OBAT TETES MATA NATRIUM DIKLOFENAK

I. Nama Sediaan
TETES MATA OCULFARM

II. Kekuatan Sediaan

Obat Tetes Mata Flamar
Mengandung Natrium Diklofenak 1 mg/mL
(Ikatan Apoteker Indonesia, 2011 : 393)

III. Preformulasi Zat Aktif

1. Natrium Diklofenak (Lund, 1994 : 456)

Pemerian : Serbuk hablur, berwarna putih, tidak berasa

Kelarutan : Sedikit larut dalam air, larut dalam alkohol, sedikit
larut dalam aseton, sangat mudah larut dalam metil
alkohol.
pH : 4-7
Stabilitas : Larutan yang sudah tidak mengandung oksigen lebih
sedikit dibandingkan dengan yang mengandung
oksigen. Penyimpanan dalam wadah tertutup rapat,
terlindung dari cahaya
Inkompatibel : Dalam larutan dengan pH lebih kecil dari 2, potensi
berkurang dan cepat rusak dalam larutan alkali
hidroksida
Khasiat : Antiinflamasi setelah operasi katarak
IV. Pengembangan Formula
- Natrium Diklofenak tahan terhadap suhu tinggi dan tahan terhadap
penembusan uap air sehingga sediaan Obat Tetes Mata Natrium Diklofenak di
sterilisasi akhir dengan menggunakan metode sterilisasi panas lembab
(autoklaf). Namun karena wadah yang digunakan terbuat dari plastik maka
setelah sediaan obat tetes mata di sterilisasi akhir dengan autoklaf, sediaan
dimasukkan ke dalam wadah secara aseptik.
- Obat Tetes Mata Natrium Diklofenak digunakan secara multiple dose sehingga
perlu dilakukan penambahan pengawet yaitu benzalkonium klorida yang
dikombinasikan dengan Dinatrium Edetat (EDTA) untuk mencegah
pertumbuhan mikroorganisme. Dinatrium Edetat (EDTA) merupakan zat yang
dapat mengikat ion-ion logam dan dapat meningkatkan efektivitas
Benzalkonium Klorida.
- Sediaan Obat Tetes Mata sebaiknya memenuhi persyaratan isotonis (memiliki
tonisitas yang sama dengan cairan tubuh) sehingga perlu dilakukan
penambahan Natrium Klorida
- Untuk memperpanjang waktu kontak zat aktif dengan mata maka dilakukan
penambahan zat pengental yaitu Metil selulosa.
- Sediaan Obat Tetes Mata sebaiknya memiliki pH yang mendekati pH mata
yaitu sekitar 5 dan pH stabilitas zat aktif Natrium Diklofenak yaitu 4-7.
Sehingga ditambahkan zat pengadjust pH yaitu NaOH sampai pH sediaan
Obat Tetes Mata Natrium Diklofenak 7.
- Aqua pro injectio digunakan pada pembawa obat tetes mata karena sudah
steril, terbebas dari pirogen dan bahan partikulat.

V. Perhitungan Tonisitas/Osmolaritas
R/ Natrium diklofenak 0,1 %
Benzalkonium klorida 0,01 %
Dinatrium Edetat 0,1 %
Metil Selulosa 0,5 %
Aqua pro injection ad 10 mL
Diketahui : Ekivalen Natrium Diklofenak = 0,099
Ptb Natrium Diklofenak =0,000628
 Ekivalen Benzalkonium Klorida = 0,16
Ptb Benzalkonium Klorida = 0,09
Ekivalen Dinatrium Edetat = 0,23
Ptb Dinatrium Edetat = 0,13
Perhitungan nilai E natrium diklofenak
Liso 1,86
E = 17 = 17 x = 0,099
BM 318,1
Perhitungan nilai Δtf natrium diklofenak
berat x 1000 0,001 x 1000
Δtf = Liso x =2x = 0,000628
Bm x V 318,1 x 10

