Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Acta Neurol Scand 2014: 129: 41–48 DOI: 10.1111/ane.12143 - 2013 John Wiley & Sons A/S. Diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd
ACTA NEUROLOGI
Skandinavia

Dampak terapi statin dini pada pasien dengan

stroke iskemik atau serangan iskemik
transien
Chen PS, Cheng CL, Kao Yang YH, Yeh PS, Li YH. Dampak terapi statin P.-S. Chen1, C.-L. Cheng2,
dini pada pasien dengan stroke iskemik atau serangan iskemik Y.-H. Kao Yang2, P.-S. Yeh3,
transien. Y.-H. Li1
Acta Neurol Scand 2014: 129: 41–48.
1Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit
©2013 John Wiley & Sons A/S. Diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd. Universitas Nasional Cheng Kung dan Fakultas
Kedokteran, Kota Tainan, Taiwan;2Institut Farmasi
Latar belakang -Terapi statin telah menunjukkan manfaat pada pasien stroke
Klinis dan Institut Ilmu Biofarmasi, Fakultas
iskemik. Namun, sedikit yang diketahui tentang apakah waktu inisiasi statin Kedokteran, Universitas Nasional Cheng Kung, Kota
mempengaruhi hasil klinis. Kemungkinan hubungan penggunaan statin dan Tainan, Taiwan;3Departemen Neurologi, Pusat Medis
perdarahan otak juga menjadi perhatian untuk terapi statin dini setelah stroke. Chi-Mei, Kota Tainan, Taiwan
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan
waktu inisiasi statin pada stroke iskemik akut.Metode –Sebuah studi kohort
dilakukan dengan menggunakan Database Riset Asuransi Kesehatan Nasional 5
tahun di Taiwan. Pasien tanpa terapi statin sebelumnya yang dirawat karena
stroke iskemik baru atau serangan iskemik transien (TIA) didaftarkan. Pasien
diakui sebagai kelompok penggunaan di rumah sakit (2019 pasien, inisiasi statin
selama rawat inap), kelompok penggunaan menengah (2266 pasien, inisiasi
statin dalam 1 tahun setelah keluar) atau kelompok penggunaan akhir (2958 Kata kunci: stroke iskemik; serangan iskemik sementara;
pasien, inisiasi statin 1 tahun kemudian setelah keluar). Titik akhir penelitian statin

adalah hasil gabungan dari stroke iskemik, TIA, stroke hemoragik, atau kejadian Y.-H. Li, MD, PhD, Departemen Penyakit Dalam, Rumah
koroner akut.Hasil –Dibandingkan dengan penggunaan di rumah sakit, pasien Sakit Universitas Nasional Cheng Kung, 138 Sheng Li Road,
dengan penggunaan yang terlambat memiliki peningkatan risiko 49% (HR yang Tainan 704, Taiwan

disesuaikan: 1,49, 95% CI: 1,26-1,76) dari titik akhir komposit. Sebaliknya, pasien Tel.: +886-6-2353535 ext. 2392
Faks: +886-6-2753834
dengan penggunaan menengah memiliki risiko titik akhir yang sama dengan
email: heng@mail.ncku.edu.tw
pasien dengan penggunaan di rumah sakit. Risiko perdarahan otak serupa pada
pasien yang menerima pengobatan statin di rumah sakit, menengah, atau Sebagian dari hasil penelitian dipresentasikan pada
Sesi Ilmiah 2010 dari American Heart Association,
terlambat.Kesimpulan –Pada stroke iskemik akut, pasien yang menerima
Chicago, Illinois, 13-17 November 2010.
pengobatan statin terlambat membawa hasil klinis yang lebih buruk
dibandingkan dengan inisiasi statin lebih awal. Penggunaan statin di rumah sakit Kedua penulis pertama memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.

setelah stroke iskemik akut tidak meningkatkan risiko perdarahan otak.

Diterima untuk publikasi 9 April 2013

statin menghambat agregasi trombosit, seolah-olah

pengantar
Selama dekade terakhir, didokumentasikan bahwa terapi
statin dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih baik pada
pasien dengan stroke iskemik atau serangan iskemik
transien (TIA) (1-4). Pedoman modern dari American
Heart Association (AHA)/American Stroke Association
(ASA) merekomendasikan inisiasi awal terapi statin untuk
pasien dengan stroke iskemik dan TIA yang berasal dari
aterosklerotik (5). Namun, ada kekhawatiran tentang
risiko pendarahan otak yang terkait dengan kadar
kolesterol yang lebih rendah (6-8). Menurunkan kadar
kolesterol mengganggu rekonstruksi pembuluh serebral,
dan
meningkatkan risiko kejadian perdarahan setelah
stroke iskemik (6, 9). Kekhawatiran ini lebih penting
pada populasi Asia, di mana kadar kolesterol plasma
lebih rendah, dan kejadian stroke hemoragik lebih
tinggi daripada di negara-negara Barat (10, 11). Bukti
dari percobaan acak dan studi epidemiologi telah
menunjukkan bahwa terapi statin setelah stroke
iskemik dapat mengurangi kekambuhan stroke dan
angka kematian (12). Namun, bahaya yang
disebabkan oleh risiko perdarahan intraserebral
mungkin lebih besar daripada manfaat penggunaan
statin dan masih kontroversial (13, 14). Lebih penting
lagi, risiko perdarahan mungkin

