IVERMECTIN

PROF. DR. APT. YAHDIANA HARAHAP, M.S.

WEBINAR SERIES#1
PC IAI KABUPATEN SUMEDANG
24 JULI 2021
OUTLINE
1. Overview Ivermectine:
- Antiparasit
- Antivirus
2. Ivermectine dan COVID-19?
3. Progres Uji Klinis
4. Komen Regulator
5. Penutup
 Merupakan senyawa golongan makrosiklik
lakton yang umumnya digunakan sebagai
antiparasit

HEWAN MANUSIA

IVERMECTIN
Ivermektin kaplet 12 mg di Indonesia
Diberikan dalam dosis tunggal 150-
untuk indikasi kecacingan 200 μg/kgBB setiap 1 tahun sekali
(Strongyloidiasis dan Onchocerciasis)
 IVERMECTIN: Farmakologi sebagai antiparasit
Mengikat kanal ion klorida dan
meningkatkan permeabilitas
membran terhadap ion Cl-.

Peningkatan influx Cl- menyebabkan

hiperpolarisasi sel saraf dan tidak
terbentuknya impuls. Menginduksi
paralisis otot pada parasit.

• Mengikat kuat pada kanal ion glutamat-klorida (GluCl)/kanal ion yang ditemukan hanya
pada invertebrata.
• Ivermectin dapat juga mengikat kanal ion klorida lain
 IVERMECTIN

 Ivermectin adalah obat cacing spektrum luas yang bekerja pada saluran
pencernaan dengan cara membunuh larva cacing.
 Obat ini telah disetujui oleh FDA dan Badan POM Indonesia sebagai obat
cacing dengan dosis 200 g/kgBB per oral. Dengan dosis tersebut,
konsentrasi ivermectin di dalam darah sebesar 11–54 ng/ml atau 13–63 nM
dalam waktu 3,4-5 jam.
 Ivermektin larut dalam lemak, dimetabolisme di hati, memiliki t1/2 yang
panjang (18 jam, 12-66 jam) dan dikeluarkan sebagian besar melalui feses
(<5% melalui urin).
 Ivermectin juga diteliti untuk indikasi lain: seperti antibakteri (Lim et al. 2013;
Ashraf et al. 2018), antikanker (Juarez et al. 2018; Intuyod et al. 2019), dan
antivirus (Jans et al. 2019; Caly et al. 2012, Tay et al. 2013).
IVERMECTIN: efek samping yang dapat terjadi
Peningkatan
Ruam Edema Penurunan
serum
pada tekanan
aminotransferase
kulit darah
(enzim hati)

Gangguan
Gangguan
Gastrointerstinal:
saraf: pusing,
mual, muntah,
kejang, Liver
diare, nyeri perut
confusion damage
IVERMEKTIN: efek samping yang dapat terjadi
Toksisitas Ivermectin dapat muncul pada penggunaan yang tidak sesuai tujuan
(overdosis maupun administrasi tidak terkontrol)

Pada mamalia ivermectin dapat

mengikat reseptor GABA yang ada
Penurunan aktivitas p-
pada sistem saraf pusat
glycoprotein atau overdosis
menyebabkan
Ivermectin memiliki penetrasi peningkatan konsentrasi Neurotoksisitas
yang buruk pada Blood Brain Barrier Ivermectin di otak
vertebrata karena adanya kerja p-
glycoprotein
 Perjalanan Ivermectin Antiparasit → Antivirus
● Ivermectin adalah agen anti-parasit spektrum luas yang disetujui FDA (Gonzalez Canga et al., 2008) yang
dalam beberapa tahun terakhir, para peneliti telah membuktikan bahwa ivermectin memiliki aktivitas
anti-virus terhadap berbagai virus (Gotz et al. ., 2016; Lundberg et al., 2013; Tay et al., 2013; Wagstaff et al.,
2012) secara in vitro.
● Awalnya diidentifikasi sebagai penghambat interaksi antara human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) integrase
protein (IN) dan importin (IMP) α/β1 heterodimer yang bertanggung jawab atas impor nuklir IN (Wagstaff et al.,
2011), Ivermectin telah dikonfirmasi untuk menghambat impor nuklir IN dan replikasi HIV-1 (Wagstaff et al.,
2012).
● Ivermectin telah terbukti menghambat impor nuklir inang (Kosyna et al., 2015; van der Watt et al., 2016)) dan
virus protein, termasuk virus simian SV40 antigen tumor besar (T-ag) dan virus dengue (DENV) protein non-
struktural 5 (Wagstaff et al., 2012, Wagstaff et al., 2011).
● Selain itu, juga telah ditunjukkan bahwa ivermectin dapat menghambat infeksi oleh virus RNA seperti DENV 1-4
(Tay et al., 2013), Virus West Nile (Yang et al., 2020), virus ensefalitis kuda Venezuela (VEEV) (Lundberg et al. .,
2013) dan influenza (Gotz et al., 2016), dengan aktivitas spektrum luas ini diyakini karena ketergantungan oleh
banyak virus RNA yang berbeda pada IMPα/β1 selama infeksi (Caly et al., 2012; Jans et al. , 2019).
● Ivermectin juga telah terbukti efektif melawan virus DNA virus pseudorabies (PRV) baik secara in vitro maupun
in vivo, dengan pengobatan ivermectin terbukti meningkatkan kelangsungan hidup pada tikus yang terinfeksi
PRV (Lv et al., 2018).
(Caly et al., 2020)
Perkembangan Uji Praklinis

