Diagnosis dan Manajemen

Gestational trophoblastic disease (GTD)

: 2021 Update
1 2 3 4
Hextan Y. S. Ngan | Michael J. Seckl | Ross S. Berkowitz | Yang Xiang | François

5 6 7 8
Golfier | Paradan K. Sekharan | John R. Lurain | Leon Massuger

Abstrak

Gestational trophoblastic disease (GTD) muncul dari plasenta

abnormal dan menimbulkan spektrum gangguan premalignant hingga
maligna. Perubahan epidemiologi GTD telah dicatat di berbagai negara.
Selain histologi, studi genetik molekuler dapat membantu dalam jalur
diagnostik. Deteksi dini kehamilan mola dengan USG telah menghasilkan
perubahan presentasi klinis dan penurunan morbiditas dari evakuasi uterus.
Tindak lanjut dengan human chorionic gonadotropin (hCG) sangat penting
untuk diagnosis dini gestational trofoblas neoplasia (GTN). Durasi
pemantauan hCG bervariasi tergantung pada jenis histologis dan tingkat
regresi. GTN risiko rendah (FIGO Tahap I-III: skor <7) diobati dengan
kemoterapi agen tunggal tetapi mungkin memerlukan agen tambahan;
meskipun skor 5-6 dikaitkan dengan lebih banyak resistensi obat,
kelangsungan hidup secara keseluruhan mendekati 100%. GTN risiko tinggi
(FIGO Tahap II- III: skor 7 dan Tahap IV) diobati dengan kemoterapi
multiagen, dengan atau tanpa adjuvant pembedahan untuk eksisi fokus
penyakit yang resisten atau radioterapi untuk metastasis otak, mencapai
tingkat kelangsungan hidup sekitar 90%. Induksi kemoterapi membantu
mengurangi kematian dini pada pasien dengan tumor yang luas, tetapi
kematian lanjut masih terjadi dari tumor yang resisten terhadap pengobatan
berulang.

1
 Kata Kunci : Kunci : Koriokarsinoma, epithelioid trophoblastic tumor,
Laporan Kanker FIGO, Gestational trophoblastic disease, Gestational
trophoblastic neoplasia , Mola, placental site trophoblastic tumor.

1. PENGANTAR
Gestational trophoblastic disease (GTD) adalah sekelompok kondisi
yang jarang berhubungan dengan kehamilan. Secara histologis, ini
termasuk mola hidatidosa parsial (MHP) premaligna dan mola hidatidosa
komplit (MHK), serta mola invasif ganas, koriokarsinoma, placental site
trophoblastic tumor (PSTT), dan epithelioid trophoblastic tumor (ETT).
Tiga bentuk keganasan terakhir dapat muncul setelah semua jenis
kehamilan dan semuanya secara kolektif dikenal sebagai gestasional
trofoblas neoplasia (GTN). Spektrum GTD baru-baru ini telah diperluas
untuk juga mencakup Atypical placental site nodule (APSN) karena 10%-
15% dapat hidup berdampingan atau berkembang menjadi PSTT/ETT. 1
Sementara PSTT, ETT, dan APSN memiliki produksi hormon kehamilan
yang lebih bervariasi. Human chorionic gonadotropin (hCG) semua bentuk
GTD lainnya menghasilkan hormon ini. Memang, hCG adalah biomarker
yang sangat baik dari perkembangan penyakit, respons, dan pengawasan
pasca perawatan selanjutnya. Dengan demikian, tingkat hCG yang stabil
atau meningkat memungkinkan deteksi dini perkembangan MHK dan MHP
menjadi GTN yang terjadi masing-masing pada 15%-20% dan 0,5%-5%
kasus.2,3 Penggunaan biomarker ini bersamaan dengan perkembangan terapi
yang sangat efektif telah mengubah hasil kelangsungan hidup, sehingga
saat ini, hampir semua wanita yang terkena GTN dapat berharap untuk
disembuhkan jika dikelola dengan benar.

2
 2. EPIDEMIOLOGI
Terdapat variasi yang luas dalam insidensi GTD yang dilaporkan,
dengan frekuensi yang lebih tinggi dilaporkan dari Asia, Timur Tengah,
dan Afrika, yang mungkin dipengaruhi oleh kesulitan dalam memperoleh
data yang akurat.4,5 Insiden mola hidatidosa bervariasi antara 0,57 hingga 2
per 1000 kehamilan. 2

Laporan terbaru dari Republik Korea dan Jepang menunjukkan

bahwa insiden mola hidatidosa telah menjadi serendah di Eropa atau
Amerika Serikat.6,7 Faktor risiko yang tidak bisa di mungkiri untuk mola
komplit adalah kehamilan pada usia ibu yang ekstrem dan kehamilan mola
sebelumnya.8 Dibandingkan dengan risiko untuk kelompok usia 21-35
tahun, risiko untuk mola komplit hampir dua kali lipat untuk wanita yang
lebih muda dari 21 tahun dan lebih tua dari 35 tahun. tahun, dan 7,5 kali
lebih tinggi untuk wanita di atas 40 tahun. Hal ini menunjukkan
peningkatan risiko gametogenesis abnormal dan pembuahan sel telur yang
dihasilkan pada usia reproduksi yang ekstrem. Kehamilan mola
sebelumnya meningkatkan risiko hingga 10 kali untuk mola komplit
sporadis, sedangkan pengelompokan familial dan mola berulang adalah
aturan pada mola rekuren biparental familial karena mutasi gen NLRP7 dan
KHDC3L.9