41
Chen dkk.

berkorelasi dengan inisiasi terapi statin pada fase dari 1 Januari 2001 hingga 31 Desember 2001, terdaftar.
akut stroke iskemik (15, 16). Selanjutnya, tidak Kami menyaring subjek yang memenuhi syarat
diketahui apakah inisiasi statin lebih awal setelah berdasarkan diagnosis utama yang dicatat dalam NHIRD,
stroke iskemik akut dapat membawa hasil klinis yang direkam menurutKlasifikasi Penyakit Internasional,
yang lebih baik. Oleh karena itu, tujuan dari Revisi Kesembilan, Modifikasi Klinis (kode ICD-9 CM).
penelitian ini adalah untuk menguji pengaruh Mereka yang didiagnosis dengan kode ICD-9 CM 433,
waktu pengobatan statin terhadap keamanan dan 434, 436, 437.1, dan 437.9 diklasifikasikan sebagai stroke
hasil klinis pada pasien dengan stroke iskemik. iskemik dan 435 sebagai TIA (n =57.518). Subyek
dikeluarkan jika mereka: (i) telah dirawat di rumah sakit
dengan diagnosis stroke iskemik atau TIA dalam waktu 1
Metode
tahun sebelum mereka direkrut (n =11.427); (ii) telah
menggunakan statin dalam waktu 3 bulan sebelum
Basis data
mereka direkrut (n =1385); (iii) memiliki informasi
Kami melakukan studi kohort menggunakan Database pendaftaran yang tidak lengkap (n =93); (iv) memiliki
Riset Asuransi Kesehatan Nasional (NHIRD) berbasis rekam medis yang tidak lengkap dalam waktu 1 tahun
populasi di Taiwan. Basis data ini berasal dari data klaim sebelum mereka direkrut (n =5847); atau (v) tidak
program Asuransi Kesehatan Nasional, sistem memiliki data tindak lanjut yang tersedia setelah pulang (
pembayaran tunggal wajib-pendaftaran yang dibuat n =2407).
pada tahun 1995, sekarang mencakup lebih dari 99%
populasi Taiwan. Elemen data yang tersedia untuk setiap
Definisi waktu inisiasi statin
pasien di NHIRD mengandung karakteristik demografis;
diagnosis medis (hingga lima untuk rawat inap, hingga Pasien yang memiliki setidaknya satu resep statin
tiga untuk rawat jalan), prosedur, pengeluaran, dan setelah pendaftaran diperiksa untuk tanggal resep
semua resep terperinci. Identitas pribadi telah dienkripsi pertama sebagai waktu inisiasi dalam penelitian ini.
untuk perlindungan privasi, tetapi semua kumpulan data Kami mengkategorikan waktu inisiasi statin ke
dapat dihubungkan dengan pengidentifikasi unik dan kelompok 'rumah sakit', 'menengah', atau 'terlambat'
anonim yang dibuat oleh penyedia data untuk tujuan berdasarkan resep pertama untuk statin. Di antara
penelitian. populasi kohort, pasien 2019 mulai menerima terapi
statin selama rawat inap dan diakui sebagai
kelompok penggunaan statin 'rumah sakit'. 2.266
Populasi kelompok
pasien lainnya dengan inisiasi statin dalam waktu 1
Subyek yang dirawat karena stroke iskemik baru tahun setelah pulang didefinisikan sebagai kelompok
atau serangan iskemik transien (TIA) penggunaan statin 'menengah'. Yang tersisa

Pasien yang dirawat di rumah sakit karena

stroke iskemik atau serangan iskemik transien
(TIA) dari 1 Januari 2001 hingga 31 Desember,
2001 (n=57.518)

Mengecualikan pasien yang memiliki riwayat stroke iskemik

atau TIA sebelumnya atau yang tidak memiliki data terdaftar

atau tindak lanjut yang lengkap di

NHIRD (n=21,159)

Pasien mengalami stroke iskemik baru atau

TIA (n=36,359)

Pasien yang dikecualikan tidak memiliki data klaim

resep statin (n=29.116)

Pasien dengan stroke iskemik baru atau TIA

memiliki terapi statin baru setelah kejadian

(n=7243)

Penggunaan statin di rumah sakit Penggunaan statin menengah Kelompok penggunaan statin terlambat

kelompok (n=2019) kelompok (n=2266) (n=2958)

Gambar 1.Diagram alir inklusi studi.

42
 Statin pada stroke iskemik

2958 pasien mulai menggunakan statin 1 tahun atau lebih
setelah keluar dan didefinisikan sebagai kelompok
penggunaan statin 'terlambat'. Bagan alir kategorisasi mata
pelajaran disajikan seperti Gambar 1.
Studi titik akhir dan tindak lanjut
Hasil utama yang menarik adalah titik akhir komposit dari stroke iskemik berulang
(ICD-9 433, 434, 436, 437.1, 437.9), TIA (ICD-9 435), stroke hemoragik (ICD-9 430, 431,
432), atau kejadian koroner akut (ICD-9 410), mana yang lebih dulu. Selain itu, kami juga
mengidentifikasi semua penyebab kematian sebagai salah satu komponen titik akhir
komposit. Namun, pasien di Taiwan lebih suka meninggal di rumah daripada di rumah
sakit secara tradisional. Tidak ada catatan kematian di NHIRD jika pasien meninggal di
titik akhir komposit disajikan sebagai kurva
kelangsungan hidup Kaplan-Meier yang dikelompokkan
berdasarkan waktu inisiasi statin. Model bahaya
proporsional Cox yang bergantung waktu dilakukan
untuk menguji hubungan antara titik akhir dan waktu
inisiasi statin. Rasio bahaya dan interval kepercayaan
95% mereka dihitung. Semua analisis data dilakukan
dengan perangkat lunak SAS, Window Versi 9.2 (SAS
Institute Inc., Cary, NC). Kami juga melakukan beberapa
analisis subkelompok dalam stratifikasi berdasarkan
usia, jenis kelamin, riwayat stroke perdarahan, dan
status penggunaan agen trombolitik.