(Martin et al., 2021)

 IVERMECTIN dan COVID-19?
Mekanisme aksi yang dapat
terjadi pada ivermectin
terhadap SARS-CoV2

Mengikat dan destabilisasi

importin (IMP) α/β1 dan mencegah
IMP α/β1 mengikat protein virus

Studi in vitro menunjukkan bahwa ivermektin dapat Mencegah translokasi protein virus dari
menurunkan RNA SARS-CoV2 ~5000 kali lipat sitoplasma melewati nuclear pore complex
(NPC) ke dalam nukleus
selama 48 jam. (Caly et al., 2020)
IVERMECTIN dan COVID-19?

In vitro IC50
(Caly et al., 2020) ~2μM (1750 ng/mL )

Cmax oral
In vivo
20-80 ng/mL

Dosis ivermectin
sampai 10 kali dosis Studi Schmith (2020)
menunjukkan pada dosis
FDA atau 2000 μg/mL
120 mg konsentrasi IVM
tidak menunjukkan pada plasma belum Pemahaman mengenai farmakodinamik dari IVM
adanya efek samping mencapai IC50 di manusia masih terbatas sehingga perlu
pada saraf dievaluasi lebih lanjut.
Farmakokinetika Ivermectin

1. Pada subjek sehat yang menerima 12 mg ivermectin dalam bentuk larutan oral,
tablet, dan kapsul →
bioavailabilitas sediaan larutan 2 kali lebih tinggi daripada sediaan tablet dan kapsul

2. Ivermectin terikat kuat dengan protein plasma subjek sehat (93,2%), serum albumin
pasien onchocerciasis (93,1%)

3. Dimetabolisme oleh CYP3A4 menghasilkan 10 metabolit, sebagian besar sebagai

derivat terhidoksilasi dan demetilasi
Produsen Ivermectin di Indonesia (Untuk Manusia) Bahan baku IVM tidak
melalui jalur resmi
Distribusi tidak di
kemasan siap edar
Distribusi tidak melalui
jalur distribusi resmi
Tanggal kadaluarsa
tercantum tidak sesuai
dengan yang telah
disetujui BPOM

Ivermectin (PT Indofarma) Ivermax 12 (PT Harsen Laboratory) Mengedarkan obat

Antihelmintik yang belum dilakukan
pemastian mutu

Klaim Ivermectin Promosi tidak sesuai

!
ketentuan (Contoh:
untuk COVID-19? Penghentian sementara dan
penarikan produk dari peredaran
mencantumkan
indikasi pengobatan
COVID-19)
IVERMECTIN
dan COVID-19?
 Penjelasan BPOM RI mengenai Ivermectin

Publikasi di media tidak Belum tersedia data uji IVM yang digunakan tanpa
cukup untuk digunakan klinik yang cukup untuk indikasi medis dan resep
sebagai bukti khasiat IVM membuktikan khasiat IVM dokter dalam jangka waktu
dalam mencegah dan panjang dapat
mengobati COVID-19 menyebabkan efek
Banyak faktor lain samping
yang berpengaruh
pada kesembuhan Belum dapat
pasien disetujui untuk
Nyeri otot/sendi,
indikasi tersebut
ruam, demam,
pusing, sembelit,
Penggunaan IVM harus dengan resep dokter dan berkonsultasi diare, mengantuk,
Steven Johnson
terlebih dahulu kepada dokter sebelum menggunakannya syndrom
 Penjelasan BPOM RI mengenai Ivermectin (con’d)