Insiden koriokarsinoma yang dilaporkan berkisar dari 1 dari 40.000

kehamilan di Amerika Utara dan Eropa, hingga 9,2 dan 3,3 per 40.000
kehamilan di Asia Tenggara dan Jepang.2

3. GENETIKA DAN PATOLOGI

3.1 Kehaminlan Mola

3
 Secara umum, Mola hidatidosa komplit (MHK) terdiri dari vili
hidropik hingga vesikel semitransparan dengan berbagai ukuran tanpa adanya
plasenta normal. MHK awal mungkin memiliki bukti kasar minimal atau tidak
ada vili abnormal. Diagnosis banding MHK termasuk MHP, hydropic
abortion dan kehamilan nonmolar dini dengan hiperplasia trofoblas abnormal.
Secara histologis, mola komplit memiliki pembentukan cisterna, proliferasi
trofoblas, dan tidak adanya bagian janin. Sitologi atipik dan gambaran
mitosis yang signifikan dapat terlihat. Pada trimester pertama, vili MHK
mungkin tidak membesar secara nyata tetapi memiliki gambaran polipoid
yang jelas dengan perubahan stroma vili yang abnormal dan hiperplasia
trofoblas ringan hingga sedang. Sebaliknya, gambaran histologis seperti itu
kurang terlihat pada mola parsial, dan terdapat bagian atau sel janin. 3 Abortus
spontan hidropik dapat menyerupai tampilan mola parsial.

Sebuah cyclin-dependent kinase inhibitor p57 dikodekan oleh gen

yang dicetak secara paternal dan diekspresikan secara maternal dan karenanya
tidak ada dalam sitotrofoblas vili dan sel stroma MHK tanpa genom maternal.
Sebaliknya, MHP dan kehamilan abnormal nonmolar dengan genom imaternal
memiliki pewarnaan p57 nuklir yang kuat, yang dapat digunakan untuk
mengecualikan mola komplit. Namun, p57 tidak dapat membedakan MHP
dari kehamilan non-molar. Sitogenetika MHK, MHP, dan spontan aborsi
hidropik berbeda. Biasanya, MHK adalah diploid dan memiliki 46, kromosom
XX dengan kedua kromosom X dari asal paternal, sedangkan MHP adalah
triploid dengan asal genetik ibu dan ayah. Aborsi spontan hidropik biasanya
memiliki 46, XX atau XY dari kedua orang tuanya.3 Genotipe short tandem
repeat (STR) mikrosatelit memungkinkan diagnosis yang tepat dari MHK dan
MHP dengan mengidentifikasi tidak adanya kontribusi genetik maternal dan
triploidi diandric, masing-masing.9

Jarang, mola invasif dan metastasis dapat didiagnosis dengan

histerektomi atau biopsi dari lesi metastasis.

4
 3.2 Koriokarsinoma

Secara kasar, tumornya besar dengan area hemoragik dan nekrotik.

Selain rahim, dapat ditemukan di tuba, ovarium, paru-paru, hati, limpa, ginjal,
usus, atau otak.3

Secara histologis, koriokarsinoma menunjukkan tidak adanya vili

korionik dan adanya trofoblas intermediet dan sitotrofoblas yang abnormal,
dikelilingi oleh sinsitiotrofoblas dengan area nekrosis dan perdarahan.
Analisis genotipe dapat mengidentifikasi alel paternal yang unik dan
mengkonfirmasi koriokarsinoma atau asal sel germinal dan karsinoma
somatik dengan diferensiasi trofoblas.

3.3 Placental site trophoblastic tumor (PSTT)

Secara umum, PSTT tampak sebagai massa nodular berwarna putih

kecokelatan hingga kuning yang bervariasi dari 1-10 cm (rata-rata 5 cm) di
dalam endomiometrium dengan setengah dari kasus menginvasi jauh ke dalam
miometrium. Secara histologis, PSTT muncul dari trofoblas intermediet
mononuklear di sisi maternal dari dasar plasenta. Sel tumor memiliki
membran inti yang tidak teratur, inti hiperkromatik, dan sitoplasma eosinofilik
hingga amfofilik yang padat. Sebagian besar tumor memiliki jumlah mitosis
yang rendah. Vili korionik tidak ada. Sel tumor secara difus mengekspresikan
human placental lactogen (hPL), MUC-4, HSD3B1, HLA-G, dan Mel-CAM
(CD146). Ekspresi hCG dan inhibin bersifat fokal. Indeks proliferasi
umumnya meningkat, dengan Ki67 diekspresikan dalam 10%-30% sel lebih
tinggi daripada reaksi situs plasenta berlebihan yang jinak/benign.3,10 PSTT
menunjukkan ketidakseimbangan genetik yang langka.

3.4 Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

5
 Secara umum, tumor tampak sebagai nodul diskrit berwarna putih
kecokelatan atau massa hemoragik kistik yang menginvasi jauh ke dalam
jaringan sekitarnya. Hampir setengahnya muncul di serviks atau segmen
bawah rahim dan beberapa di fundus dan ligamentum latum.

Secara histologis, ETT muncul dari trofoblas intermediet tipe korionik.

