Perkenalan

Sebelumnya dikenal sebagai sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson (SJS), dan nekrolisis epidermal
toksik (TEN) adalah varian dari kondisi yang sama dan berbeda dari sindrom kulit melepuh
staphylococcal eritema multiforme mayor, dan erupsi obat lainnya.

Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik adalah reaksi kulit yang jarang, akut, serius, dan
berpotensi fatal di mana ada kulit seperti lembaran dan hilangnya mukosa disertai dengan gejala
sistemik. Obat-obatan adalah penyebab di lebih dari 80% kasus.

Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik diklasifikasikan berdasarkan luas permukaan kulit

yang terlepas.

1. Sindrom Stevens-Johnson: luas permukaan tubuh kurang dari 10%.

2. Sindrom Stevens-Johnson yang tumpang tindih/nekrolisis epidermal toksik: 10% hingga 30% luas
permukaan tubuh.

3. Nekrolisis epidermal toksik lebih dari 30% luas permukaan tubuh.

Etiologi

Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik adalah reaksi obat yang jarang dan tidak terduga
yang melibatkan limfosit sitotoksik CD8+ obat spesifik, jalur apoptosis ligan Fas-Fas (FasL), dan
eksositosis yang dimediasi granul dan faktor nekrosis tumor-alfa (TNF). –alpha)/jalur reseptor kematian.

Teori saat ini membahas mekanisme berikut, antara lain.

1. Granulisin, ditemukan dalam butiran sitotoksik, adalah penyebab utama apoptosis keratinosit.

2. Fas-FasL, diekspresikan pada sel T sitotoksik yang diaktifkan, juga dapat menghancurkan keratinosit
melalui produksi kaspase intraseluler.

3. Sel T sitotoksik mengeluarkan perforin dan granzim B, yang membuat saluran di membran sel target
mengaktifkan caspases.

4. TNF-alpha dapat menyebabkan apoptosis atau melindunginya.

5. Nitrous oxide (NO) yang diinduksi oleh TNF-alpha dan interferon (IFN)-alpha dapat merangsang
caspases.

Epidemiologi
Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik diperkirakan mempengaruhi dua hingga tujuh per
juta orang setiap tahun. Sindrom Stevens-Johnson tiga kali lebih umum daripada nekrolisis epidermal
toksik. Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik dapat menyerang siapa saja dengan
kecenderungan genetik: segala usia, jenis kelamin, dan semua ras, meskipun lebih sering terjadi pada
orang tua dan wanita. Ini jauh lebih mungkin terjadi pada orang yang terinfeksi human
immunodeficiency virus (HIV), dengan perkiraan kejadian 1/1000.

Banyak obat telah dilaporkan memicu sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik. Sindrom
Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik jarang dikaitkan dengan vaksinasi dan infeksi seperti
mikoplasma, cytomegalovirus, dan demam berdarah.

Obat-obatan yang paling sering menyebabkan sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik

adalah:

 Antikonvulsan: lamotrigin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton

 Allopurinol, terutama dalam dosis lebih dari 100 mg per hari
 Sulfonamida: kotrimoksazol, sulfasalazin,
 Antibiotik: penisilin, sefalosporin, kuinolon, minosiklin
 Parasetamol/asetaminofen
 Nevirapine (penghambat transkriptase balik non-nukleosida)
 Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) (terutama jenis oksikam) media kontras.

Faktor genetik termasuk alotipe antigen leukosit manusia (HLA) yang mengarah pada peningkatan risiko
sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik bila terpapar antikonvulsan aromatik dan
allopurinol. Anggota keluarga pasien dengan sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik harus
diberi tahu bahwa mereka berisiko terkena penyakit ini dan harus berhati-hati dalam mengonsumsi obat
apa pun yang terkait dengan penyakit ini.

