalur beku yang paling
sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. jadi obat
terakumulasi di dalam tubuh. Jalur beku yang paling sering dihambat adalah fase I
oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450 (Syukuri, 2002).
Pengaruh kerja enzim pada pemberian obat clozapine dengan fluvozamine
secara kombinasi dapat diketahui dengan cara menganalisa parameter
farmakokinetikanya , yaitu melakukan perbandingan parameter farmakokinetika pada
penggunaan clozapine tunggal dan fluvoxamine. Berikut merupakan tabel rangkuman
parameter farmakokinetika pada pemberian clozapine tunggal dan kombinasi.
 Pada data pemberian Clozapine tunggal dan Clozapine kombinasi, didapatkan
model kompartemen yang digunakan dalam kedua data tersebut adalah tergolong ke
dalam model kompartemen 2 terbuka. Di mana kompartemen 2 terbuka merupakan
model kompartemen jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yang berkesetimbangan
secara lebih lambat dengan obat. Dalam model kompartemen dua tubuh dianggap
terdiri atas kompartemen sentral dan kompartemen perifer. Kompartemen sentral terdiri
dari darah dan berbagai jaringan yang bnayak dialiri darah seperti jantung, paru, hati,
ginjal dan kelenjar – kelenjar endokrin. Sedangkan kompartemen perifer adalah
berbagai jaringan yang kurang dialiri darah misalnya otot, kulit, jaringan lemak. Model
kompartemen perifer, eliminasi tetap dari kompartemen sentral. (Ganiswara, 2005).
Pada praktikum ini menggunakan kombinasi clozapine dan
fluvoxamine, di mana kedua obat ini memiliki interaksi yaitu fluvoxamine oral akan
meningkatkan efek clozapine oral dengan mengubah metabolisme obat (daftar
Rx). Metabolisme obat yang dianjurkan dalam hal ini adalah administrasi
fluvoxamine untuk pasien yang menerima terapi clozapine dapat meningkatkan
konsentrasi serum mapan dari clozapine. Pada penelitian yang dilakukan oleh (Olesen
dan Linnet, 2000), mereka melakukan penelitian in vitrountuk mengungkapkan
interaksi. Dalam persiapan mikrosom hati manusia, fluvoxamine menunjukkan
penghambatan ini tergantung dari konsentrasi clozapine N-demetilasi. Fluvoxamine
jauh kurang efektif sebagai inhibitor clozapine N-oksidasi. Fluvoxamine juga
menghambat aktivitas sitokrom P450 (CYP) isoform sebelumnya fluvoxamine
mampu mengkatalis demethylationdari clozapine. Fluvoxamine menghambat
CYP1A2 dan 2C19 dengan afinitas tinggi. Dengan kata lain fluvoxamin menghambat
aktivitas konsentrasi dari clozapine N-demetilasi, sehingga meningkatkan dari
clozapin ini menjadi semakin cepat dan semakin lama berada di dalam
tubuh. Fluvoxamine tidak terjadi penghambatan signifikan pada clozapine N-oksidasi
ini karena variabilitas antar individu besar melebihi berbagai isoform CYP di jaringan
hati dan tidak mungkin untuk memprediksi peningkatan fluvoxamine-diinduksi dalam
plasma plasma dari clozapine dari setiap pasien.
Selain itu dapat dilihat dari grafik yang didapatkan yaitu pada pemberian
clozapine tunggal dan clozapine yang diberikan secara bersamaan dengan fluvoxamine
menunjukkan 3 fase yang meliputi fase absorbsi, fase distribusi dan fase eliminasi dan
dapat juga dilihat dengan adanya garis non-linear setelah dicapainya puncak kurva.
(Shargel, dan Yu ,2005)
 Kurva Kompartemen Tunggal Clozapine Tunggal

