Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Ulasan Mini

Biomarker untuk Nefritis Lupus: Pencarian Berlanjut

Brad H. Rovin dan Xiaolan Zhang
Divisi Nefrologi, Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Ohio, Columbus, Ohio

Pengobatan saat ini untuk nefritis lupus parah tidak memuaskan baik dari segi hasil maupun toksisitas. Untuk
meningkatkan kemanjuran dan mengurangi efek samping imunosupresi, akan ideal untuk dapat memprediksi
perjalanan dan patologi lupus nephritis dan menyesuaikan terapi dengan tepat. Ini akan membutuhkan biomarker yang
mencerminkan aktivitas penyakit. Baru-baru ini, upaya signifikan telah dilakukan untuk mengidentifikasi biomarker
yang dapat mengantisipasi serangan lupus ginjal yang akan datang, perkiraan perkembangan penyakit ginjal kronis,
atau mencerminkan histologi ginjal pada saat serangan. Meskipun biomarker ini berpotensi berguna, sampai saat ini
tidak ada yang divalidasi secara klinis dalam kohort prospektif besar pasien dengan SLE.
Clin J Am Soc Nephrol4: 1858 –1865, 2009. doi: 10.2215/CJN.03530509

D
meskipun imunosupresi agresif, kemampuan kita untuk
mengontrol SLE GN yang parah tetap tidak memuaskan.
Pengobatan dengan siklofosfamid intravena atau oral
diturunkan oleh imunosupresi pemeliharaan dengan azathioprine
atau mycophenolate mofetil (MMF) menghasilkan remisi lengkap
dan parsial dalam waktu kurang dari 50% pasien setelah 6 bulan
(1-5). Hasil serupa terlihat ketika MMF digunakan untuk terapi
induksi dan pemeliharaan (2). Lebih buruk lagi, rejimen ini sangat
beracun dan sering kali ditoleransi dengan buruk.
Pendekatan ideal untuk meningkatkan hasil nefritis SLE adalah
dengan mengembangkan obat baru yang lebih spesifik terhadap
penyakit, lebih dapat ditoleransi, dan kurang toksik. Meskipun ini telah
menjadi tujuan dari beberapa besar, acak, uji klinis prospektif baru-
baru ini, tak satu pun dari uji coba ini berhasil menunjukkan cara yang
lebih baik untuk mengobati lupus nephritis. Dengan demikian, untuk
masa mendatang, obat-obatan yang tersedia saat ini perlu digunakan
secara lebih efektif. Dapat dibayangkan bahwa tingkat remisi lengkap
dapat ditingkatkan, dan terapi sitotoksik lebih sedikit diperlukan jika
flare dapat diantisipasi dan pengobatan preemptive dimulai. Selain itu,
modifikasi dosis obat dan durasi terapi berdasarkan hasil prediksi flare (
misalnya,perkembangan penyakit ginjal kronis [CKD]) diharapkan dapat
meningkatkan kemanjuran pengobatan dan mengurangi toksisitas.
Akhirnya, karena biopsi ginjal tidak diulang pada setiap suar, prediktor
patologi ginjal noninvasif akan sangat berguna dalam memilih terapi.
Pendekatan pengobatan ini merupakan perubahan mendasar dari
paradigma reaktif ke proaktif dan akan membutuhkan biomarker yang
secara akurat memprediksi aktivitas nefritis SLE, patologi, dan
prognosis untuk memandu keputusan terapeutik.
ekspresi prospektif, untuk mengidentifikasi biomarker yang dapat
memprediksi perjalanan lupus nephritis di masa depan. Dalam upaya
untuk mengoptimalkan terapi saat ini dan masa depan, adalah relevan
untuk meninjau studi ini dan implikasi klinisnya. Untuk referensi,
biomarker yang dibahas di sini dirangkum dalam Tabel 1.
Biomarker yang Mengantisipasi Akan Terjadinya Renal
Flare
Sebuah biomarker yang dapat meramalkan lupus nephritis flare jauh
sebelum ambang batas proteinuria, fungsi ginjal, dan sedimen urin
yang menandakan flare klinis tercapai akan menjadi alat yang
berharga. Biomarker prediktif semacam itu dapat diikuti secara serial,
dan berdasarkan tingkat biomarker, pengobatan dapat dimulai
sebelum perkembangan cedera inflamasi yang signifikan pada ginjal.
Hal ini kemungkinan akan menghasilkan remisi yang lebih lengkap dan
kerusakan ginjal kronis yang lebih sedikit (6,7) daripada menunggu
untuk mengobati sampai suar berkembang sepenuhnya. Pengobatan
dini juga memungkinkan penurunan total paparan obat imunosupresif,
sehingga mengurangi toksisitas pengobatan. Biomarker klinis
tradisional untuk SLE, termasuk komponen pelengkap 3 dan 4 (C3, C4)
dan antibodi DNA untai ganda (ADNA) memiliki sensitivitas rendah (49
hingga 79%) dan spesifisitas (51 hingga 74%) untuk serangan ginjal
bersamaan dan tidak dapat memprediksi serangan yang akan datang
jika diukur secara serial, dengan sensitivitas dan spesifisitas sekitar 50
dan 70%, masing-masing (8 –14). Dalam kohort SLE kami, nilai prediksi
positif untuk C3 dan C4 untuk memperkirakan flare yang akan datang
adalah masing-masing 7,4 dan 5,5% (8). Namun, ada beberapa calon
biomarker potensial yang tampaknya meramalkan flare:

Banyak penelitian biomarker lupus nephritis telah menggunakan kohort

crosssectional untuk mengidentifikasi penanda baru aktivitas penyakit.
Kemokin
Namun, beberapa penelitian terbaru meneliti biomarker lupus
Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) adalah faktor kemotaksis
leukosit yang terlibat dalam patogenesis cedera ginjal pada SLE (15). Kami
mendalilkan bahwa karena MCP-1 memediasi peradangan ginjal pada

Diterbitkan secara online sebelum dicetak. Tanggal publikasi tersedia di www.cjasn.org.