Pulau-pulau sel trofoblas intermediet yang relatif seragam dengan jumlah
eosinofilik yang moderat untuk membersihkan sitoplasma dan inti bulat
dikelilingi oleh nekrosis yang luas dan terkait dengan matriks seperti hialin.
Nekrosis luas atau "geografis" sering terjadi. ETT dapat hidup berdampingan
dengan neoplasma trofoblas lainnya. Indeks proliferasi Ki67 lebih besar dari
10%. ETT dapat menyerupai koriokarsinoma (terutama setelah kemoterapi),
PSTT, dan karsinoma sel skuamosa serviks.10

4. PRESENTASI KLINIS, INVESTIGASI, DAN DIAGNOSIS

4.1 Kehaminlan Mola

Pasien biasanya datang dengan perdarahan pervaginam trimester

kedua. Karena diagnosis sering dibuat pada trimester pertama dengan
pemeriksaan ultrasonografi, komplikasi seperti hiperemesis gravidarum,
preeklamsia, dan hipertiroidisme semakin jarang terjadi. Jika ada saluran
vagina dari produk kehamilan, vesikel dapat terlihat.

Penampilan khas honeycomb appearance dari mola komplit jarang

terlihat, terutama pada trimester pertama. Biasanya, tidak ada bagian janin dan
penampilan kistik dari plasenta. Oleh karena itu, kehamilan mola harus
didiagnosis pada pemeriksaan histologis setelah evakuasi untuk aborsi
spontan atau dugaan kehamilan mola.

4.2 Gestational trophoblastic neoplasia

6
 GTN postmolar biasanya didiagnosis dengan surveilans hCG tanpa
gejala. Pada pertemuan Komite Onkologi Ginekologi FIGO pada tahun 2000,
definisi GTN postmolar berdasarkan perubahan level hCG, histologi, dan
pemeriksaan spesifik telah disepakati (Kotak 1 dan 2).11

4.3 Human chorionic gonadotropin monitoring

Untuk pemantauan GTN, uji hCG yang dapat mendeteksi semua

bentuk hCG termasuk beta-hCG, core hCG, C-terminal hCG, nicked-free beta,
beta core, dan lebih disukai bentuk hiperglikosilasi, harus digunakan jika
memungkinkan. Tingkat hCG yang terus-menerus rendah membutuhkan
pemantauan terus-menerus karena beberapa dapat berkembang menjadi GTN
dengan peningkatan kadar hCG.12,13 Untuk mengecualikan hasil positif palsu,
tes ulang dengan alat uji lain atau tes hCG urin dapat digunakan.

Kotak 1. Kriteria FIGO untuk diagnosis postmolar gestational

trophoblastic neoplasia

Ketika level hCG tinggi berlangsung selama empat pengukuran selama

periode 3 minggu atau lebih; yaitu, hari 1, 7, 14, 21.
Ketika ada peningkatan hCG selama tiga pengukuran mingguan berturut-turut
selama setidaknya 2 minggu atau lebih; hari 1, 7, 14.
Jika ada diagnosis histologis koriokarsinoma.

4.4 Gestational trophoblastic neoplasia setelah kehamilan nonmolar

7
 Karena hanya sekitar 50% GTN yang mengikuti kehamilan mola,
sisanya dapat terjadi setelah aborsi spontan, kehamilan ektopik, atau
kehamilan aterm. Selain perdarahan vagina abnormal pascapersalinan,
gambaran klinis lainnya dapat mencakup perdarahan dari tempat metastasis
seperti hepar, lien, intestinal, pulmo, atau otak, gejala paru, dan tanda
neurologis dari tulang belakang atau metastasis otak. 2 GTN harus
dipertimbangkan pada diagnosis banding pasien dengan presentasi yang tidak
biasa dan hCG serum harus dilakukan sebagai bagian dari pemeriksaan pasien
tersebut.

Kotak 2. Alat untuk Investigasi Gestational trophoblastic neoplasia

(GTN)

Rontgen dada sesuai untuk mendiagnosis metastasis paru dan dapat digunakan
untuk menghitung jumlah metastasis paru untuk mengevaluasi skor risiko. CT
paru mungkin tidak digunakan dalam skor risiko.
Metastasis hepar dapat didiagnosis dengan USG atau CT scan

Metastasis otak dapat didiagnosis dengan MRI atau CT scan.

5. PENATALAKSANAAN

5.1 Kehaminlan Mola

Evakuasi suction dan kuretase, idealnya dilakukan di bawah

bimbingan ultrasonografi, adalah metode yang disukai untuk evakuasi
kehamilan mola yang tidak bergantung pada ukuran uterus jika diinginkan
untuk mempertahankan fertilitas. Direkomendasikan bahwa kanula suction
12-14 mm digunakan dan infus oksitosin intravena dapat dimulai pada awal
kuretase suction dan dapat dilanjutkan selama beberapa jam pasca operasi
untuk meningkatkan kontraktilitas uterus dan mengurangi kehilangan darah.