Kurva Kompartemen Clozapine Kombinasi

Dari hasil kurva yang dihasilkan dapat dilihat bahwa inhibisi enzim memiliki
pengaruh pada interaksi obat clozapine dengan fluvoxamine. Konsentrasi plasma pada fase
absorpsi di penggunaan clozapine kombinasi lebih tinggi dibanding pada pemberian tunggal,
juga terlihat perbedaan pada fase distribusi yang lebih lama pada pemberian clozapine
kombinasi dari pada pemberian tunggal, hal tersebut menandakan lama waktu yang
dibutuhkan untuk clozapine kombinasi dari pengambilan obat dari permukaan tubuh ke
dalam aliran darah atau ke dalam sistem pembuluh limfe kemudian terjadi distribusi obat ke
dalam organisme keseluruhan. Serta pada fase eliminasi terlihat pada pemberian clozapine
kombinasi memiliki waktu eliminasi yang lebih panjang.
Berikut adalah persamaan farmakokinetika pada kasus pertama yaitu pemberian
Clozapine secara tunggal dan Clozapine dengan kombinasi.
a. Data clozapine tunggal
y = (6,0184e(-0,182t))+(6,9392e(-0,018t))-(3,758e(0,5828t))
b. Data clozapine kombinasi
y = (3,8233e(-0,146t)) + (8,9147e(-0,005t)) - (3,1048e(0,8036t))
 Dari persamaan farmakokinetika yang dihasilkan , maka dapat diketahui parameter
farmakokinetiknya yang meliputi Keβ, Keα, Ka, t½β, t½α, Cl, Cmax, dan Tmax.
Berikut merupakan penjelasan dari masing-masing parameter yang didapatkan

Jadi dapat disimpulkan bahwa terjadi peningkatan yang signifikan, yaitu

peningkatan di atas 10 % pada parameter Ka, T1/2 alpha, T1/2 betha, Cmax dan AUC.
Terjadi penurunan yang signifikan yaitu penurunan diatas 10% pada parameter Ke
Betha, Ke Alpha, dan CL. Tidak terjadi peningkatan yang signifikan pada nilai Tmax,
karena peningkatan di bawah 10%. Hal tersebut berarti pemberian clozapine bersamaan
dengan fluvoxamine mempengaruh parameter Ke beta, Ke alpha ,Ka, T1/2 alpha, T1/2
betha, Cl. Cmax dan AUC namun tidak mempengaruhi parameter Tmax.
Makna masing-masing parameter yang mengalami perubahan adalah sebagai
berikut:
a. Tetapan Laju Eleminasi (K Betha)

Pada obat clozapine tunggal, nilai tetapan laju eliminasi adalah 0.018 jam-1
sedangkan pada kombinasi clozapine dengan fluvoxamine nilai tetapan laju
eliminasi adalah 0.005 jam-1 . Presentase perubahan pada kedua perbandingan
tersebut juga menunjukkan penurunan yang signifikan (>10%) pada clozapine
yang diberikan secara kombinasi sebesar 72.22% dari nilai K Betha clozapine
tunggal. Hal ini menunjukkan bahwa fase eliminasi dari obat clozapine tunggal
lebih besar atau lebih cepat dibandingkan dengan fase eliminasi dari pemberian
kombinasi clozapine dengan fluvoxamine. Nilai konstanta eliminasi sangat
mempengaruhi nilai parameter T ½ eliminasi. Jika nilai konstanta eliminasi lebih
besar, maka nilai T ½ eliminasi yang dicapai oleh obat akan menjadi lebih cepat
dibandingkan dengan nilai konstanta eliminasi lebih kecil, maka nilai T ½
eliminasi yang dicapai oleh obat akan semakin lambat.

b. K Alpha (Tetapan Kecepatan Laju Distribusi)