rumah. Untuk identifikasi mortalitas, pertama-tama kami menduga pasien dengan

Hasil
stroke iskemik atau TIA memerlukan tindak lanjut jangka panjang dan penggunaan

obat-obatan. Dengan demikian, kematian subjek yang memenuhi syarat diakui jika
mereka memiliki catatan kematian di NHIRD atau mereka tidak memiliki data klaim
kunjungan dokter atau resep di NHIRD selama lebih dari 30 hari. Titik akhir sekunder
termasuk komponen individu dari titik akhir primer. Pasien diakui telah mengalami titik
akhir komposit berdasarkan diagnosis yang tercatat dalam klaim rawat jalan dan rawat
Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar dari berbagai
kelompok pasien dengan stroke iskemik baru atau TIA.
Pasien dalam kelompok penggunaan statin di rumah
sakit lebih banyak perempuan dan memiliki

inap NHIRD. Pasien yang memenuhi syarat ditindaklanjuti sebagai tanggal resep statin
Tabel 1Karakteristik dasar dengan waktu inisiasi statin, data disajikan sebagai:n,
pertama mereka dan melalui catatan medis terakhir mereka sebelum akhir masa studi
(%)
(31 Desember 2004). Kami mendefinisikan pasien sebagai disensor yang tidak mencapai

hasil yang diinginkan. Informasi tentang diagnosis stroke iskemik di NHIRD telah Penggunaan di rumah sakit Intermediat Penggunaan terlambat

divalidasi dalam penelitian kami sebelumnya, dan 97,85% kasus stroke iskemik yang Karakteristik (n =2019) menggunakan (n =2266) (n =2958)

tercatat dikonfirmasi oleh catatan medis (17). Pasien yang memenuhi syarat Usia (Rata-rata - SD) 65,7 - 10,7 65.1 - 10.2 65.4 - 10.1
ditindaklanjuti sebagai tanggal resep statin pertama mereka dan melalui catatan medis Pria 961 (47,6) 1163 (51,3) 1425 (48.2)

terakhir mereka sebelum akhir masa studi (31 Desember 2004). Kami mendefinisikan indeks Charlson
0 522 (25,9) 526 (23.2) 642 (21,7)
pasien sebagai disensor yang tidak mencapai hasil yang diinginkan. Informasi tentang
1 489 (24.2) 551 (24,3) 746 (25.2)
diagnosis stroke iskemik di NHIRD telah divalidasi dalam penelitian kami sebelumnya, ≧2 1008 (49,9) 1189 (52,5) 1570 (53.1)
dan 97,85% kasus stroke iskemik yang tercatat dikonfirmasi oleh catatan medis (17). Penyakit penyerta

Pasien yang memenuhi syarat ditindaklanjuti sebagai tanggal resep statin pertama Hipertensi 1539 (76.2) 1682 (74.2) 2159 (73.0)
Diabetes mellitus 1002 (49,6) 1099 (48.5) 1511 (51.1)
mereka dan melalui catatan medis terakhir mereka sebelum akhir masa studi (31
Hiperlipidemia 60 (3.0) 92 (4.1) 104 (3.5)
Desember 2004). Kami mendefinisikan pasien sebagai disensor yang tidak mencapai Fibrilasi atrium 83 (4.1) 96 (4.2) 125 (4.2)
hasil yang diinginkan. Informasi tentang diagnosis stroke iskemik di NHIRD telah koroner 557 (27,6) 804 (35.5) 965 (32.6)

divalidasi dalam penelitian kami sebelumnya, dan 97,85% kasus stroke iskemik yang penyakit arteri
Pengobatan bersama di
tercatat dikonfirmasi oleh catatan medis (17).
1 tahun sebelumnya

Antiaritmia 41 (2.0) 57 (2.5) 61 (2.1)

agen
Antikoagulan 19 (0.9) 35 (1,5) 43 (1,5)
agen
Analisis statistik Antiplatelet 1101 (54,5) 1308 (57.7) 1581 (53.4)
agen
Karakteristik dasar, penyakit penyerta, dan riwayat Antidiabetes 642 (31.8) 770 (34.0) 1084 (36,6)

medis dari setiap subjek dicatat dan dianalisis dari agen

ACEI/ARB 754 (37.3) 911 (40.2) 1098 (37.2)
data yang terdaftar di NHIRD. Penyesuaian indeks
Pemblokir beta 747 (37.0) 920 (40.6) 1131 (38.2)
komorbiditas Charlson untuk hasil stroke iskemik Kalsium 953 (47.2) 1053 (46,5) 1373 (46,4)
digunakan untuk menyesuaikan komorbiditas untuk pemblokir saluran

setiap subjek (18). Variabel kontinu disajikan sebagai Diuretik 543 (26.9) 637 (28.1) 753 (25.5)
Digoksin 82 (4.1) 125 (5.5) 152 (5.1)
sarana - SD, dan variabel kategoris dinyatakan
Lainnya 149 (7.4) 259 (11,4) 238 (8.0)
sebagai jumlah dan persentase pasien. Murid-muridt- dislipidemia
uji digunakan untuk variabel kontinu yang agensebuah

terdistribusi normal antara masing-masing kelompok,

sedangkan variabel kategori dibandingkan dengan ACEi, penghambat enzim pengubah angiotensin; ARB, penghambat reseptor
angiotensin II.
pengujian chi-kuadrat. Variabel dengan dua sisiPnilai Penggunaan di rumah sakit: selama rawat inap; penggunaan menengah: <1 tahun setelah dibuang;
<0,05 dianggap signifikan secara statistik. Waktu penggunaan akhir: lebih dari 1 tahun setelah debit.

bebas acara untuk sebuahAgen dislipidemia lainnya termasuk cholestyramine, fibrat, dan niasin.