Sampai saat ini, temuan telah memasukkan risiko sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik
pada:

 Orang Cina Han, Thailand, Malaysia, dan India Selatan jika membawa HLA-B*1502 dan
mengonsumsi antikonvulsan aromatik.
 Han Cina jika mereka membawa HLA-B*5801 dan mengambil allopurinol
 Orang Eropa jika mereka membawa HLA-B*5701 dan menggunakan abacavir, atau jika mereka
membawa HLA-A*3101 dan menggunakan carbamazepine.

Patofisiologi

Langkah awal untuk sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik dapat berupa

interaksi/pengikatan antigen atau metabolit terkait obat dengan kompleks histokompatibilitas utama
(MHC) tipe 1 atau peptida seluler untuk membentuk senyawa imunogenik. Mekanisme yang tepat
adalah spekulatif.

Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik diperantarai sel-T.

 Sel CD8+ terdapat dalam cairan blister dan dapat menginduksi apoptosis keratinosit.
 Sel-sel lain dari sistem kekebalan bawaan berperan.
 Sel ligan CD40 juga ada dan dapat menginduksi pelepasan TNF-alpha, nitrous oxide, interleukin 8
(IL-8), dan antibodi adhesi sel. TNF-alpha juga menginduksi apoptosis.
 Baik sitokin Th1 dan Th2 hadir.

Sel lain yang terlibat dalam sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik termasuk makrofag,
neutrofil, dan sel pembunuh alami (NK).

Interaksi farmakologis obat dengan sistem kekebalan dapat mengakibatkan pengikatan obat yang
bertanggung jawab ke MHC-1 dan reseptor sel T. Teori alternatif adalah konsep pro-hapten, di mana
metabolit obat menjadi imunogenik dan merangsang sistem kekebalan tubuh.

Histopatologi

Histologi kulit menunjukkan nekrosis keratinosit, nekrosis epidermal (atau epitel), dan infiltrasi dermal
limfositik ringan. Fluoresensi imun langsung negatif.

Toksikokinetik

Obat yang memicu sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik cenderung memiliki waktu
paruh yang lama dan hampir selalu digunakan secara sistemik. Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis
epidermal toksik dapat berkembang dalam beberapa hari hingga delapan minggu setelah memulai obat
baru. Paparan berikutnya dapat menyebabkan gejala dalam beberapa jam.

Sejarah dan Fisikal

Penyakit dimulai dengan gejala nonspesifik seperti demam dan malaise, gejala saluran pernapasa

n atas seperti batuk, rinitis, sakit mata, dan mialgia. Selama tiga sampai empat hari berikutnya, ruam
yang melepuh dan erosi muncul di wajah, badan, tungkai, dan permukaan mukosa.

 Makula eritematosa, targetoid, annular, atau purpura

 Bula lembek
  Erosi besar yang menyakitkan
 Nikolsky-positif (tekanan lateral pada kulit menyebabkan penumpahan epidermis)

Pada awalnya, nekrolisis epidermal toksik menunjukkan eritroderma dan erosi yang meluas (dengan
atau tanpa ruam targetoid), sedangkan sindrom Stevens-Johnson lebih dicirikan oleh ruam targetoid,
dengan area denudasi yang lebih sedikit.

Ulserasi dan erosi mukosa dapat melibatkan bibir, mulut, faring, esofagus dan saluran pencernaan,
mata, alat kelamin, saluran pernapasan bagian atas. Sekitar setengah dari pasien memiliki keterlibatan
tiga situs mukosa.

Pasien sangat sakit, cemas, dan kesakitan. Hati, ginjal, paru-paru, sumsum tulang, dan sendi mungkin
terpengaruh oleh sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik. Gejala khas meliputi:

 Demam, malaise, sakit kepala, anoreksia, faringitis

 Gejala akibat disfungsi akut sistem okular, paru, kardiovaskular, gastrointestinal, ginjal, dan
hematologi.

Fitur mungkin tumpang tindih dengan reaksi merugikan kulit parah lainnya (SCAR), seperti pustulosis
eksantematosa umum akut (menyebabkan pustula subkornea) dan sindrom hipersensitivitas obat
(menyebabkan erupsi morbilliform dan melibatkan organ lain).