Metode ekivalen
Konsentrasi Zat
Nama Zat E Konsentrasi Zat (%) X E
(%)
Natrium
0,1 % 0,099 0,1% x 0,099 = 0,0099 %
diklofenak
Benzalkonium
0,01 % 0,16 0,01% x 0,16 = 0,0016 %
klorida
Dinatrium
0,1 % 0,23 0,1 % x 0,23 = 0,023 %
Edetate
Jumlah 0,0345 %
NaCl yang ditambahkan = 0,9% - 0,0345 %
= 0,8655 %

0,8655
Pada 10 mL Nacl yang dibutuh kan = x 10 mL = 0,08655 gram =
100
86,55 mg

Metode PTB
0,52− {( C1 Ptb1 ×C 2 Ptb2 ×C 3 Ptb 3 × C4 Ptb 4 ) }
B=
Ptb5

0,52−{ ( 0,1 % × 0,000628 ) + ( 0,01 % ×0,09 )+ ( 0,1% ×0,13 ) }

¿
0,58
0,52−( 0,0000628+0,0009+ 0,013 )
¿
0,58
 0,52−0,0139628
¿
0,58
0,5060372
¿ ¿ 0,87 gram
0,58

0,87 x
NaCl yang ditambahkan= =
100 mL 1 mL

¿ 0,87=100 x

x=0,0087 gram/1mL x=0,087 gram/10 mL

VI. Formula Akhir

Tiap 10 mL Obat Tetes Mata Natrium Diklofenak mengandung :
Natrium diklofenak 0,01 gram
Benzalkonium klorida 0,001 gram
Dinatrium Edetat 0,01 gram
Metil Selulosa 0,05 gram
NaOH qs
Natrium klorida 0,08655 gram
Aqua pro injeksi ad 10 mL
VII. Preformulasi Eksipien
1. Benzalkonium klorida (Rowe, 2009 : 33-34)

Pemerian : Serbuk amorf berwarna putih atau putih kekuningan,

memiliki bau dan rasa khas
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam eter, sangat mudah larut
dalam
aseton, etanol (95%), methanol, propanol dan air
pH : 5-8
Berat jenis : 0,98 g/cm3
Titik lebur : 40o C
Stabilitas : Benzalkonium klorida bersifat higroskopis dan tidak
stabil terhadap cahaya, udara dan logam.
Benzalkonium
klorida dapat disterilkan dengan autoklaf tanpa
kehilangan efektivitas. Larutan dapat disimpan untuk
waktu yang lama pada suhu kamar. Larutan encer yang
disimpan dalam polivinil klorida atau busa
poliurethane
dapat kehilangan aktivitas antimikroba.
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan alumunium, surfaktan anionik,
sitrat, katun, hidrogen peroksida, hidroksipropil
metilselulosa, iodida, kaolin, nitrat, surfaktan nonionik
pada konsentrasi yang tinggi, permanganat, protein,
salisilat, garam perak, sabun, sulfonamida, tartrat, zink
oksida, zink sulfat, beberapa campuran karet dan
plastik.
Kegunaan : Pengawet
 2. Dinatrium Edetate (Rowe, 2009 : 247)

Pemerian  : Serbuk kristal berwarna putih, tidak berbau dengan

rasa
sedikit asam
Kelarutan  : Praktis tidak larut dalam kloroform dan eter, sedikit
larut dalam etanol 95 %, larut dalam 11 bagian air.
pH : 4,3-4,7
Titik lebur : 252o C
Stabilitas  : Stabil dalam bentuk padat, bentuk garam lebih stabil
daripada asam bebas. Penyimpanan dalam wadah
tertutup rapat, tidak tembus cahaya.
Inkompatibilitas : Bersifat asam lemah, menggusur karbondioksida dari
karbonat, dan bereaksi dengan logam membentuk
hidrogen, agen pengoksidasi, basa kuat, ion logam,
dan
logam campuran.
Kegunaan : Bahan pembentuk kelat