Korespondensi:Brad H. Rovin, Divisi Nefrologi, Fakultas Kedokteran Universitas
Negeri Ohio, 395 W. 12th Avenue, Lantai Dasar, Columbus, OH 43210. Telepon:
614-293-4997; Faks: 614-293-3073; Email: Rovin.1@osu.edu
nefritis SLE, kadar urin MCP-1 (uMCP-1) mungkin mencerminkan aktivitas
nefritis. Ini memang kasusnya; uMCP-1 secara signifikan lebih besar pada
pasien yang menjalani serangan ginjal dibandingkan dengan kontrol yang
sehat, pasien dengan ginjal yang stabil

Hak Cipta © 2009 oleh American Society of Nephrology ISSN: 1555-9041/411–1858

Clin J Am Soc Nephrol 4: 1858 –1865, 2009
Tabel 1. Ringkasan kandidat biomarker untuk nefritis SLE
Biomarker Jenis penanda biologis
MCP-1 Protein/mRNA urin
NGAL Protein urin
transferin Protein urin
Hepsidin Protein urin
Anti-C1Q Protein serum
LFABP Protein urin
mEPCR Penanda permukaan endotel
FOXP3 Urine mRNA
Panel glikoprotein Protein urin
CXCL10 mRNA urin
CD29 penanda permukaan sel T
lupus, dan pasien dengan SLE nonrenal aktif atau tidak aktif (16).
uMCP-1 terbukti menjadi penanda yang sensitif dari serangan ginjal,
tidak mendeteksi serangan nonrenal, berkorelasi dengan keparahan
serangan dan histologi SLE proliferatif, dan tidak terpengaruh oleh
imunosupresi pemeliharaan (16). Selain menjadi biomarker bersamaan,
nefritis aktif pada pasien dengan lupus, pengukuran longitudinal
prospektif uMCP-1 dari sejumlah kecil pasien juga menunjukkan
peningkatan uMCP-1 sedini 2 hingga 4 bulan sebelum diagnosis klinis
penyakit ginjal. menyala (16). Dengan demikian, pemantauan serial
uMCP-1 mungkin berguna untuk memprediksi serangan ginjal SLE yang
akan datang; namun, data ini perlu direplikasi dalam kelompok yang
lebih besar.
Dalam pendekatan komplementer, potensi biomarker tingkat
mRNA kemokin dalam sedimen urin pasien dengan nefritis SLE
diperiksa (17-20). Untuk MCP-1, data ini, secara umum, konsisten
dengan data protein kemokin urin. Pasien dengan nefritis SLE aktif
menunjukkan uMCP-1 dan urin yang diatur secara signifikan lebih
besar saat aktivasi, kadar mRNA sel T normal yang diekspresikan
dan disekresikan (kemokin lain) dibandingkan pasien dengan
nefritis inaktif, pasien dengan SLE nonrenal inaktif, dan kontrol
yang sehat (17,18). Namun, ketika urin diatur pada aktivasi, sel T
normal yang diekspresikan dan mRNA yang disekresikan diukur
secara prospektif, analisis receiver-operator Characteristic (ROC)
menemukan itu menjadi peramal yang buruk dari serangan ginjal
yang akan datang. Pertimbangan untuk RNA sedimen urin adalah
bahwa sumber seluler yang tepat dari RNA tidak diketahui.
Sebagian besar sel dalam sedimen urin adalah sel epitel tubulus
ginjal, dan leukosit membentuk hanya sekitar 27% dari sedimen
(18). Mayoritas leukosit adalah limfosit T; jumlah makrofag sekitar
10 kali lipat lebih sedikit.
Ada peringatan mengenai penggunaan uMCP-1 sebagai
biomarker peradangan ginjal pada SLE. MCP-1 juga dapat
memediasi respon fibrogenik (21-23), dan peningkatan uMCP-1
telah dikaitkan dengan temuan histologis jaringan parut pada
biopsi ginjal (16,24). Oleh karena itu, untuk menggunakan uMCP-1
sebagai biomarker untuk lupus nephritis, penting untuk dapat
membedakan antara uMCP-1 sebagai perwakilan dari peradangan
ginjal aktif atau fibrosis kronis. Dalam hal ini, jumlah absolut MCP-1
dalam urin dapat dibedakan. Atau, uMCP-1 mungkin lebih
berharga bila diukur dengan protein urin lainnya sebagai
Biomarker Nefritis Lupus 1859
Penggunaan biomarker diduga
Memprediksi serangan nefritis yang akan datang Memprediksi
serangan nefritis yang akan datang Memprediksi serangan nefritis
yang akan datang Memprediksi serangan nefritis yang akan datang,
pemulihan Memprediksi serangan nefritis yang akan datang
Prediksi CKD
Prediksi CKD
Prediksi CKD
Prediksi patologi ginjal
Prediksi patologi ginjal
Prediksi patologi ginjal
bagian dari panel biomarker inflamasi atau panel fibrosis. Juga harus
ditunjukkan bahwa uMCP-1 tidak spesifik untuk lupus nephritis, karena
peningkatan level telah terlihat pada berbagai glomerulopathies
lainnya (25). Dengan demikian, penting untuk menggunakannya dalam
konteks penyakit yang benar.
Lipocalin Terkait Gelatinase Neutrofil
Neutrofil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) adalah
protein anti-bakteri berbobot molekul rendah yang berfungsi
dengan mengikat siderofor bakteri dan menyerap besi (26).
Perannya dalam fisiologi atau patofisiologi manusia tidak
sepenuhnya jelas, tetapi tampaknya bertindak sebagai faktor
pertumbuhan dan diferensiasi untuk epitel, mungkin melalui
kemampuannya untuk mengangkut besi ke dan dari sel.
Menariknya, pada cedera ginjal akut, ekspresi mRNA NGAL
meningkat secara signifikan di lengkung Henle dan saluran
pengumpul, dan kadar NGAL meningkat dalam urin sebelum
kreatinin serum meningkat. Pengamatan ini telah
dimanfaatkan untuk mengembangkan uji NGAL urin (uNGAL)
untuk deteksi dini cedera ginjal iskemik pada anak-anak yang
menjalani operasi jantung (27). Dalam model eksperimental
cedera ginjal akut (AKI),
Karena data AKI ini, NGAL juga diuji sebagai kandidat
biomarker untuk nefritis SLE pada anak-anak dan orang
dewasa (28,29). Dalam kohort pediatrik, nilai uNGAL di atas
tingkat ambang batas memiliki sensitivitas 90% dan spesifisitas
100% untuk mengidentifikasi pasien dengan nefritis lupous
yang terbukti melalui biopsi. Area di bawah kurva ROC yang
sesuai adalah 0,94 (28). Kinerja diagnostik uNGAL pada
populasi orang dewasa kurang mengesankan, dengan
sensitivitas 50%, spesifisitas 91%, dan area di bawah kurva ROC
0,74, tetapi ini mungkin sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa
beberapa orang dewasa pasien tidak memiliki sampel urin
sebelum biopsi ginjal menetapkan nefritis lupus (29). NGAL
tidak terkait dengan aktivitas penyakit ekstrarenal.
