P

A
G
E
Clinical Science Session 2

Rhinitis Virus

Oleh :

Thira Fasril 1910312048

Fadil Ahmadhia Warman 1910312050
Shafira Nuraisyah 1910312055

Preseptor :
dr. Dolly Irfandy, Sp. THT-KL(K), FICS

BAGIAN ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK

RSUP DR. M. DJAMIL PADANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS
ANDALAS PADANG
2023

Clinical Science Session
Rhinitis Virus
Thira F, Fadil AW, Shafira N
PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG
Rhinitis merupakan peradangan pada
lapisan mukosa hidung. Umumnya, rhinitis
dikaitkan dengan alergi dan virus. Virus
menginfeksi epitel pernapasan rongga hidung
secara berulang sepanjang tahun, atau selama
periode waktu tertentu seperti musim dingin
atau musim gugur.1
Di antara semua bentuk penyakit radang
mukosa hidung, rhinitis virus memiliki
karakteristik epidemiologis, klinis, dan
terapeutik yang unik. Sebagai jenis rinitis yang
paling umum, rhinitis virus juga merupakan
bentuk paling umum dari penyakit menular apa
pun pada tubuh manusia. Meskipun hampir
selalu sembuh sendiri, dalam keadaan yang
jarang penyakit dapat berkembang dan
skenario klinis dapat menjadi rumit. Keluhan
umum dan temuan fisik terkait rhinitis virus
serupa dengan yang terlihat pada jenis rinitis
lainnya. Dokter harus menginterpretasikan
gejala dan temuan ini dalam konteks parameter
lain seperti "durasi, faktor lingkungan, dan
karakteristik pasien" untuk menegakkan
diagnosis yang akurat dan manajemen terapi
yang tepat. Clinical Science Session ini
membahas epidemiologi, patogenesis, temuan
klinis, diagnosis banding, dan penatalaksanaan
terapeutik rhinitis virus berdasarkan
pengetahuan literatur terkini.1
Dokter Muda THT-KL Periode Juni-Juli 2023 P
A
G
E
2
B. TUJUAN PENULISAN
Tujuan penulisan Clinical Science Session
ini adalah untuk memahami definisi,
epidemiologi, etiologi, klasifikasi,
patofisiologi, manifestasi klinis, diagnosis,
diagnosis banding, tatalaksana, komplikasi,
dan prognosis dari rhinitis virus.
C. MANFAAT PENULISAN
Manfaat penulisan Clinical Science
Session ini diharapkan dapat menambah
wawasan dan pengetahuan mengenai rhinitis
virus.
TINJAUAN PUSTAKA
1. ANATOMI HIDUNG
Hidung terdiri dari hidung bagian luar dan
rongga hidung atau kavum nasi. Bentuk hidung
luar seperti piramid dengan bagian-bagiannya
dari atas ke bawah: pangkal hidung (bridge),
batang hidung (dorsum nasi), puncak hidung
(hip), ala nasi, kolumela, dan lubang hidung
(nares anterior).2
Hidung luar dibentuk oleh kerangka
tulang dan tulang rawan yang dilapisi oleh
kulit, jaringan ikat dan beberapa otot kecil
yang berfungsi untuk melebarkan atau
menyempitkan lubang hidung. Kerangka tulang
terdiri dari : 1) tulang hidung (os nasal), 2)
prosesus frontalis, 3) prosesus nasalis os
frontalis; sedangkan kerangka tulang rawan
terdiri atas beberapa pasang tulang rawan yang
terletak di bagain paling bawah hidung, yaitu
1) sepasang kartilago nasalis lateralis superior,
2) sepasang kartilago nasalis lateralis inferior
yang disebut juga sebagai kartilago ala mayor
dan, 3) tepi anterior kartilago septum.2