3. Metil Selulosa (Rowe, 2009 : 438)

Pemerian : Serbuk granul atau serbuk berserat, berwarna putih,

tidak berwarna, tidak berbau.
 Kelarutan : Praktis tidak larut dalam aseton, metanol, kloroform,
etanol (95 %), eter, toluen, dan air panas. Larut dalam
asam asetat glasial, dan campuran antara etanol dan
kloroform. Dalam air dingin metilselulosa akan
mengembang dan perlahan-lahan akan terdispersi.
Titik lebur : 190-200o C menjadi berwarna cokelat dan 225-230o C
menjadi arang
pH larutan : 5-8 untuk 1 % b/v larutan suspensi
Bobot jenis : 1,341 g/cm3
Stabilitas : Metil selulosa sedikit agak higroskopis, disimpan pada
tempat yang yang sejuk dan kering. Stabil pada
keadaan
basa dan asam pada pH 3-11 pada suhu ruangan. Pada
pH 3 akan terjadi hidrolisis kemudian pada pemanasan
akan terbentuk formasi gel. Larutan metil selulosa
dapat
disterilisasi dengan menggunakan autoklaf, melewati
proses ini bisa menurunkan viskositas larutan.
Perubahan viskositas setelah autoklaf ini berhubungan
dengan pH larutan.

4. Natrium Klorida (Depkes RI, 1995 : 584 )

Pemerian : Kristal tidak berbau tidak berwarna atau serbuk kristal
putih, dan berasa asin
Kelarutan : Mudah larut dalam air, sangat mudah larut dalam air
mendidih, dan sukar larut dalam etanol
pH : 6,7-7,3
Titik didih : 1413o C
Titik leleh : 804o C
Berat jenis : 2,17 g/cm3
Stabilitas : Natrium klorida adalah larutan yang stabil tetapi dapat
menyebabkan pemisahan pada partikel kaca pada
wadah kaca. Larutan ini juga di sterilkan dengan
autoklaf atau filtrasi. Bahan padat stabil dan harus
 disimpan dalam wadah tertutup baik di tempat sejuk
dan
kering.
Inkompatibilitas : Larutan natrium klorida bersifat korosif terhadap besi
dan bereaksi dengan perak, timbal, dan garam merkuri.
Kelarutan dari pengawet metil paraben akan menurun
pada penambahan larutan natrium klorida.
Kegunaan : Agen tonisitas.

5. NaOH/ Natrium Hidroksida (Depkes RI, 1995 : 164)

Warna : Putih atau hampir putih
Pemerian : Putih atau hampir putih, tersedia dalam bentuk pelet
kecil, serpihan, dll
Kelarutan : Etanol 1 : 7,2 eter praktis tidak larut, gliserin larut,
metanol 1 : 4,2
Titik lebur : 318o C
Stabilitas : Harus disimpan di wadah kedap udara non metal di
tempat sejuk dan kering
Inkompatibilitas : NaOH adalah basa kuat dan inkompatibel dengan
komponen yang mudah terhidrolisis dan teroksidasi.
Bereaksi dengan eter dan asam.

6. Aqua pro Injection (Rowe, 2009 : 769)

Aqua pro injection adalah air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas
dengan cara yang sesuai. Tidak mengandung bahan antimikroba atau tambahan
lainnya. Aqua pro injection bebas pirogen dengan pengujian endotoksin bakteri,
memenuhi syarat sterilitas dan memenuhi syarat bahan partikulat pada injeksi
volume kecil.
Struktur Kimia :
Warna : Jernih tidak berwarna
Rasa : Tidak berasa
Bau : Tidak berbau
Pemerian : Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan
tidak berasa.
Titik Lebur/Didih : 00C/1000C
Bobot Jenis : 1 g/cm3
pKa/pKb : 8,4
pH : 7
Stabilitas : Penyimpanan dalam wadah tertutup baik. Air
secara kimiawi stabil dalam semua keadaan
fisik (es, cair, dan uap. Air yang meninggalkan
sistem pemurnian dan memasuki tangki
penyimpanan harus memenuhi persyaratan
tertentu. Air harus terbebas dari ion organik
dan kontaminasi yang akan menyebabkan
peningkatan konduktivitas dan jumlah karbon
organik.
Inkompatibilitas : Dalam formulasi farmasi, air dapat bereaksi
dengan obat dan eksipien lain yang rentan
terhadap hidrolisis (dekomposisi dengan
adanya air atau uap air) pada suhu kamar. Air
dapat bereaksi dengan logam alkali dan dengan
oksida seperti kalisum oksida dan magnesium
oksida. Air juga bereaksi dengan garam
anhidrat untuk membentuk hidrat dari berbagai
komposisi dan dengan bahan organik tertentu.
Kegunaan : Pelarut
VIII. Perhitungan dan Penimbangan
Perhitungan
1. Natrium Diklofenak = 10 mg
Untuk 5 botol = 10 mg × 5 = 50 mg