Lebih penting lagi, NGAL telah diukur secara prospektif dalam kohort
SLE pediatrik untuk menentukan apakah kadar berubah sebelum gejala
nefritis klinis. Studi ini menunjukkan bahwa uNGAL meningkat secara
signifikan antara 3 dan 6 bulan sebelum lupus ne-
1860 Jurnal Klinis dari American Society of Nephrology
phritis memburuk sejauh suar dinyatakan (30). Menggunakan
instrumen British Isle Lupus Assessment Group untuk mengukur
aktivitas lupus ginjal, uNGAL menunjukkan sensitivitas dan
spesifisitas 82%, nilai prediksi positif 61%, dan nilai prediksi negatif
93% untuk memprediksi penyakit ginjal di masa depan. Plasma
NGAL juga meningkat sebelum memburuknya penyakit ginjal.
Seperti uMCP-1, uNGAL meningkat pada beberapa jenis cedera
ginjal dan dengan demikian tidak spesifik untuk lupus nephritis.
Transferin, -1-Acid-Glycoprotein, Ceruloplasmin, dan
Prostaglandin Tipe Lipocalind-Sintetase
Penerapan teknik penemuan proteomik permukaan-
peningkatan laser desorpsi/ionisasi spektrometri massa waktu
terbang ke urin pasien SLE pediatrik menghasilkan tanda
protein untuk nefritis lupus aktif yang terdiri dari delapan
protein/peptida dengan rentang massa molekul dari 2,7 hingga
133 kD ( 31). Empat di antaranya adalah fragmen albumin dan
empat lainnya adalah transferin (TF),-1-asam-glikoprotein
(AGP), seruloplasmin (CP), dan prostaglandin tipe lipocalind-
sintetase (L-PGDS) (32). Protein ini tidak meningkat pada SLE
nonrenal.
TF, AGP, CP, dan L-PGDS diukur secara prospektif pada anak-
anak dengan nefritis SLE, dan beberapa ditemukan meningkat
secara signifikan 3 bulan sebelum gagal ginjal dinyatakan
berdasarkan Indeks Aktivitas Penyakit Lupus Eritematosus
Sistemik. Dari kandidat biomarker ini, TF paling konsisten
dengan peramal dari serangan ginjal yang akan datang, dalam
hal itu meningkat hanya pada kelompok pasien yang kambuh.
AGP meningkat dari waktu ke waktu tidak hanya pada pasien
yang kambuh, tetapi juga pada pasien yang memiliki nefritis
aktif tetapi stabil dan pada pasien dengan nefritis yang
membaik, sedangkan L-PGDS meningkat pada pasien yang
melebar dan pasien dengan nefritis aktif dan stabil. CP tidak
memiliki hubungan yang konsisten dengan siklus flare ginjal.
Kinerja prediktif kelompok protein ini sebagai panel tidak
dianalisis dalam penelitian ini. Menariknya,
Hepsidin
Menggunakan laser desorpsi/ionisasi waktu-offlight
spektrometri massa yang ditingkatkan permukaan, kami
mengevaluasi proteom urin dari sampel urin lupus serial pada
interval 2 bulan selama siklus flare ginjal (36). Ini
memungkinkan perbandingan ekspresi protein urin sebelum,
selama, dan setelah flare. Protein yang diekspresikan secara
berbeda dianggap sebagai biomarker potensial untuk fase
spesifik dari siklus suar. Beberapa kandidat biomarker telah
diidentifikasi, termasuk isoform asam amino 20 dan 25 dari
hepcidin. Yang menarik, hepcidin-20 urin meningkat secara
signifikan 4 bulan sebelum flare dan dalam 4 bulan
pengobatan kembali ke baseline (36). Hepcidin-25
menunjukkan pola ekspresi yang berbeda dalam kaitannya
dengan siklus flare, menurun saat flare dan kembali ke
baseline saat flare teratasi.
Clin J Am Soc Nephrol 4: 1858 –1865, 2009
pelepasan besi dari makrofag dan epitel usus (37,38). Sehubungan
dengan SLE, hepsidin diatur oleh IL-6 dan TNF--, sitokin yang
terlibat dalam patogenesis lupus nephritis (39 – 42). Selanjutnya,
kami menemukan ekspresi hepsidin dengan menginfiltrasi leukosit
interstisial ginjal pada biopsi ginjal lupus (36).
Antibodi untuk Melengkapi Komponen C1q
Tingkat serum antibodi untuk melengkapi autoantibodi
komponen C1q (anti-C1q) telah dilaporkan menjadi biomarker
untuk lupus nephritis. Kinerja klinis anti-C1q untuk mendeteksi
serangan ginjal serupa dengan C3, C4, dan ADNA (43-47). Tidak
seperti C3 dan C4, studi prospektif menemukan bahwa kadar anti-
C1q mulai meningkat 4 sampai 6 bulan sebelum terjadinya renal
flare (12,43) dan menjadi berbeda secara signifikan dari baseline
2,3 bulan sebelum flare (12). Nilai prediksi positif 50 sampai 71%
untuk flare yang akan datang dihitung.
Komentar
Beberapa poin mengenai calon peramal suar ini harus
dipertimbangkan. (1) Semua kandidat berasal dari kohort pasien yang
relatif kecil dan perlu diverifikasi dalam populasi independen yang
besar. (2) Tak satu pun dari kandidat tampaknya memiliki sensitivitas
dan spesifisitas yang cukup untuk dikembangkan menjadi uji klinis yang
berdiri sendiri. Kemungkinan ini dan/atau peramal lainnya perlu
digabungkan untuk membuat panel biomarker diagnostik. (3) Pada
pasien SLE, kandidat biomarker spesifik untuk keterlibatan ginjal;
namun, ketika mempertimbangkan semua jenis penyakit glomerulus,
tidak ada kandidat yang spesifik untuk lupus nephritis. Ini tidak
terduga, karena glomerulonephritides berbagi jalur cedera yang sama.
Meskipun demikian, akan diinginkan untuk mengidentifikasi biomarker
yang spesifik untuk lupus nephritis. Jika tidak, penting untuk
mempertimbangkan konteks penyakit saat menginterpretasikan data
biomarker. (4) Beberapa kandidat terlibat dalam metabolisme besi dan
homeostasis. Ini menarik dan dapat memberikan wawasan baru
tentang patogenesis lupus nephritis.