Gambar 1. Anatomi hidung bagian luar.
Bagian hidung dalam terdiri dari struktur
yang membentang dari os. internum di
sebelah anterior hingga koana di posterior,
yang memisahkan rongga hidung dari
nasofaring. Rongga hidung atau kavum nasi
dipisahkan oleh septum nasi di bagian
tengahnya. Lubang masuk kavum nasi bagian
depan disebut nares anterior dan lubang
belakang disebut nares posterior (koana) yang
menghubungkan dengan nasofaring. Tiap
kavum nasi memiliki empat buah dinding
yaitu dinding medial, lateral, inferior, dan
posterior.3
Pada dinding lateral, terdapat empat buah
konka, yaitu konka inferior, media, superior,
dan suprema. Konka suprema biasanya
rudimenter. Di antara konka-konka dan
dinding lateral hidung terdapat rongga sempit
yang disebut meatus. Terdapat tiga meatus,
yaitu meatus inferior, medius, dan superior.3
Batas rongga hidung tergantung dari
letaknya. Dinding inferior merupakan batas
rongga hidung dibentuk dari os maksila dan
os palatum. Dinding superior dibentuk oleh
lamina kribriformis. Dinding posterior
dibentuk oleh os sfenoid.3
P
A
G
E
Gambar 2. Anatomi hidung bagian dalam.
Perdarahan hidung dalam terdiri dari
suplai vaskuler yang banyak untuk
meningkatkan kelembaban dan suhu udara yang
dihirup. Kenyataanya submucosa pada area
respiratoria, terutama yang berhubungan dengan
conchae dan septum nasi, seringkali
digambarkan sebagai "jaringan erektil" atau
"cavernosus" karena jaringan membesar atau
mengkerut tergantung pada jumlah darah yang
mengalir ke dalam systema.3
Suplai arterial Arteria yang menyuplai
cavitas nasi termasuk pembuluh-pembuluh darah
yang berasal baik dari arteria carotis interna dan
arteria carotis externa. Sedangkan, Venae yang
mengaliri cavitas nasi secara umum mengikuti
arteriae. Nervus yang mempersarafi hidung
adalah nervus olfaktorius untuk penghidu dan
cabang nervus ophthalmicus dan nervus
maxillaris untuk sensasi umum.3
Gambar 3. Arteri hidung