8
 Karena risiko perdarahan meningkat dengan ukuran rahim, darah untuk
transfusi harus tersedia ketika rahim lebih besar dari 16 minggu dalam ukuran
kehamilan. Imunoglobulin Rh harus diberikan kepada wanita Rh-negatif pada
saat evakuasi molar karena faktor RhD diekspresikan pada trofoblas.
Penggunaan peralatan dan teknik evakuasi yang tepat, akses ke produk darah,
pemantauan intraoperatif yang cermat, dan pengenalan dini dan koreksi
komplikasi menghasilkan hasil yang lebih baik. Jika tidak ada perdarahan
persisten, evakuasi kedua biasanya tidak diperlukan.2,3,8

Histerektomi adalah alternatif untuk kuretase suction jika telah

memenuhi keinginan anak mereka cukup. Selain mengevakuasi kehamilan
mola, histerektomi memberikan sterilisasi permanen dan mengurangi
kebutuhan kemoterapi berikutnya dengan menghilangkan risiko invasi
miometrium lokal sebagai penyebab penyakit persisten.14 Induksi medis
persalinan dan histerotomi tidak direkomendasikan untuk evakuasi molar
karena metode ini meningkatkan morbiditas ibu dan perkembangan GTN
postmolar yang membutuhkan kemoterapi. 15

Pemberian profilaksis kemoterapi methotrexate atau aktinomisin D

pada saat atau segera setelah evakuasi molar dikaitkan dengan penurunan
insiden GTN pasca-molar menjadi 3%-8%. Namun, itu harus dibatasi pada
situasi khusus di mana risiko GTN postmolar jauh lebih besar dari normal
atau di mana tindak lanjut hCG yang memadai tidak mungkin dilakukan.16

Pemantauan hCG tindak lanjut setiap 1-2 minggu sangat penting untuk
diagnosis dini dan pengelolaan GTN postmolar. Di sisi lain, GTN postmolar
jarang terjadi setelah kembalinya kadar hCG secara spontan ke normal,
memungkinkan periode tindak lanjut yang lebih singkat untuk sebagian besar
wanita. Oleh karena itu, satu konfirmasi tambahan
pengukuran hCG normal 1 bulan setelah normalisasi hCG pertama
direkomendasikan untuk MHP dan pengukuran hCG bulanan harus diperoleh

9
 hanya 6 bulan setelah normalisasi hCG untuk MHK.17 Pengakhiran kehamilan
tidak diindikasikan jika kehamilan tidak disengaja terjadi selama pengawasan
setelah tingkat hCG telah kembali normal. Selain itu, data sekarang
menunjukkan bahwa aman untuk merekomendasikan kontrasepsi oral. 18

Risiko kekambuhan pada kehamilan berikutnya rendah (0,6% - 2%)

setelah satu kehamilan mola, meskipun banyak meningkat setelah kehamilan
mola berturut-turut.19 Mutasi pada NLRP7 dan KHDC3L telah dilaporkan
pada wanita dengan kehamilan mola berulang.9

5.2 Kehamilan normal yang berdampingan dengan Mola

Kehamilan molar jarang terjadi bersamaan dengan kehamilan normal.

Diagnosis biasanya dibuat dengan USG. Meskipun ada risiko tinggi aborsi
spontan, sekitar 40%-60% mengakibatkan kelahiran hidup. Risiko GTN pada
kehamilan mola dan kehamilan normal yang hidup berdampingan
dibandingkan dengan kehamilan mola tunggal meningkat dari 15%-20%
menjadi 27%-46%. Dengan tidak adanya komplikasi dan temuan genetik dan
USG normal, kehamilan dapat dilanjutkan.

5.3 Gestational trophoblastic neoplasia (GTN)

Pengobatan GTN umumnya dengan kemoterapi. Regimen terbaik

tergantung pada stadium dan klasifikasi. Dalam staging dan klasifikasi FIGO
tahun 2000 (Tabel 1 dan 2), skor risiko 6 dan di bawahnya diklasifikasikan
sebagai risiko rendah dan di atas 6 dianggap risiko tinggi.

10
 Tabel 1. Stadium dan klasifikasi FIGO untuk
Gestational trophoblastic neoplasia

FIGO STAGING Keterangan

I Tumor trofoblas gestasional terbatas pada korpus uteri
II Tumor trofoblas gestasional meluas ke adneksa atau vagina,
tetapi terbatas pada struktur genital
III Tumor trofoblas gestasional meluas ke paru-paru, dengan atau
tanpa keterlibatan saluran genital
IV Semua situs metastatik lainnya

Tabel 2. Sistem penilaian World Health Organization berdasarkan faktor

prognostik dimodifikasi sebagai skor FIGO

Catatan: Untuk menentukan stadium dan membagikan skor faktor risiko, diagnosis pasien dialokasikan ke
Stadium yang diwakili oleh angka Romawi I, II, III, atau IV. Ini kemudian dipisahkan oleh titik dua dari
jumlah semua skor faktor risiko aktual yang dinyatakan dalam angka Arab, mis. Tahap II: 4, Tahap IV: 9.
a
Tahap ini dan skor akan dibagikan untuk setiap pasien. Ukuran tumor di rahim.

11
 5.3.1 Gestational trophoblastic neoplasia (GTN) resiko rendah

Pasien dengan GTN risiko rendah harus diobati dengan salah satu
protokol methotrexate atau aktinomisin D agen tunggal yang tercantum dalam
Kotak 3. Tinjauan Cochrane pada tahun 2016, termasuk 667 pasien dalam
tujuh uji coba terkontrol secara acak, menunjukkan bahwa aktinomisin D
lebih mungkin untuk mencapai penyembuhan primer (risk ratio [RR] 0,65;
95% CI, 0,57-0,75) daripada methotrexate,23 dan methotrexate lini pertama
mungkin lebih mungkin gagal daripada pengobatan aktinomisin D (RR 3,55;
95% CI, 1,81-6,95).