Biomarker yang Mengantisipasi Perkembangan
CKD
Protein Pengikat Asam Lemak Tipe Hati
Protein pengikat asam lemak tipe hati (L-FABP) dibuat oleh sel
tubulus proksimal manusia. Data terbaru dari beberapa penelitian kecil
menunjukkan bahwa pengukuran urin L-FABP (uL-FABP) dapat
memprediksi perkembangan CKD nondiabetes (48-50). Untuk
menentukan apakah uL-FABP merupakan peramal potensial
perkembangan CKD pada pasien dengan nefritis SLE akut, diukur pada
saat biopsi ginjal diagnostik pada 49 pasien, yang dibagi menjadi
mereka yang berkembang menjadi CKD dan mereka yang tidak. (51).
Kreatin serum dalam progresor meningkat dari 1,95 - 0,47 menjadi 4,95
- 1,58 mg/dl selama median tindak lanjut 25 bulan, sedangkan pada
nonprogresor turun dari 1,3 - 0,16 menjadi 1,02 - 0,08 mg/dl selama
median tindak lanjut 17 bulan Progresor memiliki uL-FABP yang lebih
tinggi daripada nonprogressor (89,4 - 26,7melawan48,8 - 13,3 ng/mg
Cr). Tidak ada pasien dengan uL-FABP
- 30 ng/mg Cr berkembang. Dengan demikian, tingkat uL-FABP pada saat
biopsi ginjal dapat membantu memperkirakan perkembangan CKD di
Clin J Am Soc Nephrol 4: 1858 –1865, 2009
pasien dengan SLE nefritis. Hubungan mekanistik L-FABP dengan CKD
tidak diketahui; namun, menarik untuk berspekulasi bahwa karena L-
FABP diproduksi oleh tubulus proksimal, ini mungkin menjadi penanda
seberapa kuat produksi sitokin tubulus dalam menanggapi cedera
glomerulus. Karena tubulus dapat menghasilkan faktor yang
berkontribusi terhadap jaringan parut interstisial, responden tinggi
mungkin, seiring waktu cenderung merusak interstitium secara
ireversibel (menyebabkan CKD), sedangkan responden rendah-sedang
mungkin mengalami resolusi tanpa fibrosis interstisial yang signifikan.
Reseptor Protein C Endotel Membran
Reseptor protein C membran endotel (mEPCR) adalah
protein membran endotel integral yang memfasilitasi konversi
protein C menjadi protein C teraktivasi dan dianggap anti-
trombotik dan anti-inflamasi (52). Reseptor dapat dilepaskan
pada pasien dengan lupus aktif (53). Tanpa diduga, mEPCR
ditemukan diregulasi di kapiler peritubular ginjal pasien
dengan lupus nephritis dibandingkan dengan kapiler
peritubular dari ginjal normal (54). Pasien-pasien yang
biopsinya menunjukkan bahwa lebih dari 25% kapiler
peritubular kortikal menyatakan mEPCR merespons terapi
dengan buruk pada 6 dan 12 bulan dan cenderung
berkembang menjadi CKD (54). Menariknya, mEPCR sebagai
biomarker respon terhadap pengobatan tidak tergantung pada
kelas biopsi, indeks aktivitas dan kronisitas, GFR, dan
kerusakan tubulointerstitial (54).
Ekspresi mRNA FOXP3 urin
Faktor transkripsi forkhead FOXP3 penting dalam perkembangan sel
T regulator (55) dan tampaknya rendah pada sel regulasi T dari pasien
dengan lupus aktif, mungkin berkontribusi pada defek fungsional yang
diamati pada sel regulasi T SLE (56). FOXP3 mRNA diukur dalam
sedimen urin pasien dengan lupus nephritis aktif dan, yang menarik,
ditemukan secara signifikan lebih tinggi daripada pada lupus nephritis
diam atau kontrol normal (57). Selanjutnya, tingkat FOXP3 mRNA
tampaknya mengelompokkan pasien ke dalam penanggap pengobatan
dan bukan penanggap. Pasien yang tidak menanggapi terapi memiliki
kadar mRNA FOXP3 urin yang secara signifikan lebih tinggi daripada
pasien dengan respons lengkap (57). Harus ditunjukkan bahwa, dalam
penelitian ini, respon diperiksa 6 dan 12 minggu setelah inisiasi terapi,
yang merupakan kerangka waktu yang sangat singkat untuk lupus
nephritis untuk menunjukkan resolusi. Dengan demikian, FOXP3 mRNA
sebagai penanda prognosis ginjal memerlukan penelitian lebih lanjut
dengan waktu tempuh yang lebih lama.
Biomarker yang Memprediksi Patologi Ginjal
Tes non-invasif yang secara akurat mencerminkan histologi ginjal
akan berguna ketika memutuskan terapi karena akan memberikan
lebih banyak informasi secara signifikan tentang apa yang terjadi di
dalam ginjal pada flare daripada proteinuria, sedimen urin, dan
kreatinin. Idealnya, biomarker histologis ini akan membedakan
peradangan aktif, nekrosis, dan bulan sabit dari fibrosis
Biomarker Nefritis Lupus 1861
dan perubahan kronis atau dari etiologi selain lupus, seperti
nekrosis tubular akut nefrotoksik. Seperti dibahas di bawah,
biomarker diduga patologi ginjal saat ini tidak mencapai
tingkat diskriminasi ini tetapi mencerminkan patologi global.
Tanda Tangan Protein Urine
Pendekatan proteomik digunakan untuk mengidentifikasi tanda protein urin yang secara
noninvasif dapat membedakan lupus nephritis dari jenis penyakit ginjal proteinurik lainnya
seperti nefropati diabetik dan FSGS (58) dan di antara pasien dengan SLE yang dapat
membedakan antara kelas lupus nephritis (59). Studi ini mendalilkan bahwa, pada penyakit yang
berbeda, serta kelas WHO yang berbeda dari nefritis SLE, perubahan patologis pada ukuran
membran basal glomerulus dan selektivitas muatan adalah penyakit dan kelas tertentu. Oleh
karena itu, pola protein plasma yang diekskresikan ke dalam urin harus spesifik untuk penyakit
dan kelas. Untuk membedakan antara penyakit dengan sensitivitas dan akurasi, minimal 50
protein urin atau isoform protein harus diperiksa secara bersamaan. Sebuah biomarker tunggal
tidak cukup, mirip dengan situasi dengan prediktor suar. Beberapa biomarker diperiksa dengan
jaringan saraf tiruan yang awalnya dilatih pada sebagian kohort (58). Menggunakan 120 protein
atau isoform protein, lupus nephritis dipisahkan dari FSGS, membranous nephropathy, dan
diabetic nephropathy dengan sensitivitas 86% dan spesifisitas 89%. Untuk membedakan antara
kelas nefritis WHO dalam kohort pasien dengan SLE, panel 10 protein memberikan sensitivitas
paling tinggi untuk klasifikasi, sekali lagi menggunakan jaringan saraf tiruan (59). Protein dalam
panel ini terutama adalah glikoprotein plasma seperti: nefropati membranosa, dan nefropati
diabetik dengan sensitivitas 86% dan spesifisitas 89%. Untuk membedakan antara kelas nefritis
WHO dalam kohort pasien dengan SLE, panel 10 protein memberikan sensitivitas paling tinggi
untuk klasifikasi, sekali lagi menggunakan jaringan saraf tiruan (59). Protein dalam panel ini
terutama adalah glikoprotein plasma seperti: nefropati membranosa, dan nefropati diabetik
dengan sensitivitas 86% dan spesifisitas 89%. Untuk membedakan antara kelas nefritis WHO
dalam kohort pasien dengan SLE, panel 10 protein memberikan sensitivitas paling tinggi untuk
klasifikasi, sekali lagi menggunakan jaringan saraf tiruan (59). Protein dalam panel ini terutama
adalah glikoprotein plasma seperti:--1 asam glikoprotein,-1 mikroglobulin, dan seng--2
glikoprotein.