43
Chen dkk.
Gambar 2.Kurva Kaplan-Meier bertahan untuk kemungkinan
bebas peristiwa pada 48 bulan dikelompokkan berdasarkan
waktu inisiasi terapi statin.
proporsi komorbiditas dan pengobatan bersama yang
lebih sedikit bila dibandingkan dengan pasien dalam
kelompok penggunaan statin menengah atau akhir.
Statin awal utama adalah simvastatin di rumah sakit
(42,5%), simvastatin di kelompok menengah (27,8%), dan
atorvastatin pada kelompok penggunaan akhir (37,3%).
Selama masa tindak lanjut, 1069 (14,8%) pasien
mengembangkan salah satu titik akhir komposit, di antaranya
369 pasien (18,3%) berada di kelompok penggunaan statin di
rumah sakit, 396 pasien (17,5%) pada kelompok penggunaan
statin menengah, dan 304 pasien (10,3%) pada kelompok
penggunaan statin yang terlambat. Gambar 2 menunjukkan
kurva Kaplan-Meier yang mewakili probabilitas kejadian selama
periode tindak lanjut dalam kelompok yang berbeda. Ketika
menggunakan kelompok penggunaan statin di rumah sakit
sebagai referensi, pasien dalam kelompok penggunaan statin
akhir memiliki insiden titik akhir primer yang lebih tinggi secara
signifikan, sebesar 49%.
Meja 2Titik akhir primer di grup yang berbeda
Hari tindak lanjut (rata-rata - SD)
Total tindak lanjut, orang-tahun
Titik akhir gabungan,n (%)
Angka kejadian kasar/1000 orang-tahun HR
yang tidak disesuaikan (95% CI)
HR yang Disesuaikan (95% CI)
SD, simpangan baku; SDM, rasio bahaya; CI, selang kepercayaan. Kelompok
penggunaan di rumah sakit diakui sebagai kelompok referensi.
Variabel yang disesuaikan termasuk: usia, jenis kelamin, hipertensi, diabetes mellitus, fibrilasi atrium, agen antikoagulan, agen antiplatelet, penghambat saluran kalsium, diuretik,
digoksin, agen antidiabetik, agen dislipidemia lainnya.
44
meningkat (rasio bahaya yang disesuaikan (HR): 1,49, interval
kepercayaan 95% (CI): 1,26-1,76) (Tabel 2). Sebaliknya, pasien
dalam kelompok penggunaan statin menengah memiliki insiden
titik akhir primer yang sama seperti pada kelompok
penggunaan statin di rumah sakit (HR yang disesuaikan: 1,06,
95% CI: 0,91-1,22). Untuk titik akhir komposit termasuk semua
penyebab kematian, pasien dalam kelompok penggunaan statin
lanjut juga memiliki risiko titik akhir yang lebih tinggi secara
signifikan dibandingkan dengan kelompok penggunaan statin di
rumah sakit (HR yang disesuaikan: 1,27, 95% CI: 1,10-1,47)
(disajikan pada Tabel S1) . Untuk titik akhir sekunder, pasien
dalam kelompok penggunaan statin akhir memiliki kekambuhan
stroke iskemik yang secara signifikan lebih tinggi (HR yang
disesuaikan: 1,59, 95% CI: 1,29-1,95) dan TIA (HR yang
disesuaikan: 2,17, 95% CI: 1,37-3,42). Selain kelompok
penggunaan statin yang terlambat, pasien dalam kelompok
penggunaan statin menengah memiliki insidensi TIA yang lebih
tinggi (HR yang disesuaikan: 1,64, 95% CI: 1. 10–2.43). Di sisi lain,
tidak ada perbedaan yang signifikan pada stroke hemoragik
atau kejadian koroner akut antara ketiga kelompok (Tabel 3).
Titik akhir dinilai dalam subkelompok yang
ditentukan oleh usia (dikotomisasi pada 80 tahun),
jenis kelamin, riwayat stroke hemoragik, dan terapi
trombolisis (disajikan pada Tabel S2). Sebuah
interaksi yang signifikan antara inisiasi terapi statin
dan risiko titik akhir komposit ditemukan dengan
usia tetapi bukan jenis kelamin. Pada subkelompok
dengan pasien yang lebih tua dari 80 tahun, pasien
dalam kelompok penggunaan menengah (HR yang
disesuaikan: 1,63, 95% CI: 0,89-2,96) dan pada
kelompok penggunaan akhir (HR yang disesuaikan:
1,90, 95% CI: 0,98-3,70) memiliki risiko yang sama
titik akhir komposit jika dibandingkan dengan
kelompok penggunaan di rumah sakit. Hubungan
antara inisiasi terapi statin dan hasil klinis tidak
cukup berubah ketika membandingkan sejumlah
kecil subjek yang menggunakan agen trombolitik
dan memiliki riwayat stroke hemoragik.
Kesimpulan,
Status paparan statin
penggunaan di rumah sakit (n =2019) Penggunaan menengah (n =2266) Penggunaan terlambat (n =2958)
1033 - 350 937 - 307 437 - 256
5711 5815 3540
369 (18.3) 396 (17,5) 304 (10.3)
64.6 68.1 85.9
1,00 (–) 1,08 (0,93–1,24) 1,57 (1,33–1,85)
1,00 (–) 1,06 (0,91–1,22) 1,49 (1,26–1,76)
 Statin pada stroke iskemik