Kemoterapi harus diubah menjadi agen tunggal alternatif jika telah ada
respon yang baik terhadap agen pertama tetapi tingkat hCG mendatar atau
meningkat selama pengobatan, atau jika toksisitas menghalangi dosis atau
frekuensi pengobatan yang memadai. Studi menunjukkan bahwa perubahan ke
agen tunggal actinomycin D dari agen tunggal methotrexate memberikan
tingkat respon yang baik antara 76% dan 87% pada pasien dengan kadar hCG
yang relatif rendah.3,24-26 Kemungkinan pengobatan kuratif sangat terkait
dengan tingkat hCG pada saat agen tunggal actinomycin D dimulai. Karena
ada pembaruan berkelanjutan pada tingkat batas berdasarkan data yang
berkembang, dokter harus mengacu pada guidelines lokal dari waktu ke
waktu. Jika tidak, beberapa agen harus dipertimbangkan.

Tingkat respons lengkap untuk avelumab sebagai pengobatan lini

kedua untuk pasien risiko rendah gagal methotrexate hanya 53%,
mengecewakan lebih rendah daripada kemoterapi aktinomisin D lini kedua,
dan tidak direkomendasikan sebagai pengobatan penyelamatan standar pada
kasus berisiko rendah. 27

Skor risiko yang lebih tinggi 5-6 dan diagnosis klinikopatologis

koriokarsinoma keduanya terkait dengan peningkatan risiko resistensi

12
 terhadap kemoterapi agen tunggal. Menurunkan ambang batas untuk
penggunaan kemoterapi agen multipel pada pasien yang berisiko rendah ini
dapat dipertimbangkan.

Pada penyakit berisiko rendah, meskipun histerektomi merupakan

pilihan untuk pasien tertentu yang telah memenuhi keinginan anak mereka, 28
kemoterapi pasca operasi masih diperlukan serta pemantauan hCG, serupa
dengan pasien yang dikelola secara eksklusif dengan kemoterapi. Akibatnya,
histerektomi sangat tidak dianjurkan.

Setelah kadar hCG kembali normal, konsolidasi dengan 2-3 siklus

kemoterapi lagi akan mengurangi kemungkinan kekambuhan. Tingkat remisi
lengkap keseluruhan mendekati 100%.3,29

Kotak 3. Rejimen kemoterapi agen tunggal lini pertama untuk

Gestational trophoblastic neoplasia (GTN) risiko rendah

Regimen MTX-FA 8 hari (50 mg MTX secara intramuskular aktif)

hari 1, 3, 5, 7 dengan asam folinat 15 mg secara oral 24 jam setelah MTX
pada hari 2, 4, 6, 8); ulangi setiap 2 minggu.
MTX 0,4 mg/kg (maks. 25 mg) secara intravena atau intramuskular selama 5
hari setiap 2 minggu.

Aktinomisin D pulse 1,25 mg/m2 intravena setiap 2 minggu.

Actinomycin D 0,5 mg intravena selama 5 hari setiap 2 minggu.

Lainnya: MTX 30-50 mg/m2 intramuskular setiap minggu, infus MTX 300
mg/m2 setiap 2 minggu.

Singkatan: MTX-FA, methotrexate-folinic acid.

5.3.2 Gestational trophoblastic neoplasia (GTN) resiko tinggi

13
 Regimen kemoterapi agen ganda digunakan untuk mengobati GTN
risiko tinggi. Yang paling umum digunakan adalah EMA-CO (etoposide,
methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) (Tabel 3),
meskipun tinjauan Database Cochrane gagal menyimpulkan kombinasi apa
yang terbaik.30 Sekitar 20% pasien tidak mencapai respon lengkap dengan
terapi EMA-CO tetapi sebagian besar dapat diselamatkan dengan terapi lebih
lanjut; tingkat kelangsungan hidup keseluruhan untuk pasien dengan GTN
berisiko tinggi sekarang mencapai 95%. Sejumlah fitur yang merugikan yang
memprediksi hasil yang lebih buruk, termasuk metastasis hepar dan / atau
metastasis otak, 31,32
dan pengelolaan pasien tersebut bersama-sama dengan
terapi penyelamatan dibahas di bawah ini.

Tabel 3. Kemoterapi EMA-CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D,

cyclophosphamide, vincristine)

Kedua rejimen bergantian setiap minggu

5.3.3 Gestational trophoblastic neoplasia (GTN) resiko tinggi dan terapi

penyelamatan

14
 Di antara kelompok berisiko tinggi seperti yang didefinisikan oleh
FIGO staging dan klasifikasi, subkelompok dengan skor 13 atau lebih, serta
pasien dengan hepar, otak, atau metastasis luas, berkinerja buruk ketika
diobati dengan kemoterapi agen multipel lini pertama. Temuan serupa telah
dilaporkan oleh orang lain.33

Bagi mereka dengan penyakit masif, memulai dengan kemoterapi

standar dapat menyebabkan kolaps tumor mendadak dengan perdarahan hebat,
asidosis metabolik, mielosupresi, septikemia, dan kegagalan organ multipel,
salah satu atau semuanya dapat mengakibatkan kematian dini. Untuk
menghindari hal ini, penggunaan kemoterapi dosis awal yang gentle daripada
dosis penuh tampaknya logis. Memang, induksi etoposida 100 mg/m2 dan
cisplatin 20 mg/m2 pada hari 1 dan 2, diulang setiap minggu selama 1-3
minggu sebelum memulai kemoterapi normal, tampaknya telah
menghilangkan kematian dini dalam satu rangkaian,34 dengan hasil yang
menjanjikan sekarang dilaporkan. oleh orang lain.33