2. Benzalkonium Klorida= 0,01 × 10 mL = 0,001 gram

100
Untuk 5 botol = 0,001 gram × 5 = 0,005 gram = 5 mg

3. Dinatrium Edetat = 0,1 × 10 mL = 0,01 gram

100
Untuk 5 botol = 0,01 gram × 5 = 0,05 gram = 50 mg

4. Metil Selulosa = 0,5 × 10 mL = 0,05 gram

100
Untuk 5 botol = 0,05 gram × 5 = 0,25 gram = 250 mg

5. Natrium Klorida = 0,08655 gram

Untuk 5 botol = 0,08655 gram × 5 = 0,43275 gram = 432,75 mg

6. NaOH = qs

7. Aqua Pro Injectio ad 10 mL

Untuk 5 botol = ad 50 mL
Penimbangan
No Bahan Berat
1. Natrium Diklofenak 50 mg
2. Benzalkonium Klorida 5 mg
3. Dinatrium Edetat 50 mg
4. Metil Selulosa 250 mg
5. Natrium Klorida 432,75 mg
6. NaOH qs
7. Aqua pro Injectio ad 50 mL
IX. Penentuan Metode Sterilisasi
Metode sterilisasi awal untuk semua alat yang digunakan adalah metode sterilisasi
panas lembab (autoclave). Hal ini disebabkan karena metode sterilisasi panas
lembab cocok digunakan untuk alat gelas yang presisi dan alat gelas yang tidak
presisi.

Metode Sterilisasi Obat Tetes Mata Natrium Diklofenak:

Metode Sterilisasi yang digunakan pada pembuatan Obat Tetes Mata Natrium
Diklofenak yaitu metode sterilisasi akhir dengan teknik sterilisasi panas lembab
menggunakan autoklaf pada suhu 121o C selama 15 menit pada sediaan Obat Tetes
Mata. Tetapi karena wadah yang digunakan adalah botol yang terbuat dari plastik
maka setelah sediaan obat tetes mata disterilisasi dengan menggunakan autoklaf,
obat tetes mata dimasukkan ke dalam wadah secara aseptik. Pemilihan metode
sterilisasi menggunakan autoklaf ini didasarkan dengan sifat dan stabilitas dari zat
aktif dan zat tambahan yaitu Natrium Diklofenak, Benzalkonium Klorida,
Dinatrium Edetat, Natrium Klorida, NaOH, dan Metil selulosa yang stabil pada
suhu tinggi dan tahan terhadap penembusan uap air

Alat Metode Sterilisasi

Gelas ukur 10 mL Sterilisasi Panas Lembab
Gelas ukur 100 mL Sterilisasi Panas Lembab
Spatel Sterilisasi Panas Lembab
Gelas Piala Sterilisasi Panas Lembab
Erlenmeyer 250 mL Sterilisasi Panas Lembab
Batang pengaduk Sterilisasi Panas Lembab
Botol tetes mata Sterilisasi Panas Lembab
Kaca arloji Sterilisasi Panas Lembab

Bahan Metode Sterilisasi

Obat tetes mata Natrium Diklofenak
- Natrium Diklofenak Sterilisasi Panas Lembab
- NaCl Sterilisasi Panas Lembab
 - NaOH Sterilisasi Panas Lembab
- Metil Selulosa Sterilisasi Panas Lembab
- Benzalkonium Klorida Sterilisasi Panas Lembab
- Dinatrium Edetat Sterilisasi Panas Lembab
- Aqua pro injectio Sterilisasi Panas Lembab