Evaluasi

Investigasi mungkin termasuk:

 Bagian beku yang mendesak dari biopsi kulit: nekrosis kulit dengan ketebalan penuh
 Fluoresensi imun langsung: negatif
 Hitung darah lengkap (CBC): anemia, limfopenia, neutropenia, eosinofilia, limfositosis atipikal
 Tes fungsi hati (LFT): peningkatan transaminase, hipoalbuminemia
 Fungsi ginjal: mikroalbuminuria, enzim tubulus ginjal dalam urin, penurunan filtrasi glomerulus,
peningkatan kreatinin dan urea, hiponatremia
 Fungsi paru: pengelupasan mukosa bronkus pada bronkoskopi, infiltrat interstisial pada rontgen
dada
 Fungsi jantung: EKG dan pencitraan abnormal.

Tingkat keparahan sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik dinilai menggunakan SCORTEN.

Satu poin dicetak untuk masing-masing dari tujuh kriteria berikut saat masuk.

 Usia di atas 40 tahun

 Adanya keganasan
 Detak jantung lebih dari 120 bpm
 Persentase awal detasemen epidermis lebih besar dari 10%
  Tingkat urea serum lebih besar dari 10 mmol/L
 Kadar glukosa serum lebih besar dari 14 mmol/L
 Kadar bikarbonat serum kurang dari 20 mmol/L

Risiko kematian akibat sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik tergantung pada skor.
Angka kematian lebih dari 40 kali lebih tinggi pada mereka yang memiliki kadar bikarbonat kurang dari
20 mmol/L dibandingkan dengan mereka yang kadar bikarbonatnya lebih tinggi. Rentang SCORTEN
dengan mortalitas terkait (dalam %) adalah sebagai berikut: skor 0-1 (3,2%), skor 2 (12,1%), skor 3
(35,3%), skor 4 (58,3%), dan skor 5 (> 90%).

Pada pasien dengan beberapa obat yang diketahui menyebabkan sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis
epidermal toksik, algoritma ALDEN telah dikembangkan untuk menentukan kemungkinan penyebabnya.

 Periode antara asupan obat dan timbulnya reaksi (hari indeks): 5 hingga 28 hari (skor 3), 29
hingga 56 hari (2), 1 hingga 4 hari (1), lebih dari 56 hari (-1), hari indeks (–3) untuk episode
pertama; 1 hingga 4 hari (skor 3), 5 hingga 56 hari (1) untuk episode berikutnya
 Adanya obat pada hari indeks atau dalam lima kali waktu paruh eliminasi: dihentikan (1), tidak
diketahui (0), dihentikan lebih awal (–1), berlanjut setelah hari indeks (–2)
 Riwayat efek samping obat yang sama sebelumnya: sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis
epidermal toksik (4), sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik terhadap obat serupa
(2), reaksi lain terhadap obat yang sama atau serupa (1), tidak ada (0), penggunaan sebelumnya
tanpa reaksi (–2)
 Ketenaran obat, menurut studi SCAR: risiko tinggi (3), risiko lebih rendah (2), kemungkinan risiko
(1), di bawah pengawasan atau obat baru (0), tidak ada bukti asosiasi (-1)
 Kemungkinan penyebab lain: infeksi (–1), obat lain yang berisiko tinggi (-1 untuk masing-masing
obat)

Penanganan / Manajemen

Pasien harus menjalani penilaian interprofessional di lingkungan rumah sakit khusus.