Tabel 3Titik akhir sekunder dalam kelompok yang berbeda

Status paparan statin

penggunaan di rumah sakit (n =2019) Penggunaan menengah (n =2266) Penggunaan terlambat (n =2958)

Hari tindak lanjut (rata-rata - SD) 1033 - 350 937 - 307 437 - 256
Total tindak lanjut, orang-tahun 5711 5815 3540
Stroke iskemik,n (%) 227 (11.2) 252 (11.1) 198 (6,7)
Angka kejadian kasar/1000 orang-tahun HR 39.7 43.3 55.9
yang tidak disesuaikan (95% CI) 1,00 (–) 1,10 (0,92-1,32) 1,68 (1,37-2,06)
HR yang disesuaikan (95% CI) 1,00 (–) 1,09 (0,91–1,30) 1,59 (1,29–1,95)
Serangan iskemik sementara,n (%) 41 (2.0) 67 (3.0) 47 (1.6)
Angka kejadian kasar/1000 orang-tahun HR 7.2 11.5 13.2
yang tidak disesuaikan (95% CI) 1,00 (–) 1,65 (1,12-2,45) 2.22 (1.41–3.50)
HR yang disesuaikan (95% 1,00 (–) 1.64 (1.10–2.43) 2.17 (1.37–3.42)
CI) Stroke hemoragik,n (%) 39 (1.9) 33 (1,5) 22 (0.7)
Angka kejadian kasar/1000 orang-tahun HR 6.8 5.7 6.2
yang tidak disesuaikan (95% CI) 1,00 (–) 0,80 (0,50–1,27) 0,70 (0,40–1,21)
HR yang disesuaikan (95% CI) 1,00 (–) 0,79 (0,49–1,27) 0,67 (0,39–1,16)
Kejadian koroner akut,n (%) 62 (3.1) 44 (1.9) 37 (1.3)
Angka kejadian kasar/1000 orang-tahun HR 10.9 7.6 10.5
yang tidak disesuaikan (95% CI) 1,00 (–) 0,69 (0,47–1,02) 0,94 (0,60–1,45)
HR yang Disesuaikan (95% CI) 1,00 (–) 0,64 (0,43–0,95) 0,80 (0,51–1,24)

SD, simpangan baku; SDM, rasio bahaya; CI, selang kepercayaan. Kelompok
penggunaan rumah sakit diakui sebagai kelompok referensi.
Variabel yang disesuaikan termasuk: usia, jenis kelamin, hipertensi, diabetes mellitus, fibrilasi atrium, agen antikoagulan, agen antiplatelet, penghambat saluran kalsium, diuretik,
digoksin, agen antidiabetik, agen dislipidemia lainnya.

kelompok dalam subkelompok dengan pasien yang lebih muda dari (20). Penelitian kami saat ini adalah penelitian
80 tahun dan dalam analisis subkelompok lainnya. pertama yang menyelidiki dampak terapi statin
dengan waktu inisiasi yang berbeda pada hasil
klinis pada pasien stroke iskemik akut atau TIA
Diskusi
tanpa penggunaan statin sebelumnya. Hasil
Berdasarkan populasi nasional di Taiwan, penelitian kami menunjukkan inisiasi terapi
penelitian ini menunjukkan bahwa pasien stroke statin di rumah sakit dikaitkan dengan hasil
iskemik akut atau TIA dengan inisiasi terapi statin klinis terbaik dalam kelompok ini dan
lebih awal memiliki hasil klinis yang lebih baik menyiratkan bahwa pasien stroke iskemik akut
selama masa tindak lanjut dibandingkan mereka atau TIA dengan terapi statin sebelumnya
yang menerima statin dengan inisiasi lebih lambat. mungkin memiliki hasil klinis yang lebih baik.
Selain itu, terapi statin dini tidak meningkatkan Sebuah penelitian pada hewan mengungkapkan
risiko perdarahan otak. bahwa statin menginduksi angiogenesis,
Waktu inisiasi statin pada pasien dengan stroke neurogenesis, dan sinaptogenesis pada tikus
iskemik akut tidak pernah dievaluasi secara formal. dengan stroke iskemik akut dan meningkatkan
Dalam studi Pencegahan Stroke dengan Pengurangan pemulihan saraf. Temuan ini mungkin
Kolesterol Agresif (SPARCL), statin dimulai pada 1-6 bulan merupakan penjelasan tentang manfaat terapi
setelah stroke atau TIA dan ditemukan mengurangi statin dini pada pasien dengan stroke iskemik
risiko stroke dan kejadian kardiovaskular selama 6 tahun akut atau TIA (21).
masa tindak lanjut bila dibandingkan dengan plasebo (3). Selain stroke iskemik, TIA adalah gangguan
Moonis dkk. menunjukkan bahwa pasien stroke iskemik neurologis umum yang mengakibatkan disfungsi
yang mulai menggunakan statin dalam waktu 4 minggu neurologis sementara. Berdasarkan hasil penelitian
setelah kejadian akut memiliki hasil klinis terbaik pada 90 sebelumnya, pasien dengan TIA memiliki risiko tinggi
hari tindak lanjut dibandingkan mereka yang mulai penyakit kardiovaskular berulang dan angka
menggunakan statin sebelum kejadian atau yang tidak kematian yang tinggi selama masa tindak lanjut
pernah menggunakan statin (19). Sebuah uji klinis baru- (22-25). Sebagian besar TIA berasal dari lesi stenosis
baru ini menunjukkan bahwa penggunaan statin yang aterosklerotik yang mengakibatkan suplai darah ke
sangat dini dalam 3-12 jam setelah onset gejala stroke otak tidak mencukupi dan terapi statin terbukti dapat
iskemik akut tidak menghasilkan pengurangan mengurangi terjadinya TIA pada pasien dengan risiko
biomarker inflamasi dan peningkatan yang tidak tinggi penyakit serebrovaskular berulang. Dalam
signifikan pada mortalitas pasca stroke. studi SPARCL, pasien dengan