Banyaknya penjualan IVM
melalui platform online
6 EUA
Produksi IVM untuk Untuk memastikan khasiat dan
pengobatan manusia keamanan IVM dalam terapi
COVID, dilakukan Uji Klinik
masih baru

Masyarakat dengan resep Di bawah kordinasi Badan

dokter diminta untuk Batas waktu kadaluwarsa Penelitian dan Pengembangan
membeli di fasilitas yang ditetapkan BPOM Kesehatan, Kemenkes RI
pelayanan kefarmasian resmi adalah 6 bulan dengan beberapa RS
EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA)

Persetujuan penggunaan darurat (EUA) merupakan persetujuan penggunaan

obat selama kondisi kedaruratan Kesehatan masyarakat untuk obat yang
belum mendapatkan izin edar atau obat yang telah mendapatkan izin edar
tetapi dengan indikasi penggunaan yang berbeda (indikasi baru) untuk
kondisi kedaruratan Kesehatan masyarakat
Uji Klinis pada COVID-19
Publikasi Jenis Penelitian Jumlah Studi/ Hasil dan limitasi penelitian
Banyak Sampel
Zein, Sulistiyana, Raffaelo Systematic 9/1788 pasien Ivermectin menurunkan mortalitas pasien
and Pranata, 2021 Review (Meta- dengan COVID-19 namun dengan
analysis) evidence yang masih rendah

Banyak studi yang direview masih

merupakan preprints (belum melalui peer-
reviewed)