Tetapan kecepatan laju distribusi merupakan parameter yang menunjukkan fase

distribusi pada kurva konsentrasi dalam plasma dengan waktu. Berdasarkan tabel
perbandingan parameter farmakokinetik clozapine tunggal dan kombinasi,
didapatkan bahwa pada obat clozapin tunggal memiliki tetapan kecepatan laju
distribusi yang lebih besar dibandingkan dengan clozapine kombinasi.
Berdasarkan presentase perubahannya didapatkan bahwa terjadi penurunan
secara signifikan (>10%) nilai parameter K alpha antara clozapine pemberian
tunggal (0.182) dengan kombinasi (0.146) yakni penurunan sebesar 19.78%. Ini
membuktikan clozapine yang diberikan tanpa bersamaan dengan fluvoxamine
memiliki kecepatan distribusi yang lebih cepat karena tidak terdapat mekanisme
penghambatan metabolism clozapine oleh senyawa inhibitor.
c. Konstanta Absorpsi
Konstanta absorpsi merupakan parameter farmakokinetika yang digunakan untuk
mengetahui slope dari fase absorbsi pada kurva konsentrasi dalam plasma dengan
waktu. Nilai konstanta absorpsi dari obat clozapine tunggal adalah 0.5828 jam-1
sedangkan nilai konstanta absorpsi dari kombinasi obat clozapine dengan
fluvoxamine adalah 0.8036 jam-1 . Presentase perubahan pada kedua
perbandingan tersebut juga menunjukkan peningkatan yang signifikan (>10%)
pada clozapine yang diberikan secara kombinasi sebesar 37.88% dari nilai Ka
clozapine tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa nilai dari fase absorpsi obat
clozapine tunggal lebih kecil dibandingkan dengan nilai fase absorpsi dari
kombinasi obat clozapine dengan fluvoxamine. Dimana obat clozapine cepat
terabsorbsi dibandingkan dengan obat kombinasi clozapine dengan fluvoxamine.
d. T1/2 Betha (Waktu Paruh Eliminasi)
Nilai T ½ eliminasi merupakan salah satu parameter farmakokinetik. Nilai T ½
eliminasi merupakan waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk mengeliminasi ½
dari massa awalnya (Shargel et al, 2012). Nilai T ½ dari Clozapine tunggal
adalah 38.5 jam sedangkan untuk clozapine kombinasi dengan flufoxamine
adalah 138.6 jam. Presentase perubahan pada kedua perbandingan tersebut juga
menunjukkan peningkatan nilai T1/2 eliminasi yang signifikan (>10%) pada
clozapine yang diberikan secara kombinasi sebesar 260% dari nilai T1/2 liminasi
clozapine tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa obat Clozapine tunggal lebih
cepat untuk mencapai ½ dari eliminasi massa atau konsentrasi obat dalam tubuh
dibandingkan dengan obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine sehingga
obat Clozapine tunggal akan lebih cepat diekskresikan dari tubuh dibandingkan
dengan obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine.
e. T1/2 Alpha (Waktu Paruh Distribusi)
Nilai T ½ merupakan waktu yang dibutuhkan oleh obat untuk mendistribusikan
½ dari massa awalnya (Shargel et al, 2012). Nilai T ½ dari Clozapine tunggal
adalah 3.807 jam sedangkan untuk clozapine kombinasi dengan flufoxamine
adalah 4.746 jam. Presentase perubahan pada kedua perbandingan tersebut juga
menunjukkan peningkatan nilai T1/2 distribusi yang signifikan (>10%) pada
clozapine yang diberikan secara kombinasi sebesar 24% dari nilai T1/2 distribusi
clozapine tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa obat Clozapine tunggal lebih
cepat untuk mendistribusikan ½ dari massa atau konsentrasi obat dalam tubuh