 Intensivis
 Dermatolog
 Spesialis bedah plastik atau luka bakar
 Dokter mata
 Ginekolog
 Ahli Urologi
 dokter pernapasan
 Terapis fisik
 Ahli ilmu gizi
Perawatan pasien dengan sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik memerlukan perawatan
suportif, termasuk:

 Penghentian obat yang dicurigai sebagai penyebab

 Masuk rumah sakit: sebaiknya ke unit perawatan intensif dan/atau luka bakar
 Penggantian cairan (kristaloid)
 Penilaian nutrisi: mungkin memerlukan pemberian makan melalui selang nasogastrik
 Kontrol suhu: lingkungan hangat, selimut darurat
 Pereda sakit
 Oksigen tambahan dan, dalam beberapa kasus, intubasi dengan ventilasi mekanis
 Penanganan steril/aseptik

Perawatan kulit memerlukan pemeriksaan harian pada kulit dan permukaan mukosa untuk mengetahui
adanya infeksi, pembalut yang tidak sesuai, dan menghindari trauma pada kulit. Permukaan mukosa
memerlukan pembersihan hati-hati dan anestesi topikal.

 Pengangkatan kulit nekrotik/jaringan mukosa secara lembut

 Kultur lesi kulit, aksila, dan selangkangan setiap dua hari

Antibiotik mungkin diperlukan untuk infeksi sekunder tetapi sebaiknya dihindari secara profilaksis.

Tidak diketahui apakah kortikosteroid sistemik bermanfaat, tetapi mereka sering diresepkan dalam dosis
tinggi selama tiga sampai lima hari pertama masuk. Faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF)
mungkin bermanfaat pada pasien dengan neutropenia berat.

Obat lain yang dilaporkan efektif termasuk kortikosteroid sistemik, siklosporin, inhibitor TNF-alpha, N-
asetilsistein, dan imunoglobulin intravena. Peran mereka tetap kontroversial.

Diagnosis Diferensiasi

Kondisi eksfoliatif akut lainnya yang mungkin perlu dipertimbangkan meliputi:

 Reaksi merugikan kulit parah lainnya (SCAR) terhadap obat-obatan, seperti sindrom
hipersensitivitas obat (DHS), pustulosis exanthematous umum akut (AGEP)
 Bentuk lain dari erupsi obat
 Eritema multiforme (EM) mayor
 Sindrom kulit melepuh stafilokokus
 Pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus
 Graft akut versus penyakit pejamu

Prognosis
Sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik berpotensi sangat serius dengan mortalitas tinggi,
yang diprediksi berdasarkan luas dan keparahan saat muncul (lihat SCORTEN dan ALDEN di atas).

Rata-rata kematian yang disesuaikan dilaporkan untuk Sampel Rawat Inap Nasional 2009-2012 (AS)
adalah 4,8% untuk SJS, 19,4% untuk SJS/TEN tumpang tindih, dan 14,8% untuk SEPULUH.

Di Créteil, Prancis, 66 dari 361 pasien yang didiagnosis dengan sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis
epidermal toksik meninggal (18%): 2% dengan SJS, 12% dengan SJS/TEN tumpang tindih, dan 26%
dengan TEN. Ada kecenderungan peningkatan mortalitas dalam beberapa tahun terakhir, terutama
disebabkan oleh perawatan suportif yang lebih baik daripada dekade-dekade sebelumnya.

Komplikasi

Pada fase akut, sepsis adalah risiko serius yang paling umum dari sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis
epidermal toksik. Kegagalan organ dapat terjadi, termasuk sistem paru, hati, dan ginjal.

Komplikasi jangka panjang yang paling umum dari sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik
adalah mata (termasuk kebutaan), kulit (perubahan pigmen dan jaringan parut), dan ginjal. Keterlibatan
mukosa dengan lecet dan erosi dapat menyebabkan striktur dan jaringan parut.