Kemokin CXCL10
CXCL10 adalah kemokin yang memediasi migrasi sel Th-1 dan
diregulasi pada lupus manusia (60 – 62). Dengan demikian dipelajari
sebagai biomarker noninvasif potensial untuk memantau patologi
lupus nephritis (20). MRNA sedimen urin untuk CXCL10 dan reseptornya
CXCR3 ditemukan lebih tinggi 2 minggu sebelum biopsi ginjal pada
pasien dengan nefritis kelas IV dibandingkan dengan pasien dengan
nefritis kelas II, III, dan V. Setelah pengobatan, mRNA urin CXCL10/
CXCR3 diukur secara prospektif setiap bulan. Pada pasien kelas IV yang
berespon terhadap pengobatan, kadar mRNA kemokin menurun,
sedangkan nonresponder menunjukkan kecenderungan kadarnya
meningkat. Nonresponder dibiopsi ulang, dan semuanya menunjukkan
perburukan glomerulonefritis mereka. Analisis ROC digunakan untuk
menghitung sensitivitas dan spesifisitas mRNA CXCL10 dan CXCR3
untuk membedakan kelas IV dari kelas nefritis lupus lainnya. CXCL10
memiliki sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 73 dan 94% dan
CXCR3 65 dan 83% (20). Berbeda dengan pola ekskresi protein plasma,
prediksi lesi patologis spesifik kemungkinan akan memerlukan
biomarker yang diproduksi di dalam ginjal selama flare.
Molekul Transduksi Sinyal Sel T -1 Integrin
Molekul transduksi sinyal sel T-1 integrin (CD29) adalah
molekul adhesi penting untuk sel-sel dan sel-matriks in-
1862 Jurnal Klinis dari American Society of Nephrology
Gambar 1.Algoritma untuk penemuan biomarker dan validasi klinis pada lupus nephritis.
interaksi. Cross-linking CD29 dan CD3 pada sel T dapat
menginduksi proliferasi sel T dan upregulasi ligan CD40
permukaan sel (63). Menggunakan sel T dari pasien dengan
SLE aktif, stimulasi CD29 saja sudah cukup untuk memediasi
kejadian ini, tampaknya melalui kaskade pensinyalan kinase
adhesi fokal (63). Ini terkait dengan peningkatan ekspresi CD29
secara signifikan pada sel T lupus. Yang penting, peningkatan
ekspresi CD29 terutama terlihat pada pasien dengan nefritis
kelas IV aktif dan bukan tipe SLE GN lainnya. Hubungan ini
perlu diuji secara prospektif pada populasi pasien lupus yang
lebih besar dengan dan tanpa keterlibatan ginjal, tetapi
menarik untuk berspekulasi bahwa kadar CD29 dapat
digunakan untuk membedakan nefritis kelas IV dari jenis
cedera glomerulus lainnya atau memprediksi siapa yang
mungkin berkembang. nefritis kelas IV.
Perspektif
Jelas dari diskusi sebelumnya bahwa pengembangan biomarker
untuk lupus nephritis masih dalam tahap awal. Mayoritas
penelitian berfokus pada identifikasi biomarker yang
mencerminkan aktivitas penyakit bersamaan. Jika aktivitas penyakit
ditentukan dengan metode standar, seperti proteinuria, sedimen
urin, dan kreatinin serum, atau instrumen yang bergantung pada
variabel-variabel ini seperti British Isle Lupus Assessment Group
atau Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index,
biomarker baru tidak lebih baik daripada pengukuran ini. Untuk
meningkatkan metode standar, biomarker baru harus dinilai
berdasarkan pengukuran aktivitas yang lebih unggul dari status
quo, seperti biopsi ginjal.
Lebih penting lagi, biomarker diduga ini sekarang sedang diuji dalam
percobaan prospektif untuk menentukan apakah mereka memprediksi
perjalanan lupus nephritis, seperti flare yang akan datang, atau masa depan.
Clin J Am Soc Nephrol 4: 1858 –1865, 2009
hasil. Utilitas klinis dari biomarker tersebut akan sangat tinggi sehubungan
dengan pengambilan keputusan terapeutik. Biomarker yang mencerminkan
patologi ginjal akan sangat penting untuk penggunaan yang tepat dari
terapi masa depan yang diharapkan terbatas dalam lingkup imunosupresi
mereka.
Meskipun sebagian besar biomarker yang dibahas di sini adalah
biomarker urin, beberapa biomarker serum tampaknya memiliki
potensi klinis. Karena belum ada biomarker lupus nephritis yang
divalidasi, sulit untuk mengatakan apakah biomarker urin atau
serum akan lebih berguna. Namun, biomarker urin, sejauh
diproduksi di ginjal dan dapat secara langsung berpartisipasi
dalam patogenesis cedera ginjal, sangat menarik sebagai kandidat,
karena mereka juga dapat menjadi target terapi khusus untuk
lupus nephritis. Hal ini meningkatkan kemungkinan yang
diinginkan untuk mengembangkan pengobatan yang berfokus
pada ginjal tanpa morbiditas sistemik.