dibandingkan dengan obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine.
f. Tmax
T max merupakan parameter yang digunakan untuk mengetahui waktu maksimal
dari suatu obat untuk mencapai konsentrasi maksimalnya didalam tubuh.
Berdasarkam data yang sudah didapatkan, nilai t max dari obat clozapine tunggal
adalah 6.15 jam. Sedangkan nilai t max dari kombinasi obat clozapine dengan
fluvoxamine adalah 6.35 jam. Presentase perubahan pada kedua perbandingan
tersebut tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan (3.3%). Hal tersebut
menandakan bahwa baik obat clozapine diberikan secara tunggal maupun
kombinasi dengan fluvoxamine dapat mencapai konsentrasi maksimalnya pada
tmax yang tidak memiliki perbedaan jarak yang besar.
g. Cmax
Cp max merupakan parameter farmakokinetik yang digunakan untuk menentukan
nilai konsentrasi didalam plasma maksimal. Nilai Cp max dari clozapine tunggal
adalah 8.072 ng/ml dan clozapine kombinasi dengan flufoxamine adalah 10.129
ng/ml. Presentase perubahan pada kedua perbandingan tersebut juga
menunjukkan peningkatan nilai Cmax yang signifikan (>10%) pada clozapine
yang diberikan secara kombinasi sebesar 25.4% dari nilai Cmax clozapine
tunggal. Hal tersebut menandakan bahwa obat clozapine yang diberikan dengan
 fluvoxamine memiliki nilai konsentrasi didalam plasma darah yang lebih tinggi
dibandingkan dengan clozapine yang diberikan secara tunggal.
h. AUC
AUC (Area Under Curve) merupakan parameter yang digunakan untuk
mengukur seberapa banyak obat yang mencapai aliran darah dalam waktu
tertentu dan dalam dosis yang sudah diberikan (Shargel et al, 2012). AUC dapat
dihitung secara matematis dan merupakan ukuran untuk bioavailabilitas
(ketersediaan hayati) suatu obat. Nilai AUC obat clozapine tunggal adalah
425.4447 ng/ml jam, sedangkan nilai AUC untuk obat clozapine kombinasi
dengan flufoxamine adalah 1828.235 ng/L jam. Hal tersebut menandakan bahwa
kemampuan bioavaibilitas Clozapine kombinasi dengan fluvoxamine lebih besar
dibandingkan dengan clozapine tunggal.
i. Klirens
Klirens merupakan pengukuran eliminasi atau penghapusan kadar obat yang
terjadi didalam tubuh tanpa mengidentifikasi mekanisme atau proses kerja obat
tersebut (Shargel et al, 2012). Klirens total merupakan volume obat per satuan
waktu (misalnya ml/jam) yang dikeluarkan oleh tubuh (Stockley,2008). Nilai
klirens yang didapatkan pada obat clozapine tunggal adalah 14102.88 nl/jam. Hal
tersebut menandakan bahwa obat clozapine tunggal akan dieliminasi dari dalam
tubuh sebanyak 14102.88 nl per jamnya. Sedangkan nilai klirens pada pemberian
obat clozapine bersamaan dengan flufoxamine adalah 3281.85 nl/jam. Hal
tersebut menandakan bahwa obat clozapine kombinasi dengan flufoxamine akan
dieliminasi dari dalam tubuh sebanyak 3281.85 nl per jamnya. Sehingga
berdasarkan data perbandingan didapatkan bahwa kemampuan tubuh dalam
mengeliminasi clozapine lebih baik saat clozapine diberikan secara tunggal
dilihat dari banyaknya jumlah clozapine yang dieliminasi per jamnya. Penurunan
kemampuan klirens yang signifikan ini (76.72%) pada pemberian kombinasi
dapat disebabkan adanya faktor penghambatan metabolism clozapine oleh
fluvoxamine sehingga laju eliminasi obat juga semakin terhambat yang kemudian
berpengaruh dalam kemampuan klirens tubuh.