Komplikasi Lain

Kematian terutama disebabkan oleh sepsis dan kegagalan multiorgan. Penyebab yang berkontribusi
adalah:

 Perdarahan gastrointestinal
 Emboli paru
 Infark miokard dan edema paru

Orang yang selamat dari sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik harus menghindari obat
penyebab atau obat-obatan yang terkait secara struktural karena sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis
epidermal toksik dapat kambuh. Reaksi silang dapat terjadi antara:

 Antikonvulsan karbamazepin, fenitoin, lamotrigin dan fenobarbital

 Antibiotik beta-laktam penisilin, sefalosporin, dan karbapenem
 Obat anti inflamasi nonsteroid
 Sulfonamida sulfametoksazol, sulfadiazin, sulfapiridin

Sindrom Stevens-Johnson/orang yang selamat dari nekrolisis epidermal toksik mungkin memiliki
jaringan parut. Konsekuensi yang parah dapat mencakup:
  Gejala sisa mata: mata kering, fotofobia, nyeri, symblepharon, jaringan parut kornea atau
neovaskularisasi, trikiasis, penurunan ketajaman visual, dan kebutaan
 Jaringan parut kulit, depigmentasi, perkembangan nevus melanositik baru, dan pruritus
 Distrofi kuku, onikolisis, dan kehilangan kuku (ini dapat pulih seiring waktu)
 Penipisan rambut kulit kepala difus
 Komplikasi oral: ketidaknyamanan, mulut kering, penyakit periodontal, peradangan gingiva,
sinekia
 Striktur esofagus
 Stenosis atau oklusi vulvovaginal pada wanita dan phimosis pada pria
 Penyakit paru persisten: bronkitis, bronkiektasis, bronkiolitis obliterans, pneumonia, obstruksi
saluran pernapasan

Peningkatan Hasil Tim Kesehatan

Pengelolaan SJS bersifat interprofessional. Sejumlah spesialis biasanya terlibat dalam perawatan pasien
ini, termasuk dokter kulit, intensifivis, dokter mata, paru, nefrologi, ahli bedah plastik, dan
gastroenterologi, yang berfungsi sebagai tim interprofesional. Perawatan akut pasien ini disediakan oleh
perawatan luka. Apoteker juga harus menilai dengan cermat obat-obatan yang diterima pasien untuk
mencegah eksaserbasi gangguan atau menentukan apakah salah satu obat pasien dapat menjadi pemicu
kondisi tersebut. Bahkan setelah perawatan, pasien ini mungkin mengalami defisit kosmetik yang parah
dan mungkin memerlukan konseling kesehatan mental. Jika lesi terjadi di seluruh sendi, pasien dapat
mengambil manfaat dari terapi fisik untuk memulihkan fungsi dan kekuatan otot. Pasien harus dididik
tentang penggunaan pelumas mata karena sindrom mirip sicca. Banyak pasien yang mengalami
penurunan berat badan setelah mengalami reaksi parah dan harus dirujuk ke ahli gizi. Setelah keluar,
pasien memerlukan tindak lanjut jangka panjang untuk memastikan tidak ada defisit fungsional,
termasuk kehilangan penglihatan. Setelah pasien menderita SJS, sangat disarankan agar pasien memakai
gelang peringatan yang menunjukkan agen toksik atau alergen

Outcome

Hasil dari pasien dengan SJS tergantung pada tingkat dan tingkat keparahan keterlibatan kulit. Bagi
mereka dengan erupsi ringan, lesi biasanya sembuh dalam 12 hingga 16 minggu. Jaringan parut ringan
dapat terjadi, tetapi biasanya tidak ada kehilangan fungsi kecuali mata dan membran mukosa lainnya
terkena. Bila area kulit yang terkena lebih dari 20%, angka kematian 1 sampai 27% telah dilaporkan.
Adanya infeksi bakteri secara bersamaan dapat meningkatkan angka kematian. Faktor-faktor yang
mempengaruhi hasil termasuk usia lanjut, leukopenia, adanya keganasan, disfungsi ginjal, hiperglikemia,
dan keterlibatan BSA lebih dari 10%. Orang yang selamat dari SJS dapat mengalami kelopak mata
terbalik, sindrom mirip sicca, kehilangan penglihatan, dan neovaskularisasi kornea, tetapi pendekatan
interprofesional akan menghasilkan hasil yang lebih baik.