Gambar 4. Vena hidung
Gambar 5. Persarafan hidung
2. FISIOLOGI HIDUNG
Fungsi fisiologis hidung dan sinus
paranasal adalah 1) fungsi respirasi untuk
mengatur kondisi udara, penyaring udara,
humidifikasi, penyeimbang dalam pertukaran
tekanan dan mekanisme imunologik lokal; 2)
fungsi penghidu karena terdapatnya mukosa
olfaktorius dan reservoir udara untuk
menampung stimulus penghidu; 3) fungsi
fonetik yang berguna untuk resonansi suara,
membantu proses bicara dan mencegah
hantaran suara sendiri melalui konduksi
tulang; 4) fungsi statik dan mekanik untuk
meringankan beban kepala, proteksi terhadap
trauma dan pelindung panas; 5) refleks
nasal.2
3. RHINITIS VIRUS
3.1 DEFINISI
Rhinitis mengacu pada segala jenis
kondisi peradangan pada lapisan mukosa
hidung. Umumnya, rinitis dikaitkan dengan
alergi lingkungan atau infeksi virus
pernapasan. Mikroba virus dengan banyak
jenis dan subtipe dapat menginfeksi epitel
pernapasan rongga hidung secara berulang
sepanjang tahun.4
Di antara semua bentuk penyakit radang
mukosa hidung, rhinitis virus memiliki
karakteristik epidemiologis, klinis, dan
terapeutik yang unik. Rhinitis virus dapat
sembuh sendiri. Namun, dalam keadaan yangP
jarang penyakit ini dapat berkembangAG
menjadi lebih berat.5 E
2
3.2 EPIDEMIOLOGI
Epidemi flu tahunan yang dapat diprediksi
di daerah beriklim sedang di belahan bumi
utara, dimulai pada bulan September dan terus
berlanjut hingga musim semi. Epidemi dimulai
dengan peningkatan tajam dalam frekuensi
infeksi rhinovirus pada bulan September
(setelah anak-anak kembali ke sekolah),
diikuti oleh Parainfluenza viruses (PIV) pada
bulan Oktober dan November. Respiratory
syncytial virus (RSV) dan Human
coronaviruses (HCoV) bersirkulasi selama
bulan-bulan musim dingin, dan infeksi akibat
virus influenza memuncak pada akhir musim
dingin. Epidemi berakhir dengan kebangkitan
kecil infeksi rhinovirus di musim semi. Infeksi
adenovirus terjadi pada tingkat yang konstan
sepanjang musim dingin.4
Risiko mengalami rinitis virus dalam satu
tahun jauh lebih mungkin terjadi pada anak-
anak dibandingkan orang dewasa. Sementara
anak-anak mengalami 8-12 pilek setahun,
orang dewasa biasanya mengalami 2-3 pilek
per tahun.6
3.3 ETIOLOGI
Human rhinovirus (HRV) bertanggung
jawab atas setengah dari kasus infeksi saluran
pernapasan atas. Virus lain seperti
coronavirus, adenovirus, respiratory syncytial
virus (RSV), virus influenza, dan virus
parainfluenza merupakan virus penyebab
dengan proporsi virus yang relatif kecil. Agen
virus ini menginfeksi epitel pernapasan hidung
dan juga komponen lain dari saluran
pernapasan atas/bawah setelah inokulasi
melalui droplet pernapasan orang yang
terinfeksi. Meskipun inokulasi oral mungkin
menjadi sumber alternatif transfer virus,
risikonya relatif rendah.6
Rhinovirus adalah penyebab paling umum
dari rinitis virus pada anak-anak dan orang
dewasa dengan setidaknya terdapat 100
serotipe virus. Setidaknya 50% pilek pada
orang dewasa disebabkan oleh rhinovirus.
Virus lain yang menyebabkan rinitis virus
adalah HCoVs, RSV, human
metapneumovirus, virus influenza, virus
parainfluenza, adenovirus, echovirus, dan
coxsackievirus A dan B. Human bocavirus
(HBoV), ditemukan pada tahun 2005, telah
dilaporkan pada anak-anak dengan infeksi
simtomatik (>10%) tetapi dapat juga terjadi
pada anak-anak tanpa gejala, sehingga
perannya dalam menyebabkan penyakit masih
tidak jelas.5
Berbagai jenis virus penyebab memiliki
gejala yang khas. RSV menyebabkan
bronkiolitis pada anak-anak 2 tahun atau lebih
muda, virus influenza menyebabkan penyakit
pernapasan demam dengan keterlibatan
saluran pernapasan bagian bawah yang parah,
adenovirus menyebabkan demam
faringokonjungtiva, virus parainfluenza
menyebabkan croup pada anak kecil, HBoV
dikaitkan dengan mengi, dan enterovirus
menyebabkan berbagai penyakit, termasuk
meningitis aseptik dan herpangina.5
3.4 PATOGENESIS
Epitel pernapasan hidung memiliki empat
jenis sel: basal, goblet, bersilia, dan sel