Untuk pasien dengan metastasis hepar, dengan atau tanpa metastasis

otak, atau skor risiko yang sangat tinggi, EP (etoposide dan platinum)/EMA
atau rejimen kemoterapi lain yang lebih intensif (Kotak 4), daripada EMA-
CO, dapat memberikan hasil yang lebih baik. respon dan hasil.31 Untuk pasien
berisiko tinggi tersebut, konsolidasi yang lebih lama dengan empat siklus
kemoterapi harus dipertimbangkan.

Pada pasien dengan metastasis otak, peningkatan infus methotrexate

menjadi 1 g/m2 akan membantu obat melewati sawar darah-otak dan
methotrexate intratekal 12,5 mg dapat digunakan di beberapa pusat. Ini dapat
diberikan pada saat CO ketika EMA-CO digunakan, atau dengan EP dalam
rejimen EP/EMA.

15
 Beberapa pusat mungkin memberikan radioterapi seluruh otak 3000
cGy dalam 200 cGy fraksi harian bersamaan dengan kemoterapi atau
menggunakan radiasi stereotactic atau pisau gamma untuk mengobati
metastasis otak yang ada atau sisa setelah kemoterapi. 35 Pasien dengan
resistensi terhadap EMA-CO sebagian besar diselamatkan dengan paclitaxel
dan etoposide bergantian dengan paclitaxel dan cisplatin (TE/ TP) atau dengan
EP/EMA.

Di Cina, rejimen FAEV berbasis 5FU juga merupakan pengobatan

penyelamatan yang efektif. Ketika ada resistensi terhadap EP/EMA atau
TE/TP, pilihannya mencakup sejumlah rejimen kemoterapi standar atau dosis
tinggi lainnya dengan dukungan sel punca perifer autologus36 (Kotak 4).
Pekerjaan terbaru menunjukkan bahwa imunoterapi pos pemeriksaan seperti
pembrolizumab juga dapat menyelamatkan wanita dan menghindarkan
mereka dari toksisitas kemoterapi dosis tinggi.37 Akhirnya, penyelamatan
bedah tidak boleh diabaikan.

Kotak 4. Terapi penyelamatan

EP-EMA (etoposide, cisplatin, etoposide, methotrexate and actinomycin-D).

TP/TE(paclitaxel,cisplatin/paclitaxel,etoposide).
MBE (methotrexate, bleomycin, etoposide).
VIP or ICE (etoposide, ifosfamide, and cisplatin or carboplatin).
BEP (bleomycin, etoposide, cisplatin).
FA(5-fluorouracil,actinomycin-D).
FAEV (floxuridine, actinomycin-D, etoposide, vincristine).
Kemoterapi dosis tinggi dengan autologus bone marrow atau transplantasi stem cell
Imunoterapi dengan pembrolizumab

5.4 Peran Pembedahan

16
 Pembedahan mungkin memiliki peran penting dalam pengelolaan
GTN. Histerektomi dapat dipertimbangkan pada perdarahan uterus yang tidak
terkontrol, meskipun sering dapat dihindari dengan penggunaan embolisasi
arteri uterina. Histerektomi invasif minimal versus histerektomi abdomen
terbuka pada pasien dengan GTD tampaknya memiliki hasil onkologis yang
sebanding dengan kehilangan darah yang lebih sedikit dan masa rawat inap
yang lebih pendek. Laparotomi mungkin diperlukan untuk menghentikan
perdarahan pada organ seperti hepar, gastro intestinal track, ginjal, dan lien.
Bedah saraf diperlukan jika ada perdarahan ke dalam otak atau peningkatan
tekanan intrakranial. Reseksi tumor resisten obat yang terisolasi juga dapat
bersifat kuratif.4,13

5.5 Peran Radioterapi

Radioterapi memiliki peran yang terbatas dalam GTN, kecuali dalam

pengobatan metastasis otak, meskipun kemanjurannya dibandingkan dengan
methotrexate intratekal masih kontroversial.4,13

5.6 PSTT/ETT

Baik PSTT dan ETT kurang kemosensitif dibandingkan

koriokarsinoma. Histerektomi adalah cara pengobatan utama dalam banyak
kasus dan pembedahan juga memainkan peran penting dalam penyakit
metastasis seperti reseksi metastasis paru-paru soliter. Jika pemeliharaan
fertilitas diinginkan, terutama pada lesi yang terlokalisir, manajemen
konservatif seperti kuretase uterus, reseksi histeroskopi, dan kemoterapi dapat
dipertimbangkan.38 Pemeliharaan fertilitas tidak cocok untuk lesi yang difus.
Pada stadium lanjut, EP-EMA atau TE/TP dapat dipertimbangkan. Interval
dari kehamilan sebelumnya lebih dari 48 bulan dan/atau penyakit Stadium IV
tampaknya menjadi faktor prognostik merugikan yang paling signifikan.
Individu seperti itu memerlukan terapi eksperimental tambahan.