X. Prosedur Pembuatan
Semua bahan ditimbang pada kaca arloji sesuai dengan formula dan segera
dilarutkan dengan menggunakan zat pembawa secukupnya satu persatu sebelum
menimbang bahan berikutnya

Semua bahan yang sudah dilarutkan kemudian dimasukkan ke dalam gelas piala
yang dilengkapi dengan batang pengaduk dan ditambahkan zat pembawa hingga
larut bilas kaca arloji dengan zat pembawa minimal 2 kali

Setelah semua bahan larut kemudian dimasukkan ke dalam gelas ukur sampai
volume yang diinginkan

Sterilisasi akhir dilakukan dengan cara larutan hasil pencampuran diisikan ke

dalam botol/vial yang sesuai dengan volumenya. Botol/vial ditutup dengan tutup
karet, diikat dengan simpul champagne kemudian disterilkan dengan autoklaf.
Setelah sediaan disterilkan, larutan dituang ke dalam buret steril dan diisikan ke
dalam botol tetes steril yang telah dikalibrasi. Pengisian dilakukan secara aseptik
di bawah LAF

Botol dikemas dalam dus dan diberi etiket luar

XI. Evaluasi
- Uji Sterilitas (Depkes RI, 1995 : 855)
 Tujuan : Untuk menetapkan apakah bahan Farmakope yang harus steril
memenuhi persyaratan yang berhubungan dengan uji sterilisasi yang tertera
pada masing-masing monografi.
Prosedur :
 Uji fertilitas. Tetapkan sterilitas setiap lot media dengan menginkubasi
sejumlah wadah yang mewakili, pada suhu dan selama waktu yang tertera
pada uji.
 Uji sterilitas. Prosedur pengujian terdiri dari inokulasi langsung ke dalam
media uji dan teknik penyaringan membran.

- Uji Kejernihan (Depkes RI, 1995 : 998)

Tujuan : Untuk mengetahui kejernihan dari sediaan injeksi yang dibuat
Prinsip : Mengevaluasi kejernihan dari sedian
Prosedur : Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh
seseorang yang memeriksa wadah bersih dari luar di bawah penerangan
cahaya yang baik, terhalang terhadap refleksi ke dalam matanya, dan berlatar
belakang hitam dan putih, dengan rangkaian isi dijalankan dengan suatu aksi
memutar, harus benar-benar bebas dari partikel kecil yang dapat dilihat
dengan mata.
Penafsiran hasil: Suatu cairan dinyatakan jernih jika kejernihannya sama
dengan air atau pelarut yang digunakan

- Uji Partikulat (Depkes RI, 1995 : 981-985)