Tantangan saat ini dalam pengembangan biomarker adalah validasi
salah satu kandidat biomarker yang dibahas di sini atau kandidat yang
akan datang. Sampai saat ini hal tersebut belum dilakukan. Berbeda
dengan penemuan biomarker, yang dapat dilakukan dalam kelompok
yang relatif kecil, validasi akan memerlukan pengujian prospektif pada
populasi besar yang beragam secara etnis. Skema untuk identifikasi
dan pengembangan biomarker dirangkum dalam Gambar 1. Tidak
mungkin bahwa satu biomarker akan cukup untuk uji klinis, dan oleh
karena itu panel biomarker perlu dikembangkan. Akhirnya, panel
biomarker untuk lupus nephritis mungkin menunjukkan tumpang
tindih dengan jenis GN lainnya, yang memerlukan aplikasi konteks
spesifik yang hati-hati.
Pengakuan
Pekerjaan ini didukung sebagian oleh National Institutes of Health
Grants R01DK074661 dan R21DK077331.
Pengungkapan
Tidak ada.
Clin J Am Soc Nephrol 4: 1858 –1865, 2009
Referensi
1. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, Kim MY, Buyon JP, Merrill
JT, Petri M, Gilkeson GS, Wallace DJ, Weisman MH, Appel
GB: Mycophenolate mofetil atau cyclophosphamide
intravena untuk lupus nephritis.N Engl J Med353: 2219 –
2228, 2005
2. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg
D, Jayne D, Li LS, Mysler E, Sanchez-Guerrero J, Solomons
N, Wofsy D, Group ALMS: Mycophenolate mofetil versus
cyclophosphamide untuk pengobatan induksi lupus
nephritis.J Am Soc Nephrol20: 1103–1112, 2009
3. Bao H, Liu ZH, Xie HL, Hu WX, Zhang HT, Li LS: Keberhasilan
pengobatan nefritis lupus kelas V-IV dengan terapi
multitarget.J Am Soc Nephrol19: 2001–2010 2008
4. Contreras G, Pardo V, Leclercq B, Lenz O, Tozman E, O'Nan
P, Roth D: Terapi berurutan untuk nefritis lupus
proliferatif.N Engl J Med350: 971–980, 2004
5. Ioannidis JPA, Boki KA, Katsorida ME, Drosos AA, Skopouli
FN, Boletis JN, Moutsopoulos M: Remisi, kekambuhan, dan
remisi dari nefritis lupus proliferatif yang diobati dengan
siklofosfamid.Inti Ginjal57: 258 –264, 2000
6. Fiehn C, Hajjar Y, Mueller K, Waldherr R, Ho AD, Andrassy K:
Peningkatan hasil klinis lupus nephritis selama dekade
terakhir: Pentingnya diagnosis dini dan pengobatan.Ann
Rheum Diso62: 435– 439, 2003
7. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, Sebastiani GD,
Garrido ER, Danieli MG, Abramovicz D, Blockmans D,
Mathieu A, Direskeneli H, Galeazzi M, Gul A, Levy Y, Petera
P, Popovic R, Petrovic R, Sinico RA, Cattaneo R, Font J,
Depresseux G, Cosyns JP, Crevera R. Respons awal
terhadap terapi imunosupresif memprediksi hasil ginjal
yang baik pada lupus nephritis.Rematik Arthritis50: 3934 –
3940, 2004
8. Rovin BH, DJ Birmingham, Nagaraja HN, Yu CY, Hebert LA:
Penemuan biomarker pada nefritis SLE manusia.Bull NYU
Hosp Jt Dis65: 187–193, 2007
9. Moroni G, Radice A, Giammarresi G, Quaglini S, Gallelli B, Leoni
A, Vecchi ML, Messa P, Sinico RA: Apakah tes laboratorium
berguna untuk memantau aktivitas lupus nephritis?
Sebuah studi prospektif 6 tahun dalam kohort dari 228 pasien
dengan lupus nephritis.Ann Rheum Diso68: 234 –237, 2009
10. Esdaile JM, Joseph L, Abrahamowicz M, Li Y, Danoff D, Clarke AE:
Tes imunologi rutin pada lupus eritematosus sistemik: Apakah
ada kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut?J Rheumatol23:
1891–1896, 1996
11. Esdaile JM, Abrahamowicz M, Joseph L, Mackenzie T, Li Y, Danoff
D: Tes laboratorium sebagai prediktor eksaserbasi penyakit
pada lupus eritematosus sistemik.Rematik Arthritis 39: 370 –
378, 1996
12. Coremans IEM, Spronk PE, Bootsma H, Daha MR, van der Voort
EAM, Kater L, Breedveld FC, Kallenberg CG: Perubahan
antibodi terhadap C1q memprediksi kekambuhan ginjal pada
sistem lupus eritematosus.Apakah J Ginjal Dis26: 595– 601,
1995
13. Ho A, Barr SG, Magder LS, Petri M: Penurunan komplemen
dikaitkan dengan peningkatan aktivitas ginjal dan
hematologi pada pasien dengan lupus eritematosus
sistemik.Rematik Arthritis44: 2350 –2367, 2001
14. Ho A, Magder LS, Barr SG, Petri M: Penurunan tingkat DNA
untai ganda dikaitkan dengan persetujuan
Biomarker Nefritis Lupus 1863
sewa flare pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik.
Rematik Arthritis44: 2342–2349, 2001
15. Rovin BH: Jaringan kemokin pada lupus eritematosis
sistemik nefritis.Frontiers Biosci13: 904 –922, 2007
16. Rovin BH, Song H, Birmingham DJ, Hebert LA, Yu CY,
Nagaraja HN: Kemokin urin sebagai biomarker aktivitas
lupus eritematosus sistemik manusia.J Am Soc Nephrol16:
467– 473, 2005
17. Chan RW-Y, Lai FM-M, Li EK-M, Tam LS, Wong TY-H, Szeto
CYK, Li PK-T, Szeto CC: Ekspresi chemokine dan fibrosing
factor messenger RNA dalam sedimen urin pasien dengan
lupus nefritis.Rematik Arthritis50: 2882–2890, 2004
18. Chan RW-Y, Lai FM-M, Li EK-M, Tam LS, Chow KM, Li PK-T,
Szeto CC: Messenger RNA ekspresi RANTES dalam sedimen
urin pasien dengan lupus nephritis. Nefrologi11: 219 –225,
2006
19. Chan RW-Y, Lai FM-M, Li EK-M, Tam LS, Chow KM, Li PK-T,
Szeto CC: Pengaruh terapi imunosupresif pada ekspresi
RNA messenger gen target dalam sedimen urin pasien
dengan lupus nefritis aktif. Transplantasi Dial Nephrol21:
1534 –1540, 2006
20. Avihingsanon Y, Phumesin P, Benjachat T, Akkasilpa S,
Kittikowit V, Praditpornsilpa K, Wongpiyabavorn J, Eiam-
Ong S, Hemachudha T, Tungsanga K, Hirankarn N:
Pengukuran chemokine urin dan RNA messenger faktor
pertumbuhan: Pemantauan noninvasif pada lupus nefritis.