17
 5.7 Follow-up

Setelah pengobatan GTN, pemantauan hCG lanjutan setiap bulan

selama setidaknya 12 bulan sangat penting untuk pengawasan kekambuhan.
Kontrasepsi yang andal harus digunakan selama periode ini. Masa depan
fertilitas, kehamilan, dan keturunan tidak terpengaruh, meskipun konseling
psikososial dan seksual mungkin diperlukan untuk beberapa pasien.

6. PEMBENTUKAN PUSAT GTD (NASIONAL)

Perawatan terpusat diperlukan untuk manajemen yang optimal dari

penyakit langka seperti GTD. Tanpa beberapa jenis sentralisasi, keputusan
pengobatan akan menjadi tidak konsisten. Manajemen terpusat dapat
bervariasi dari hanya pemantauan hCG pusat dengan saran pengobatan yang
diberikan hingga rujukan pasien lengkap ke pusat.

Membuat sebuah center tidaklah mudah dan membutuhkan banyak

waktu dan dedikasi. Dimulai dengan berbagi ide dengan rekan kerja dan
mempromosikannya di pertemuan nasional. Pastikan Anda mendapat
dukungan dari badan pengatur obstetri dan ginekologi nasional. Buat tim
multidisiplin ginekologi, onkologi ginekologi, onkologi medis, patologi,
bidan, perawat, dan laboratorium hCG. Bekerja dengan model perawatan yang
jelas. Buat pedoman klinis, buat database, kembangkan situs web, dan
pastikan Anda menggunakan sistem pengujian hCG yang tepat. Membangun
hubungan dengan pusat-pusat lain melalui masyarakat internasional:
Masyarakat International Society for the Study for Trophoblastic Diseases
(ISSTD) atau European Organisation for Treatment of Trophoblastic Diseases
(EOTTD). Cobalah untuk membuat tinjauan patologi pusat untuk seluruh
wilayah. Beberapa bentuk pendanaan tahunan akan diperlukan bagi pusat
untuk mengembangkan dan memelihara database, situs web, informasi pasien,

18
 bahan bacaan, dan staf perawat, dan untuk memungkinkan presentasi pada
pertemuan nasional.

KONTRIBUSI PENULIS

Setiap penulis berkontribusi untuk menulis bagian artikel yang berbeda serta
penilaian kritis dari keseluruhan artikel.

UCAPAN TERIMA KASIH

Bab ini memperbarui informasi yang dipublikasikan di FIGO Cancer Report

2018 (Ngan HY, Seckl MJ, Berkowitz RS, Xiang Y, Golfier F, Sekharan PK,
Lurain JR, Massuger L. Update pada diagnosis dan pengelolaan penyakit
trofoblas gestasional. Int J Obstesi Ginjal.2018;143 Suppl 2:79–85).

Referensi

19
 1. Kaur B, Short D, Fisher RA, Savage PM, Seckl MJ, Sebire NJ. Atypical
placental site nodule (APSN) and association with malig- nant gestational
trophoblastic disease; a clinicopathologic study of 21 cases. Int J Gynecol
Pathol. 2015;34:152-158.
2. Lurain JR. Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pa- thology,
clinical presentation and diagnosis of gestational tropho- blastic disease, and
management of hydatidiform mole. Am J Obset Gynecol. 2010;203:531-539.
3. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic dis- ease.
Lancet. 2010;376:717-729.
4. Hancock BW, Seckl MJ, Berkowitz RS, eds. Gestational Trophoblastic
Disease. 4th ed. ISSTD website; 2015. https://isstd.org/membe rship-isstd-
2020/gtd-book
5. Sugrue R, Foley O, Elias KM, et al. Outcomes of minimally invasive versus
open abdominal hysterectomy in patients with gestational trophoblastic
disease. Gynecol Oncol. 2021;160:445-449.
6. Yuk JS, Baek JC, Park JE, Jo HC, Park JK, Cho IA. Incidence of gestational
trophoblastic disease in South Korea: a longitudinal, population-based study.
PeerJ. 2019;20(7):e6490.
7. Matsui H, Kihara M, Yamazawa K, Mitsuhashi A, Seki K, Sekiya S. Recent
changes of the incidence of complete and partial mole in Chiba prefecture.
Gynecol Obstet Invest. 2007;63:7-10.
8. Lurain JR. Hydatidiform mole: recognition and management. Contemporary
OB/GYN Journal. 2019;64(03).
9. Fisher RA, Maher GJ. Genetics of gestational trophoblas- tic disease. Best
Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;S152 1–6934(21):00011.
10. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female Genital Tumours.
WHO Classification of Tumours, 5th ed. IARC; 2020.
11. Ngan HY, Bender H, Benedet JL, et al. Gestational trophoblas- tic neoplasia,
FIGO 2000 staging and classification. Int J Gynecol Obstet. 2003;83(Suppl
1):175-177.