Tujuan : Memastikan larutan injeksi, termasuk larutan yang
dikonstitusi dari zat padat steril untuk penggunaan parenteral, bebas dari
partikel yang dapat diamati pada pemeriksaan secara visual.
Prinsip : Sejumlah tertentu sediaan uji di filtrasi menggunakan
membran, lalu membran tersebut diamati dibawah mikroskop dengan
perbesaran 100 x. Jumlah partikel dengan dimensi linier selektif 10 µm atau
lebih dan sama atau lebih besar dari 25 µm dihitung.
Prosedur : Larutan disaring dengan penyaring membrane lalu
amati dibawah mikroskop micrometer dan hitung partikel pada penyaring
untuk melihat jumlah partikel dengan ukuran lebih dari 10000/wadah.
- Volume Terpindahkan
Uji berikut dirancang sebagai jaminan bahwa larutan oral dan suspensi
yang dikemas dalam wadah dosis ganda, dengan volume yang tertera pada
etiket tidak lebih dari 250 mL, yang tersedia dalam bentuk sediaan cair yang
dikonstitusi dari bentuk padat dengan penambahan bahan pembawa tertentu
dengan volume yang ditentukkan, jika dipindahkan dari wadah asli, akan
memberikan volume sediaan seperti yang tertera pada etiket (Depkes RI, 1995
: 1089)
Untuk penetapan volume terpindahkan, pilih tidak kurang dari 30
wadah, dan selanjutnya ikuti prosedur berikut untuk sediaan tersebut (Depkes
RI, 1995 : 1089)
Larutan oral, Suspensi oral, dan Sirup dalam Wadah dosis ganda,
kocok isi 10 wadah satu persatu (Depkes RI, 1995 : 1089)
Serbuk dalam wadah dosis ganda yang mencantumkan penandaan volume
untuk Larutan oral atau Suspensi oral yang dihasilkan bila serbuk
dikonstitusi dengan sejumlah pembawa seperti tertera pada etiket, konstitusi
10 wadah dengan volume pembawa seperti tertera pada etiket diukur secara
saksama, dan campur (Depkes RI, 1995 : 1089)
Prinsip: Uji berikut dirancang sebagai jaminan bahwa sampel yang dikemas
dalam wadah dosis ganda dengan volume yang tertera pada etiket tidak lebih
dari 250 mL
Tujuan: Untuk menguji volume sampel
Prosedur Tuang isi perlahan-lahan dari tiap wadah ke dalam gelas ukur
kering terpisah dengan kapasitas gelas ukur tidak boleh lebih dari dua
setengah kali volume yang diukur dan telah dikalibrasi, secara hati-hati untuk
menghindarkan pembentukkan gelembung udara pada waktu penuangan dan
diamkan selama tidak lebih dari 30 menit. Jika telah bebas dari gelembung
udara, ukur volume dari tiap campuran; volume rata-rata larutan, suspensi,
atau sirup yang diperoleh dari 10 wadah tidak kurang dari 100 %, dan tidak
satupun volume wadah yang kurang dari 95 % dari volume yang dinyatakan
pada etiket. Jika A adalah volume rata-rata kurang dari 100 % dari yang
tertera pada etiket akan tetapi tidak ada satu wadah pun volumenya kurang
dari 95 % dari volume yang tertera pada etiket, atau B tidak lebih dari dari
 satu wadah volume kurang dari 95 %, tetapi tidak kurang dari 90 % dari
volume yang tertera pada etiket, lakukan pengujian terhadap 20 wadah
tambahan. Volume rata-rata larutan, suspensi, atau sirup yang diperoleh dari
30 wadah tidak kurang dari 100 % dari volume yang tertera pada etiket, dan
tidak lebih dari satu dari 30 wadah volume kurang dari 95 %, tetapi tidak
kurang dari 90 % seperti yang tertera pada etiket (Depkes RI, 1995 : 1089)

- Penetapan pH
Alat : pH meter
Tujuan : Mengetahui pH sediaan sesuai dengan persyarata yang
telah ditentukan
Prinsip : Pengukuran pH cairan uji menggunakan pH meter
yang
telah di kalibrasi
Prosedur: Digunakan alat potensiometer (pH meter) yang terkalibrasi.
Pengukuran dilakukan pada suhu 25o + 2o, kecuali dinyatakan lain dalam
masing-masing monografi. Skala pH ditetapkan dengan persamaan sebagai
berikut:
pH = pHs + (E – Es)
k
Penafsiran hasil: Harga pH dilihat dari yang tertera pada potensiometer
(Depkes RI, 1995 : 1039-1040)

-
XII. Wadah dan Kemasan
Wadah : Botol obat tetes mata
Brosur dan Etiket : (Terlampir)
XIII. Daftar Pustaka
- Departemen Kesehatan RI. (1979). Farmakope Indonesia Edisi Ketiga. Dirjen
POM RI, Jakarta.
- Departemen Kesehatan RI. (1995). Farmakope Indonesia Edisi Keempat.
Dirjen POM RI, Jakarta.
- Departemen Kesehatan RI. (1978). Formularium Nasional. Dirjen POM RI,
Jakarta.
- Rowe, Raymond, et al. (2009). Handbook of Pharmaceutical Exipien Sixth
Edition. Pharmaceutical Press, London.