Inti Ginjal69: 747–753, 2006
21. Gharaee-Kermani M, Denholm EM, Phan SH: Kostimulasi
kolagen fibroblas dan faktor pertumbuhan transformasi
Ekspresi gen B1 oleh monosit chemoattractant protein-1
melalui reseptor spesifik.J Biol Chem271: 17779 -17784, 1996
22. Sakai N, Wada T, Furuichi K, Shimizu K, Kokubo S, Hara
A, Yamahana J, Okumura T, Matsushima K, Yokoyama H,
Kaneko S: loop bergantung MCP-1/CCL2 untuk
fibrogenesis pada monosit positif CD14 perifer manusia.J
Leukosit Biola79: 555–563, 2006
23. Giunti S, Tesch GH, Pinach S, Burt DJ, Cooper ME, Cavallo-
Perin P, Camussi G, Gruden G: Monocyte chemoattractant
protein-1 memiliki efek prosclerotic baik pada model tikus
percobaan diabetes dan in vitro pada mesangial manusia
sel.diabetes51:198 –207, 2008
24. Wada T, Furuichi K, Segawa-Takeada C, Shimizu M, Sakai
N, Takeda SI, Takasawa K, Kida H, Kobayashi KI, Mukaida
N, Ohmoto Y, Matsushima K, Yokoyama H: MIP-1a dan
MCP-1 berkontribusi pada crescent dan lesi interstisial
pada glomerulonefritis bulan sabit manusia.Inti Ginjal56:
995–1003, 1999
25. Rovin BH: Kemokin sebagai target terapi pada peradangan
ginjal.Am J Kid Dis34: 761–764, 1999
26. Schmidt-Ott KM, Mori K, Li JY, Kalandadze A, Cohen DJ,
Devarajan P, Barasch J: Aksi ganda lipocalin terkait
gelatinase neutrofil.J Am Soc Nephrol18: 407– 413, 2007
27. Bennett M, Dent CL, Ma Q, Dastrala S, Grenier F, Pekerja R,
Syed H, Ali S, Barasch J, Devarajan P: Urine NGAL
memprediksi keparahan cedera ginjal akut setelah operasi
jantung: studi prospektif.Clin J Am Soc Nephrol3: 665– 673,
2008
28. Brunner HI, Mueller M, Rutherford C, Passo MH, Witte DP,
Grom A, Mishra J, Devarajan P: Urinary neutrofil gelatinase
terkait lipocalin sebagai biomarker nefritis
1864 Jurnal Klinis dari American Society of Nephrology
pada lupus eritematosus sistemik onset masa kanak-kanak.Rematik
Arthritis54: 2577–2584, 2006
29. Pitashny M, Schwartz N, Qing X, Hojaili B, Aranow C, Mackay
M, Putterman C: Urin lipocalin-2 dikaitkan dengan aktivitas
penyakit ginjal pada nefritis lupus manusia.Rematik
Arthritis56: 1894 –1903, 2007
30. Hinze CH, Suzuki M, Klein-Gitelman M, Passo MH, Olson
J, Penyanyi NG, Haines KA, Onei K, O'Neil K, Silverman ED,
Tucker L, Ying J, Devarajan P, Brunner HI: Neutorphil
gelatinase-associated lipocalin (NGAL) mengantisipasi
perjalanan sistemik onset masa kanak-kanak global dan ginjal
aktivitas penyakit lupus eritematosus.Rematik Arthritis2009,
dalam pers
31. Suzuki M, Ross GF, Wiers K, Nelson S, Bennett M, Passo MH,
Devarajan P, Brunner HI: Identifikasi tanda proteomik urin
untuk lupus nephritis pada anak-anak.Pediatr Nefrol22:
2047–2057, 2007
32. SuzuKi M, Wiers K, Brooks EB, Greis KD, Haines KA, Klein-
Gitelman M, Olson J, Onel KB, Oneil KM, Silverman ED,
Tucker L, Ying J, Devarajan P, Brunner HI: Validasi awal a
panel biomarker protein baru untuk nefritis lupus pediatrik
aktif.Res Pediatr65: 530 – 536, 2009
33. Djeha A, Perez-Arellano JL, Hayes SL, Oria R, Simpson RJ,
Raja KB, Brock JH: Regulasi sintesis transferin yang
dimediasi sitokin dalam makrofag tikus dan limfosit T
manusia.Darah85: 1036 –1042, 1995
34. Ryu SY, Jeong KS, Kang BN, Park SJ, Yoon WK, Kim SH, Kim
TH: Modulasi sintesis transferrin, ekspresi reseptor
transferin, ekspresi iNOS, dan produksi NO dalam
makrofag tikus oleh sitokin, baik sendiri atau dalam
kombinasi.Res Antikanker20: 3331–3338, 2000
35. Chan RW-Y, Tam LS, Li EK-M, Lai FM-M, Chow KM, Lai KB, Li
PK-T, Szeto CC: Ekspresi gen sitokin inflamasi dalam
sedimen urin pasien dengan lupus nephritis.Rematik
Arthritis48: 1326 –1331, 2003
36. Zhang X, Jin M, Wu H, Nadasdy T, Nadasdy G, Harris N,
Green-Church K, Nagaraja HN, Birmingham DJ, Yu CY,
Hebert LA, Rovin BH: Biomarker lupus nephritis ditentukan
oleh proteomik urin serial.Inti Ginjal74: 799 – 807, 2008
37. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S,
Pedersen BK, Ganz T: IL-6 memediasi hipoferremia
peradangan dengan menginduksi sintesis hormon
pengatur besi hepcidin.J Clin Invest113: 1271–1276, 2004
38. Andrews NC: Anemia peradangan: hubungan sitokin-
hepsidin.J Clin Invest113: 1251–1253, 2004
39. Lee P, Peng H, Gelbart T, Wang L, Beutler E: Regulasi
transkripsi hepcidin oleh interleukin-1 dan interleukin-6.
Proc Natl Acad Sci USA102: 1906 –1910, 2005
40. Tackey E, Lipsky PE, Illei GG: Alasan untuk blokade
interleukin-6 pada lupus eritematosus sistemik.Lupus13:
339 – 343, 2004
41. Mongan AE, Ramdahin S, Warrington RJ: Abnormalitas
respon interleukin-10 pada lupus eritematosus sistemik.