45
Chen dkk.
terapi statin memiliki pengurangan 26% dari TIA
sementara dibandingkan dengan mereka dengan
plasebo (3). Efek menguntungkan dari statin dalam
pencegahan TIA dapat dikaitkan dengan penurunan
proses inflamasi dan meningkatkan stabilitas plak
setelah penggunaan statin (26). Dalam penelitian kami,
pasien dengan terapi statin 1 tahun kemudian setelah
keluar memiliki hampir dua kali kesempatan untuk
memiliki TIA di masa depan dibandingkan mereka yang
menerima terapi statin selama rawat inap (Tabel 3).
Hasilnya menyarankan inisiasi awal terapi statin luka
mengurangi terjadinya TIA dan kejadian kardiovaskular
konsekuen lebih efektif pada pasien berisiko tinggi.
Salah satu perhatian utama yang mencegah
peresepan statin pada pasien dengan stroke
iskemik akut adalah kemungkinan hubungan
penggunaan statin, kadar kolesterol rendah, dan
perdarahan intrakranial. Dalam studi SPARCL, ada
peningkatan 66% stroke hemoragik selama masa
tindak lanjut pada pasien yang menerima
atorvastatin (3). Temuan yang sama juga dicatat
dalampasca hocanalisis pasien dengan penyakit
serebrovaskular sebelumnya dalam studi
perlindungan jantung (HPS) (27). Hasil meta-
analisis juga menemukan risiko stroke hemoragik
meningkat pada pasien dengan riwayat penyakit
otak yang menerima pengobatan statin (28).
Transformasi hemoragik adalah komplikasi yang
menakutkan dari stroke iskemik dan biasanya
menyebabkan hasil klinis yang buruk. Kim dkk.
menunjukkan bahwa kadar LDL yang rendah
selama masuk membawa risiko perdarahan
intrakranial yang lebih tinggi secara signifikan
pada pasien dengan stroke iskemik akut karena
aterotrombosis arteri besar (LAA) (29).
Pengamatan ini dikonfirmasi oleh hasil penelitian
Paciaroni et al. menunjukkan bahwa kadar LDL
yang lebih rendah terkait dengan peningkatan
risiko perdarahan intrakranial pada stroke iskemik
asal LAA dan risiko perdarahan meningkat sebesar
2% untuk setiap penurunan 1 mg/dl LDL setelah
disesuaikan dengan faktor perancu lainnya (30).
Data tentang penggunaan statin, kadar kolesterol,
dan perdarahan intrakranial bertentangan pada
pasien yang menerima terapi trombolitik untuk
stroke iskemik. Bang dkk. melaporkan bahwa
kadar LDL yang lebih rendah dikaitkan dengan
perdarahan intrakranial pada pasien dengan
stroke iskemik akut yang menerima terapi
trombolitik intra-arteri intravena atau rekanalisasi
mekanis (15). Pada pasien stroke iskemik akut yang
menerima trombolisis intraarterial, Meier et al.
menemukan bahwa penggunaan statin
sebelumnya, tetapi bukan kadar kolesterol,
merupakan faktor risiko independen untuk
perdarahan intrakranial (14).
46
hasil dalam 3 bulan setelah stroke (31, 32). Dalam
penelitian kami saat ini, kejadian perdarahan
intrakranial serupa pada tiga kelompok pasien yang
menerima pengobatan statin sebelum atau sesudah
pulang. Inisiasi pengobatan statin di rumah sakit
tidak meningkatkan risiko perdarahan intrakranial.
Hasilnya menunjukkan bahwa waktu inisiasi statin
memiliki sedikit efek pada perkembangan
perdarahan intrakranial. Hasil penelitian kami
menyarankan bahwa pedoman AHA/ASA harus
diikuti, yang merekomendasikan inisiasi awal terapi
statin untuk pasien dengan stroke iskemik dan TIA
yang berasal dari aterosklerotik.
Kekuatan penelitian kami adalah kumpulan data
populasi nasional dari NHI, di mana lebih dari 22 juta
orang terdaftar, dan sifat longitudinal klaim medis,
yang memfasilitasi studi kohort ini dengan informasi
yang cukup termasuk diagnosis, layanan kesehatan
yang digunakan, dan obat yang diresepkan.
Penelitian kami adalah untuk menilai potensi efek
menguntungkan dari waktu inisiasi statin pada hasil
klinis pada pasien dengan penyakit serebrovaskular.
Selain itu, kami juga menunjukkan bahwa pemberian
statin segera setelah episode stroke, seperti yang
diimplikasikan oleh penggunaan di rumah sakit
dalam penelitian ini, tidak meningkatkan risiko
perdarahan intrakranial. Ada beberapa keterbatasan
dalam penelitian ini. Pertama, diagnosis stroke
hemoragik tidak divalidasi di NHIRD dan kesalahan
klasifikasi peristiwa mungkin ada. Namun, kami
percaya situasinya akan diabaikan dan non-diferensial
sesuai dengan tingkat akurasi yang tinggi dari
diagnosis stroke iskemik dalam penelitian kami
sebelumnya, yang juga diambil dari database
berbasis populasi ini (17). Kedua, kami tidak dapat
mengontrol pembelian statin secara langsung, yang
dapat menyebabkan kesalahan klasifikasi paparan.
Untungnya, kesalahan klasifikasi ini tidak mungkin
terjadi karena semua produk statin dapat diganti di
Taiwan. Ketiga, kadar kolesterol serum tidak tersedia
dalam penelitian kami; kami tidak dapat
mengevaluasi hubungan antara kadar kolesterol
serum dan risiko stroke hemoragik. Namun, pasien
yang telah menerima statin sebelum pendaftaran
dikeluarkan dalam penelitian ini, dan kadar LDL dasar
diasumsikan tidak di bawah 160 mg/dl menurut
pedoman penggantian berdasarkan rekomendasi
pedoman Panel Perawatan Dewasa III Program
Pendidikan Kolesterol Nasional (NCEP). Keempat,
studi citra untuk memperkirakan ukuran infark dan
status transformasi perdarahan pada fase akut masih
kurang. Kelima, karena keterbatasan yang melekat
pada data klaim NHIRD, beberapa karakteristik
individu (seperti status merokok, indeks massa tubuh,
dan kebiasaan diet) dan