20
 12. Cole LA. Hyperglycosylated hCG, a review. Placenta. 2010;31: 653-664.
13. Ngan HY, Kohorn EI, Cole LA, et al. Trophoblastic disease. Int J Gynecol
Obstet. 2012;119(Suppl 2):S130-S136.
14. Tidy JA, Gillespie AM, Bright N, Radstone CR, Coleman RE, Hancock BW.
Gestational trophoblastic disease: a study of mode of evacuation and
subsequent need for treatment with chemother- apy. Gynecol Oncol.
2000;78(3 Pt 1):309-312.
15. Zhao P, Lu Y, Huang W, Tong B, Lu W. Total hysterectomy versus uterine
evacuation for preventing post-molar gestational tropho- blastic neoplasia in
patients who are at least 40 years old: a system- atic review and meta-analysis.
BMC Cancer. 2019;19:13.
16. Wang Q, Fu J, Hu L, et al. Prophylactic chemotherapy for hydatidi- form
mole to prevent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst
Rev. 2017;9:CD007289.
17. Coyle C, Short D, Jackson L, et al. What is the optimal duration of human
chorionic gonadotrophin surveillance following evacuation of a molar
pregnancy? A retrospective analysis on over 20,000 con- secutive patients.
Gynecol Oncol. 2018;148:254-257.
18. Costa HL, Doyle P. Influence of oral contraceptives in the devel- opment of
post-molar trophoblastic neoplasia–a systematic review. Gynecol Oncol.
2006;100:579-585.
19. Sebire NJ, Fisher RA, Foskett M, Rees H, Seckl MJ, Newlands ES. Risk of
recurrent hydatidiform mole and subsequent pregnancy outcome following
complete or partial hydatidiform molar preg- nancy. BJOG. 2003;110:22-26.
20. Sebire NJ, Foskett M, Paradinas FJ, et al. Outcome of twin pregnan- cies with
complete hydatidiform mole and healthy co-twin. Lancet. 2002;359:2165-
2166.
21. Lin LH, Maestá I, Braga A, et al. Multiple pregnancies with complete mole
and coexisting normal fetus in North and South America: a retrospective
multicenter cohort and literature review. Gynecol Oncol. 2017;145:88-95.

21
 22. Zilberman Sharon N, Maymon R, Melcer Y, Jauniaux E. Obstetric outcomes
of twin pregnancies presenting with a complete hydatid- iform mole and
coexistent normal fetus: a systematic review and meta-analysis. BJOG.
2020;127:1450-1457.
23. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, Osborne R, Lawrie TA. First-line
chemotherapy in low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane
Database Syst Rev. 2012;7(7):CD007102.
24. Prouvot C, Golfier F, Massardier J, et al. Efficacy and safety of second- line
5-day dactinomycin in case of methotrexate failure for gestational
trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1038-1044.
25. Hoeijmakers YM, Sweep F, Lok C, Ottevanger PB. Risk factors for second-
line dactinomycin failure after methotrexate treatment for low-risk gestational
trophoblastic neoplasia: a retrospective study. BJOG. 2020;127:1139-1145.
26. Wu X, Qin J, Shen T, et al. The 16-year experience in treating low- risk
gestational trophoblastic neoplasia patients with failed primary methotrexate
chemotherapy. J Gynecol Oncol. 2020;31:e36.
27. Lurain JR, Schink JC. Immunotherapy versus chemotherapy for methotrexate-
resistant low-risk gestational trophoblastic neopla- sia. J Clin Oncol.
2020;38:4349-4350.
28. Bolze P-A, Mathe M, Hajri T, et al. First-line hysterectomy for women with
low-risk non-metastatic gestational trophoblastic neoplasia no longer wishing
to conceive. Gynecol Oncol. 2018;150:282-287.
29. Lurain JR. Gestational trophoblastic disease II: classification and management
of gestational trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol. 2011;204:11-18.
30. Alazzam M, Tidy J, Osborne R, Coleman R, Hancock BW, Lawrie TA.
Chemotherapy for resistant or recurrent gestational trophoblastic neoplasia.
Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD008891.
31. Ahamed E, Short D, North B, Savage PM, Seckl MJ. Survival of women with
gestational trophoblastic neoplasia and liver metasta- ses: is it improving? J
Reprod Med. 2012;57:262-269.

22
 32. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, McNeish I, Strickland S, Rustin GJ.
Management of brain metastases in patients with high-risk ges- tational
trophoblastic tumors. J Reprod Med. 2002;47:465-471.
33. Bolze PA, Riedl C, Massardier J, et al. Mortality rate of gestational
trophoblastic neoplasia with a FIGO score of ≥13. Am J Obstet Gynecol.
2016;214(390):e1-e8.
34. Alifrangis C, Agarwal R, Short D, et al. EMA/CO for High-risk ges- tational
trophoblastic neoplasia: good outcomes with induction low-dose etoposide-
cisplatin and genetic analysis. J Clin Oncol. 2013;31:280-286.

35. Neubauer NL, Latif N, Kalakota K, et al. Brain metastasis in gestational

trophoblastic neoplasia: an update. J Reprod Med. 2012;57:288-292.
36. Frijstein MM, Lok C, Short D, et al. The results of treatment with high-dose
chemotherapy and peripheral blood stem cell support for gestational
trophoblastic neoplasia. Eur J Cancer. 2019;109:162-171.
37. Ghorani E, Kaur B, Fisher RA, et al. Pembrolizumab is effective for drug-
resistant gestational trophoblastic neoplasia. Lancet. 2017;390:2343-2345.
38. Zhao J, Lv WG, Feng FZ, et al. Placental site trophoblastic tumor: A review
of 108 cases and their implications for prognosis and treat- ment. Gynecol
Oncol. 2016;142:102-108.
39. Froeling FEM, Ramaswami R, Papanastasopoulos P, et al. Intensified
therapies improve survival and identification of novel prognostic factors for
placental-site and epithelioid trophoblastic tumours. Br J Cancer.
2019;120:587-594.

23