Scan J Immunol46: 406 – 412, 1997
42. Aringer M, Smolen JS: Ekspresi sitokin pada ginjal lupus.
Lupus14: 13–18, 2005
43. Siegert CEH, Daha MR, Tseng CMES, Coremans IEM, van Es
LA, Breedveld FC: Nilai prediktif autoantibodi IgG terhadap
C1q untuk nefritis pada lupus eritematosus sistemik.Ann
Rheum Diso52: 851– 856, 1993
44. Oelzner P, Deliyska B, Funfstuck R, Hein G, Herrmann D,
Clin J Am Soc Nephrol 4: 1858 –1865, 2009
Stein G: Antibodi anti-C1q dan antibodi sel antiendotel
dalam hubungan lupus eritematosus sistemik dengan
aktivitas penyakit dan keterlibatan ginjal.Klinik Rematik22:
271–278, 2003
45. Marto N, Bertolaccini ML, Calabuig E, Hughes GRV,
Khamashta MA: Antibodi anti-C1q pada nefritis: Korelasi
antara titer dan aktivitas penyakit ginjal dan nilai prediksi
positif dalam sistem lupus eritematosus.Ann Rheum Diso
64: 444 – 448, 2005
46. Moroni G, Trendelenburg M, Del Papa N, Quaglini S, Raschi E,
Panzeri P, Testoni C, Tincani A, Banfi G, Balestrieri G, Schifferli
JA, Meroni PL, Ponticelli C: Antibodi anti-C1q dapat membantu
dalam mendiagnosis suar ginjal pada lupus nephritis.Apakah J
Ginjal Dis37: 490 – 498, 2001
47. Trendelenburg M, Marfurt J, Gerber I, Tyndall A, Schifferli JA:
Kurangnya kejadian lupus nefritis parah di antara pasien
anti-C1q autoantibodi-negatif.Rematik Arthritis 42: 187–
188, 1999
48. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T,
Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N,
Omata M, Kimura K: Protein pengikat asam lemak tipe hati urin
sebagai biomarker yang berguna pada penyakit ginjal kronis.
Biokimia Sel Mol284: 175–182, 2006
49. Kamijo A, Kimura K, Sugaya T, Yamanouchi M, Kikawa A,
Hirano N, Hirata Y, Goto A, Omata M: Protein pengikat
asam lemak urin sebagai penanda klinis baru dari
perkembangan penyakit ginjal kronis.J Lab Klinik Med143:
23–30, 2004
50. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y,
Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F,
Sugimoto H, Mise N, Kimura K: Evaluasi klinis ekskresi urin
tipe hati protein pengikat asam lemak sebagai penanda
untuk pemantauan penyakit ginjal kronis: Percobaan
multisenter.J Lab Klinik Med145: 125–133, 2005
51. Rovin BH, McKinley A, Song H, Prosek J: Protein pengikat asam
lemak hati urin pada pasien dengan lupus eritematosus
sistemik.J Am Soc Nephrol19: 776A, 2008
52. Ye X, Fukudome K, Tsuneyoshi N, Satoh T, Tokunaga O,
Sugawara K, Mizokami H, Kimoto M: Reseptor protein C sel
endotel (EPCR) berfungsi sebagai reseptor utama untuk
aktivasi protein C pada sel endotel di arteri, vena, dan
kapiler.Biochem Biophys Res Commun259: 671– 677, 1999
53. Sesin CA, Yin X, Esmon CT, Buyon JP, Clancy RM: Pelepasan
reseptor protein C endotel berkontribusi terhadap
vaskulopati dan cedera ginjal pada lupus: Bukti in vivo dan
in vitro.Inti Ginjal68: 110 –120, 2005
54. Izmirly PM, Barisoni L, Buyon JP, Kim MY, Rivera TL,
Schwartzman JS, Weisstuch JM, Liu DT, Bernstein S, Tseng
CE, Belmont HM, Esmon CT, Merrill JT, Askanase AD,
Thomas DB, Clancy RM: Ekspresi protein endotel
Reseptor C di kapiler peritubular kortikal berhubungan
dengan respons klinis yang buruk pada nefritis lupus.
Reumatologi (Oxf) 48: 513–519, 2009
55. Banham AH, Powrie FM, Suri-Payer E: FOXP3- sel T
regulator: Kontroversi saat ini dan perspektif masa depan.
Eur J Imunol36: 2832–2836, 2006
56. Valencia X, Yarboro C, Illei GG, Lipsky PE: Defisiensi fungsi
sel pengatur CD4-CD25tinggi pada pasien dengan lupus
eritematosus sistemik aktif.J kekebalan178: 2579 – 2588,
2007
57. Wang G, Lai FM, Tam LS, Li EK, Kwan BC, Chow KM, Li
Clin J Am Soc Nephrol 4: 1858 –1865, 2009
PK, Szeto CC: Urin FOXP3 mRNA pada pasien dengan lupus
nephritis-hubungan dengan aktivitas penyakit dan respon
pengobatan.Reumatologi (Oxf) 48: 755–760, 2009
58. Varghese SA, Powell TB, Budisavljevic MN, Oates JC, Raymond
JR, Almeida JS, Arthur JM: Biomarker urin memprediksi
penyebab penyakit glomerulus.J Am Soc Nephrol18: 913– 922,
2007
59. Oates JC, Varghese S, Bland AM, Taylor TP, Self SE,
Stanislaus R, Almeida JS, Arthur JM: Prediksi penanda
protein urin pada lupus nephritis.Inti Ginjal68: 2588 –2592,
2005
60. Bauer JW, Baechler EC, Petri M, Batliwalla FM, Crawford
D, Ortmann WA, Espe KJ, Li W, Patel DD, Gregersen PK,
Behrens TW: Peningkatan kadar serum yang diatur interferon
Biomarker Nefritis Lupus 1865
kemokin adalah biomarker untuk lupus eritematosus sistemik
manusia yang aktif.PLoS Med3: 2274 –2284, 2006
61. Amoura Z, Combadiere C, Faure S, Parizot C, Miyara M, Raphael
D, Ghillani P, Debre P, Piette JC, Gorochov G: Peran CCR1 dan
CXCR3 dalam respons yang diperantarai sel T yang terjadi
selama wabah lupus.Rematik Arthritis48: 3487–3496, 2003
62. Narumi S, Takeuchi T, Kobayashi Y, Konishi K: Kadar serum
protein-10 yang dapat diinduksi ifn berkaitan dengan aktivitas
lupus eritematosus sistemik.Sitokin12: 1561–1565, 2000
63. Nakayamada S, Saito K, Nakano K, Tanaka Y: Transduksi
sinyal aktivasi oleh beta1 integrin dalam sel T dari pasien
dengan lupus eritematosus sistemik.Rematik Arthritis 56:
1559 –1568, 2007