faktor perancu yang dapat dikaitkan dengan
perkembangan stroke dan mempengaruhi waktu
inisiasi statin tidak sepenuhnya tersedia dan
dikoreksi. Akhirnya, penelitian observasional ini
cukup terbatas untuk merekomendasikan bahwa
uji klinis acak akan diperlukan untuk memutuskan
waktu terbaik terapi statin setelah stroke akut.
Kesimpulannya, pasien yang menerima inisiasi
terapi statin di rumah sakit setelah stroke iskemik
akut atau TIA membawa hasil klinis terbaik
dibandingkan mereka yang menerima statin
setelah pulang. Risiko perdarahan intrakranial
serupa pada pasien yang menerima pengobatan
statin di rumah sakit, menengah, atau tertunda.
Temuan penelitian kami menyiratkan bahwa terapi
statin pada pasien dengan stroke iskemik akut
atau TIA harus dimulai sedini mungkin.
Selanjutnya, uji klinis prospektif acak diperlukan
untuk mengkonfirmasi temuan kami.
Ucapan Terima Kasih
Tidak ada.
Sumber pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh hibah NSC98-2314-B-006-050-
MY2 dari National Science Council, Taipei, Taiwan dan hibah
DOH100-TD-B-111-002 dari Pusat Multidisiplin untuk
Percobaan dan Penelitian Klinis, Departemen Kesehatan,
Taipei, Taiwan.
Pengungkapan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
informasi pendukung
Informasi Pendukung Tambahan dapat ditemukan di versi
online artikel ini.
Tabel S1.Titik akhir komposit dalam kelompok yang berbeda (termasuk
kematian).
Tabel S2.Analisis subkelompok titik akhir primer dalam kelompok
yang berbeda.
Referensi
1. AMARENCOP, LABREUCHEJ, LAVALLE - EP, TOUBOULPJ.
Statin dalam pencegahan stroke dan aterosklerosis karotid –
tinjauan sistemik dan meta-analisis terkini. Pukulan 2004;35:
2901–9.
2. VAUGHANCJ. Pencegahan stroke dan demensia dengan
statin: efek di luar penurunan lipid. Am J Cardiol 2003;91(
suppl):23B–9B.
3. AMARENCOP, BOGOUSSLAVSKYJ, CALLAHANAIII dkk.
Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Agresif Tingkat
Kolesterol (SPARCL) Peneliti: atorvastatin dosis tinggi setelah
stroke atau serangan iskemik transien. N Engl J Med 2006;
355:549–59.
Statin pada stroke iskemik
4. CHANDK, O'ROURKEF, SINDUK AYAMQ, MAKJC, HUNGWT. Meta-
analisis manfaat kardiovaskular dari penurunan lipid
intensif dengan statin. Acta Neurol Scan 2011;124:188–
95.
5. Dewan Stroke, Asosiasi Jantung Amerika, Asosiasi Stroke
Amerika. Statin setelah stroke iskemik dan serangan
iskemik transien: pernyataan nasihat dari Dewan Stroke,
Asosiasi Jantung Amerika dan Asosiasi Stroke Amerika.
Pukulan 2004;35:1023.
6. MASCITELLIL, PEZZETTAF. Kekhawatiran tentang kemanjuran dan
keamanan statin dalam pencegahan stroke. Intern Med J
2009;39:209–10.
7. MASCITELLIL, PEZZETTAF, GOLDSTEINPAK. hemoragik
stroke dalam studi SPARCL. Pukulan 2008;39:e180;
balasan penulis e181.
8. SKUISZATOA, DENTALIF, ROMUALDIE, AGENOW. Statin
dan pencegahan sekunder stroke iskemik dan hemoragik.
Pukulan 2008;39:e113; balasan penulis e114.
9. MASCITELLIL, PEZZETTAF, GOLDSTEINPAK. Koles rendah-
terol, terapi statin, dan perdarahan intraserebral. Hong
Kong Med J 2009;15:403.
10. HkamuHH, SHENGWY, CHUFL, LSEBUAHCF, CHIANGBN. Insiden
stroke di Taiwan. Pukulan 1992;23:1237–41.
11. TANAKAH, UEDAY, HAYASHIM dkk. Faktor risiko untuk
pendarahan otak dan infark serebral di komunitas
pedesaan Jepang. Pukulan 1982;13:62–73.
12. LAKHANSE, BAQCHISHPENAWARANM. Statin dan hasil klinis
stroke iskemik akut: tinjauan sistemik. Int Arch Med
2010;3:22.
13. GOMISM, OADALAHA, RODRIQUEZ-CAMPELLOA dkk. Hasil pasien
perdarahan intraserebral pra-diobati dengan statin.