Banyak studi yang direview tidak

mencantumkan parameter laboratorium
yang penting seperti d-dimer dan c-
reactive protein yang mempengaruhi
prognosis
Uji Klinis pada COVID-19
Publikasi Metode Jumlah Kontrol Hasil penelitian Kesimpulan
sampel
Vallejos et Randomized, 501 (250 placebo • Outcome primer: efikasi IVM untuk IVM tidak
al., 2020 double blind, Interven mencegah hospitalisasi memiliki efek
placebo- si dan • Sebanyak 14/250 pasien dengan signifikan untuk
controlled trial 251 IVM dan 21/251 kelompok control pencegahan
(Fase 2) kontrol) membutuhkan rawat inap, tidak rawat inap
ada perbedaan signifikan pasien COVID-
• Waktu rawat inap kedua kelompok 19
tidak berbeda signifikan
• 4 orang kelompok IVM
membutuhkan mechanical
ventilator support vs 3 orang
kelompok placebo (tidak berbeda
signifikan)
• Waktu pemasangan MVS rata rata
IVM 5,25 hari vs control 10 hari
(ada perbedaan signifikan)
• Tidak ada perbedaan signifikan
pada outcome sekunder
Uji Klinis pada COVID-19
Publikasi Metode Jumlah Kontrol Hasil penelitian Kesimpulan
sampel
Lopez- Double-blind, 398 (200 Placebo • Outcome primer (lama Pemberian IVM
Medina et randomized trial Interven penyelesaian gejala) & Outcome selama 5 hari
al., 2021 (Fase 2) si dan sekunder (hubungan pada tidak
198 keamanan dan efikasi) memperbaiki
kontrol) • Median waktu penyelesaian gejala lama
pada kelompok IVM adalah 10 hari penyelesaian
vs kelompok control 12 hari gejala COVID-19
• Pada hari ke-21, gejala telah selesai
82% pada kelompok IVM dan 79%
pada kelompok kontrol
• Efek samping sakit kepala
ditemukan pada 52% kelompok IVM
dan 56% kelompok kontrol
• Efek samping kegagalan
multiorgan muncul pada 2 pasien
pada kelompok IVM dan 2 pasien
pada kelompok kontrol
Uji Klinis pada COVID-19
Publikasi Metode Jumlah Kontrol Hasil penelitian Kesimpulan
sampel
Chaccour double-blind, 24 (12 Placebo • Outcome primer : proporsi Tidak ada perbedaan
et al., 2021 randomized Interven pasien dengan SARS-CoV2 yang signifkan pada
controlled trial si dan 12 terdeteksi oleh RT PCR (swab proporsi PCR positif
dengan 2 kontrol) nasopharyngeal) pada hari ke-7 antara pasien
kelompok setelah pemberian obat dengan COVID-19
paralel • Pada hari ke-7 tidak ada tidak parah, serta
(Fase 2) perbedaan signifikan pada tanpa faktor risiko
proporsi pasien positif PCR yang menerima atau
• Viral load pada kelompok IVM tidak menerima IVM.
konsisten lebih rendah dari Namun adanya
kelompok control (tidak ada penurunan kejadian
perubahan signifikan) anosmia/hyosmia,
• Kelompok IVM lebih cepat pulih batuk, dan tendensi
dari hyposmia/anosmia untuk viral load dan
IgG yang rendah
Uji Klinis pada COVID-19
Publikasi Metode Jumlah Kontrol Hasil penelitian Kesimpulan
sampel
Krolewiec Proof-of- 45 (30 Perawatan • Outcome primer: perbedaan viral Adanya
ki et al., concept, pilot, Interven standar load antara baseline dan hari ke-5 kemungkinan
2021 randomized, si dan 15 (Semua • Tidak ada perbedaan signifikan concentration
controlled, kontrol) pasien pada penurunan viral load antara dependent
outcome- termasuk kelompok intervensi dan control. ivermectin pada
assessor kelompok • Ada perbedaan signifikan pada aktivitas
blinded trial IVM penurunan viral load pasien antivirus
(Fase 2) menerima dengan median konsentrasi plasma terhadap SARS-
perawatan lebih tinggi (72%) vs kontrol (42%) CoV2
standar) • Rata-rata konsentrasi plasma IVM
berkorelasi dengan laju penurunan
virus.
• Efek samping antara kedua
kelompok serupa
Uji Klinis pada COVID-19
Publikasi Jenis Jumlah Kontrol Hasil penelitian Kesimpulan
Penelitian sampel
Shahbazne Randomized, 69 (35 HCQ/ • Rata-rata durasi dyspnea: 2,6 hari IVM dapat
jad et al., double blind, Interven lopinavir/ (IVM) vs 3,8 hari (kontrol) memperbaiki
2021 controlled si dan ritonavir • Rata-rata durasi Batuk persisten: 3,1 gejala klinis
clinical trial 34 (semua hari (IVM) vs 4,8 hari (kontrol) pasien dengan
kontrol) pasien • Rata-rata waktu inap rumah sakit: COVID-19
diberikan 7,1 hari (IVM) vs 8,4 hari (control)
antibiotik • Frekuensi limfopenia menurun Limitasi:
dan oksigen) sebesar 14,3% vs tidak ada Jumlah sampel
perubahan pada control yang kecil, dan
efek IVM
terhadap
mortalitas tidak
dapat dievaluasi
 IVERMECTIN UNTUK TERAPI COVID-19
Penggunaan ivermektin VS terapi
standar atau plasebo tidak
mengurangi mortalitas (angka
kematian), durasi perawatan,
pembersihan virus pada pasien COVID-
19 bergejala ringan dalam uji klinik
berpembanding. Meskipun juga, tidak
dicatat adanya kejadian yang tidak
diinginkan yang serius pada studi
tersebut.

 FDA, EMA, dan WHO juga tidak menyarankan penggunaan ivermektin untuk
mengobati COVID-19 pada manusia baik untuk yang bergejala ringan, sedang,
maupun berat.
 Negara yang sudah menggunakan Ivermektin untuk terapi COVID-19: Slovakia,
Macedonia, Yunani, Bulgaria, Republik Ceko, dan Afrika Selatan.
 Ivermectin Berdasarkan Pedoman Covid-19 WHO

WHO. (2021). Therapeutic and Covid-19. WHO.

PENUTUP : IVERMECTIN UNTUK TERAPI COVID-19

TAHAP
PENGEMBANGAN
KANDIDAT OBAT

Perlu Uji Klinis yang memenuhi kaidah

dan persyaratan Uji Klinik yang baik Menetapkan keamanan dan khasiat
dengan rancangan uji: double blind suatu obat untuk indikasi penyakit
randomized-controlled trial tertentu