Bila dikaitkan dengan inhibisi enzim, maka berdasarkan parameter

farmakokinetika tersebut dapat dianalisa bahwa inhibisi enzim terjadi pada fase
distribusi dan eliminasi dimana terjadi perubahan kerja enzim yang diganggu oleh
fluvoxamine sebagai inhibitor pada reseptor enzim yang memetabolisme clozapine
terkait kedua fase tersebut, sehingga terjadi peningkatan kadar clozapine dalam darah
serta waktu yang dibutuhkan untuk clozapine didistribusikan serta dieliminasi
mengalami perpanjangan.
Maka dapat disipulkan bahwa pemberian clozapine dan flufoxamine baik secara
tunggal maupun kombinasi dapat mempengaruhi nilai dari parameter-parameter
farmakokinetik dari masing-masing obat. Hal tersebut dapat ditandai dengan perbedaan
hasil parameter farmakokinetik yang dihasilkan antara clozapine dengan flufoxamine
tunggal dan kombinasi.Selain itu rekomendasi terapi yang dapat diberikan agar tidak
mempengaruhi farmakokinetika clozapine adalah dengan pemberian GAP atau jarak
saat pemberian obat.
Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu inhibisi enzim, dimana
inhibisi enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh oleh suatu molekul
yang disebut dengan inhibitor. Inhibitor merupakan senyawa yang dapat menghambat
kerja enzim dengan mencegah sisi aktif untuk tidak bekerja. Inhibisi enzim
menyebabkan berkurangnya metabolisme obat, sehingga obat terakumulasi di dalam
tubuh. Berbeda dengan induksi enzim, yang mungkin memerlukan waktu beberapa hari
atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam
waktu 2 sampai 3 hari, sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat.
(Stockley.2008)
IX.KESIMPULAN DAN SARAN
IX.1 KESIMPULAN
Berdasarkan hasil praktikum biofarmasetika dan farmakokinetika adapun
kesimpulan yang di dapat antara lain;
1. Biofarmasetika mencakup faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas obat dalam
produk obat, pelepasan obat dari produk obat, laju disolusi atau pelepasan obat pada
site absorpsi, dan absorpsi sistemik obat. Farmakokinetik mencakup 4 proses, yakni
absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Interaksi farmakokinetik terjadi ketika
suatu obat mempengaruhi Absorpsi ,distribusi, metabolisme dan ekskresi obat lainnya
sehingga menggantikan atau mengurangi jumlah obat yang tersedia untuk
menghasilkan efek farmakologi nya. Farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi
enzim bertujuan untuk mengetahui prinsip farmakokinetika obat pada fenomena
inhibisi enzim, mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika obat pada
fenomena inhibisi enzim serta mampu memberikan rekomendasi terapi terkait
farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim.
2. Persamaan farmakokinetika pada kasus pertama yaitu pemberian Clozapine secara
clozapine tunggal adalah y = (6,0184e(-0,182t))+(6,9392e(-0,018t))-
(3,758e(0,5828t)). Sedangkan data clozapine kombinasi adalah y = (3,8233e(-0,146t))
+ (8,9147e(-0,005t)) - (3,1048e(0,8036t))
3. Terjadi peningkatan yang signifikan, yaitu peningkatan di atas 10 % pada parameter
Ka, T1/2 alpha, T1/2 betha, Cmax dan AUC. Terjadi penurunan yang signifikan yaitu
penurunan diatas 10% pada parameter Ke Betha, Ke Alpha, dan CL. Tidak terjadi
peningkatan yang signifikan pada nilai Tmax, karena peningkatan di bawah 10%. Hal
tersebut berarti pemberian clozapine bersamaan dengan fluvoxamine mempengaruh
parameter Ke beta, Ke alpha, Ka, T1/2 alpha, T1/2 betha, Cl. Cmax dan AUC namun
tidak mempengaruhi parameter Tmax.
4. Pemberian clozapine dan flufoxamine baik secara tunggal maupun kombinasi dapat
mempengaruhi nilai dari parameter – parameterfar makokinetik dari masing-masing
obat. Hal tersebut dapat ditandai dengan perbedaan hasil parameter farmakokinetik
yang dihasilkan antara clozapine dengan flufoxamine tunggal dan kombinasi.Selain
itu rekomendasi terapi yang dapat diberikan agar tidak mempengaruhi
farmakokinetika clozapine adalah dengan pemberian GAP atau jarak saat pemberian
 obat. Terapi kombinasi juga dapat menguntungkan karena bekerja secara sinergis.
Namun, hal tersebut kemungkinan juga menimbulkan peningkatan efek samping.
5. Implementasi praktikum farmakokinetika yang terkait dengan studi menghambat
enzim yang kali ini melibatkan interaksi, yaitu kombinasi clozapine dengan
fluvoxamine, yang pada dasarnya dimaksudkan agar dapat diperbandingkan,
meningkatkan inhibisi enzim pada kombinasi clozapine dan fluvoxamine dengan
bantuan clozapine, dan agar dapat dipilih Pengobatan pada pasien dengan masalah
interaksi obat yang menyebabkan inhibisi enzim. Berdasarkan hal-hal terkait inhibisi
enzim yang telah diuraikan pada bab pembahasan maka penggunaan kombinasi
clozapine dan fluvoxamine bila dibandingkan dengan penggunaan clozapine tunggal
terbukti menunjukkan pengaruh yang signifikan terhadap kadar clozapine dalam
plasma karena terkait inhibisi enzim CYP450 oleh fluvoxamine, Pada fase distribusi
dan eliminasi obat clozapine. Peningkatan konsentrasi clozapine pada darah atau
plasma sangat menentukan terhadap batas minimum efek toksik clozapine, sehingga
interaksi obat dianggap penting klinik jika berakibat meningkatkan toksisitas dan atau
meningkatkan risiko obat yang dapat ditindaklanjuti sesuai dengan kebutuhan obat-
obatan yang disesuaikan.