Euro J Neurol 2010;17:443–8.
14. MEIERN, NEDELTCHEVK, BREKENFELDC dkk. Penggunaan statin
sebelumnya, perdarahan intrakranial, dan hasil setelah
trombolisis intra-arteri untuk stroke iskemik akut.
Pukulan 2009;40:1729–37.
15. BANGOY, SMENEGASKANJL, LIEBESKINDDS dkk. Tingkat kolesterol
dan transformasi hemoragik simtomatik setelah
trombolisis stroke iskemik. Neurologi 2007;68:737–42.
16. KTHTDM. Stroke-kesempatan yang sama untuk memulai
terapi statin. N Engl J Med 2006;355:613–5.
17. CHENGCL, KAOYH, LDISJ, LEECH, LAIML. Validasi database
penelitian asuransi kesehatan nasional dengan kasus
stroke iskemik di Taiwan. Farmakoepidemiol Obat Saf
2011;20:236–42.
18. GOLDSTEINLB, SAMSAGP, MATCHARDB, HORNERRD.
Penyesuaian komorbiditas Charlson Index untuk studi
hasil stroke iskemik. Pukulan 2004;35:1941–5.
19. MOONISM, KANK, SCHWIDERSKIKITAANDAGEBB,
FisherPenghambat reduktase M. HMG-CoA meningkatkan
hasil akhir stroke iskemik akut. Pukulan 2005;36:1298–300.
20. MONTANERJ, CHACONP, KRUPINSKIJ dkk. Simvastatin pada fase
akut stroke iskemik: uji coba keamanan dan
kemanjuran. Euro J Neurol 2008;15:82–90.
21. CINDUK AYAMJ, ZMENGGANTUNGZG, LSayaY dkk. Statin menginduksi
angiogenesis, neurogenesis, dan sinaptogenesis setelah stroke.
Ann Neurol 2003;53:743–51.
22. HANKEYGJ. Dampak pengobatan orang dengan serangan iskemik
transien pada kejadian stroke dan kesehatan masyarakat.
Cerebrovasc Dis 1996;6(suppl 1):26–33.
23. JOHNSONSC, FAYADPB, GORELIKPB dkk. Prevalensi dan
pengetahuan tentang serangan iskemik transien di antara
orang dewasa AS. Neurologi 2003;60:1429–34.
24. KLEINDORFERD, PANAGOSP, PANCOOLIA dkk. Insiden dan
prognosis jangka pendek serangan iskemik transien
dalam studi berbasis populasi. Pukulan 2005;36:720–3.
47
Chen dkk.
25. CLARKTG, MURPHYMF, RSELAMAT DATANGPM. Risiko jangka panjang
stroke, infark miokard, dan kematian vaskular pada pasien
"berisiko rendah" dengan serangan iskemik transien yang tidak
baru-baru ini. J Neurol Neurolsurg Psikiatri 2003;74:577– 80.
26. MAKRISGC, LAVIDASEBUAHICOLAIDEAN, GEROULAKOSG.
Efek statin pada morfologi plak karotis: aksi terkait LDL
atau satu lagi efek pleiotropik statin? Aterosklerosis
2010;213:8–20.
27. COLLINR, ARMITAGEJ, PARISHS, SLEIGHTP, PETOR;
Kelompok Kolaborasi Studi Perlindungan Jantung. Efek penurun
kolesterol dengan simvastatin pada stroke dan kejadian vaskular
utama lainnya pada 20536 orang dengan penyakit
serebrovaskular atau kondisi berisiko tinggi lainnya. Lancet
2004;363:757–67.
28. VERGOUWENMD, DEHAANRJ, VERMEULENPAKOOS
YB. Pengobatan statin dan terjadinya stroke hemoragik
pada pasien dengan riwayat penyakit serebrovaskular.
Pukulan 2008;39:497-502.
48
29. KAKUBJ, LEESH, RYUWS, KANGBS, KAKUCK, YOON
BB. Kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah yang
rendah meningkatkan transformasi hemoragik pada
aterotrombosis arteri besar tetapi tidak pada kardioemboli.
Pukulan 2009;40:1627–32.
30. PACIARONIM, AGNELLIG, COREAF, AGENOTOILETASOV,
SILVSTRELLIG. Kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah yang
rendah meningkatkan transformasi hemoragik tetapi tidak pada
hematoma parenkim pada aterotrombosis arteri besar. Pukulan
2009;40:e544; balasan penulis e545.
31. ALVAREZ-SABINJ, HUERTASR, QUINTANAM dkk. Sebelumnya
penggunaan statin dapat dikaitkan dengan peningkatan
hasil stroke setelah aktivator plasminogen jaringan. Pukulan
2007;38:1076–8.
32. MONTANERJ. Kolesterol yang diukur sebelum trombolisis
stroke tidak terkait dengan transformasi hemoragik
terkait aktivator plasminogen jaringan. Pukulan 2008;39:
e6.