Saat ini sedang dilakukan uji klinik di Indonesia (PPUK sudah diperoleh) untuk
mengetahui keamanan dan khasiat serta dosis yang tepat obat Ivermektin pada
pasien COVID-19
Referensi
• BPOM (2021a). PENJELASAN BADAN POM RI Tentang Informasi Penggunaan Ivermectin. Retrieved from
https://www.pom.go.id/new/view/more/klarifikasi/136/PENJELASAN-BADAN-POM-RI-Tentang-Informasi-Penggunaan-
Ivermectin.html
• BPOM (2021b). Penggunaan dan Pengawasan Peredaran Ivermectin. Retrieved from
https://www.pom.go.id/new/view/more/pers/616/Penggunaan-dan-Pengawasan-Peredaran-Ivermectin.html
• Martin, R., Robertson, A. and Choudhary, S., 2021. Ivermectin: An Anthelmintic, an Insecticide, and Much More. Trends in
Parasitology, 37(1), pp.48-64.
• LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Ivermectin. [Updated 2021 Apr 9]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548921/
• Shahbaznejad, L., Davoudi, A., Eslami, G., Markowitz, J., Navaeifar, M., Hosseinzadeh, F., Movahedi, F. and Rezai, M., 2021.
Effects of Ivermectin in Patients With COVID-19: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Controlled Clinical Trial. Clinical
Therapeutics,.
• Vallejos, J., Zoni, R., Bangher, M., Villamandos, S., Bobadilla, A., Plano, F., Campias, C., Chaparro Campias, E., Medina, M. F.,
Achinelli, F., Guglielmone, H. A., Ojeda, J., Farizano Salazar, D., Andino, G., Kawerin, P., Dellamea, S., Aquino, A. C., Flores, V.,
Martemucci, C. N., Martinez, S. M., … Aguirre, M. G. (2021). Ivermectin to prevent hospitalizations in patients with COVID-19
(IVERCOR-COVID19) a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC infectious diseases, 21(1), 635.
https://doi.org/10.1186/s12879-021-06348-5
• Krolewiecki, A., Lifschitz, A., Moragas, M., Travacio, M., Valentini, R., Alonso, D., Solari, R., Tinelli, M., Cimino, R., Álvarez, L.,
Fleitas, P., Ceballos, L., Golemba, M., Fernández, F., Fernández de Oliveira, D., Astudillo, G., Baeck, I., Farina, J., Cardama, G.,
Mangano, A., Spitzer, E., Gold, S. and Lanusse, C., 2021. Antiviral effect of high-dose ivermectin in adults with COVID-19: A
proof-of-concept randomized trial. EClinicalMedicine, 37, p.100959.
.
 Referensi
• López-Medina E, López P, Hurtado IC, Dávalos DM, Ramirez O, Martínez E, Díazgranados JA, Oñate JM, Chavarriaga
H, Herrera S, Parra B, Libreros G, Jaramillo R, Avendaño AC, Toro DF, Torres M, Lesmes MC, Rios CA, Caicedo I. Effect
of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1426-1435. doi: 10.1001/jama.2021.3071. PMID: 33662102; PMCID: PMC7934083.
• Zaheer, T., Pal, K., Abbas, R. and Torres, M., 2021. COVID-19 and Ivermectin: Potential threats associated with human
use. Journal of Molecular Structure, 1243, p.130808.
• Zein, A., Sulistiyana, C., Raffaelo, W. and Pranata, R., 2021. Ivermectin and mortality in patients with COVID-19: A
systematic review, meta-analysis, and meta-regression of randomized controlled trials. Diabetes & Metabolic
Syndrome: Clinical Research & Reviews, 15(4), p.102186.
• Chhaiya, S., Mehta, D. and Kataria, B., 2012. Ivermectin: pharmacology and therapeutic applications. International
Journal of Basic & Clinical Pharmacology, 1(3), p.132.
• Shahbaznejad, L., Davoudi, A., Eslami, G., Markowitz, J., Navaeifar, M., Hosseinzadeh, F., Movahedi, F. and Rezai, M.,
2021. Effects of Ivermectin in Patients With COVID-19: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Controlled Clinical
Trial. Clinical Therapeutics,.
• Chaccour, C., Casellas, A., Blanco-Di Matteo, A., Pineda, I., Fernandez-Montero, A., Ruiz-Castillo, P., Richardson, M.,
Rodríguez-Mateos, M., Jordán-Iborra, C., Brew, J., Carmona-Torre, F., Giráldez, M., Laso, E., Gabaldón-Figueira, J.,
Dobaño, C., Moncunill, G., Yuste, J., Del Pozo, J., Rabinovich, N., Schöning, V., Hammann, F., Reina, G., Sadaba, B. and
Fernández-Alonso, M., 2021. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral
response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical
trial. EClinicalMedicine, 32, p.100720.