IX.2 SARAN
Adapun beberapa saran yang dapat diberikan adalah sebagai berikut:
1. Mahasiswa khususnya bidang farmasi disarankan agar lebih banyak mencari
referensi atau bacaan melauli jurnal-jurnal penelitian terdahulu agar memiliki
pengetahuan yang luas mengenai materi fenomena inhibisi enzim.
2. Pembimbing disarankan agar menjelaskan secara detail mengenai pengerjaan
maupun perhitungan kompartemen oral terbuka pada saat praktikum
berlangsung.
 DAFTAR PUSTAKA

Ganiswara, S.G. (2005). Farmakologi dan Terapi Edisi V. Jakarta: Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Ganiswara, S. 2007. Obat Otonom dalam Farmakologi dan Terapi ed.5, Depatremen
Farmakologi dan Terapeutik. Universitas Sumatera Utara Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara.
Chuan-Yue Wang. Et al, 2004, The Differential Effects of Steady-State Fluvoxamine on the
Pharmacokinetics of Olanzapine and Clozapine in Healthy Volunteers, Journal of
Clinical Pharmacology, 2004;44:785-792.
M. Barry and J Feely. 990. Drug – Drug Interactions, Faculty of Medicine. Cairo: Cairo
University.
Olesen,O.V and Linnet, K., 2000. Fluvoxamine-Clozapine Drug Interaction: Inhibition In
Vitro Of Five Cytochrome P450 Isoforms Involved In Clozapine Metabolism.
Available From: Https://Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/. Diakses Pada Tanggal
1 Mei 2021
Setiawati, A. 2007. Farmakokinetik Klinik Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta : Bagian
Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Shargel, Leon, Susanna Wu-Pong, and Andrew B.C.Yu. 2004. Biofarmasetika dan
Farmakokinetika Terapan Edisi Kedua. Airlangga University Press, Surabaya.
Shargel, L.dkk. 2012. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kelima.
Surabaya: Airlangga University Press
Stockley, I.H., 2008, Stockley’s Drug Interaction, Eighth Edition, London: Pharmaceutical
Press
Syukri.,Y. 2002. Biofarmasetika. UI Press. Yogyakarta.
Tjay, T.H., Rahardja, K. 2002. Obat-obat Penting : Khasiat, Penggunaan, dan. Efek-Efek
Sampingnya. Edisi VI. Jakarta: Penerbit PT. Elex Media Komputindo.