kolumnar tidak bersilia, yang dipisahkan dari
lamina propria oleh membran basal. Meskipun
mukosa hidung mengalami kontak terus-
menerus dan berulang dengan dunia luar dan
menderita berbagai sumber cedera seperti
infeksi dan fisik, mukosa memiliki berbagai
mekanisme untuk perbaikan sel epitel. Pemicu
rhinitis yang biasa adalah virus pernapasan
yang paling umum termasuk rhinovirus
manusia, RSV, virus influenza, virus
parainfluenza, dan adenovirus.
Virus ini menginfeksi sel epitel hidung,
merusak sambungan antarsel, merusak
membran, dan menyebabkan kematian sel.
Proses infeksi epitel dimulai dengan masuknya
virus ke dalam sel hidung melalui reseptor.
Reseptor yang diidentifikasi untuk rhinovirus,
termasuk molekul adhesi antar sel-1 (ICAM-1)
dan reseptor Toll-like 3 (TLR3). Endositosis
virus adalah langkah selanjutnya setelah
pengikatan reseptor dan diikuti oleh ekspresi
dan duplikasi materi genetik virus dalam
beberapa jam setelah interaksi awal virus dan
sel.
Sel yang terinfeksi rhinovirus meningkatkan
regulasi beberapa molekul integral seperti
interleukin-1b (IL-1b) dan faktor nuklir (NF)-
kB dan molekul-molekul ini meningkatkan
regulasi ICAM-1, meningkatkan infektivitas
dan meningkatkan infiltrasi inflamasi. Setelah
invasi, virus mulai mendominasi metabolisme
sel inang untuk mereplikasi dirinya sendiri, dan
ini biasanya mengakibatkan kerusakan sel P
A
inang. G
Kematian sel setelah invasi atau apoptosis
E
dapat membatasi replikasi virus dengan 2
meningkatkan presentasi antigen dan respon
imun pejamu. Peradangan virus dipicu oleh sel
yang terinfeksi dan ditambah oleh sistem
kekebalan inang terdiri dari kaskade aktif dari
berbagai jalur biologis dan menghasilkan
eliminasi agen penyebab. Peradangan ini juga
merupakan sumber dari berbagai gejala klinis
yang dialami selama rhinitis, karena cedera
pada lapisan mukosa hidung.4
3.5 GEJALA KLINIS
Gejala rhinitis timbul setelah masa
inkubasi yang sangat bervariasi antar virus.
Gejala klinis pada infeksi rhinovirus terjadi 10
– 12 jam setelah inokulasi intranasal, sedangkan
masa inkubasi virus influenza adalah 1 – 7 hari.
Secara umum, keparahan gejala meningkat
secara cepat, mencapai puncak dalam 2 – 3 hari,
dan setelah itu membaik, Rata-rata lama
terjadinya rinitis adalah 7 – 14 hari. Adanya
sekret hidung dan demam merupakan gejala
yang sering ditemukan selama tiga hari
pertama. Sekret hidung yang semula encer dan
bening akan berubah menjadi lebih kental dan
purulen.
Pasien biasanya hadir dengan hidung
keluar sekret bening hingga mukopurulen,
bersin berulang, kongesti, gangguan fungsi
penciuman, sekret hidung turun dan menumpuk
di tenggorokan (postnasal drip) disertai batuk,
dan demam tidak tinggi. Gejala lain seperti
nyeri pada wajah, sakit kepala, nyeri otot
(myalgia), kelelahan juga dapat ditemukan pada
rinitis. Hidung tersumbat mungkin
menyebabkan pasien bernapas dari mulut dan
mulut menjadi kering. Meskipun rinitis
merupakan penyakit yang dapat sembuh secara
spontan, namun pada beberapa kasus dapat
terjadi komplikasi seperti otitis media,
rhinosinusitis, infeksi saluran napas bawah
seperti pneumonia.
Pada anak dengan komplikasi tersering
adalah otitis media, dapat ditemukan disfungsi
tuba eustachius serta tekanan telinga tengah
yang abnormal. Selain itu, infeksi sekunder
bakteri pada sinus paranasal perlu
dipertimbangkan apabila didapatkan gejala
yang menetap selama lebih dari 10 hari atau
terdapat perburukan gejala setelah 5 – 7 hari,
seperti sekret purulent, demam sedang- tinggi.
Temuan kelainan dari sinus ini biasanya
ditemukan dengan pemeriksaan CT scan atau
MRI. Sinus maxillaris dan sinus etmoid
merupakan sinus tersering yang terlibat dengan
infeksi rhinovirus. Biasanya pasien akan
merasakan nyeri pada wajah diarea sinus
maxilla dan sinus etmoid. Komplikasi lain yang
sering ditemukan adalah pneumonia, yang
terjadi akibat infeksi sekunder oleh bakteri.
Biasanya ditandai dengan onset baru demam
yang timbul beberapa hari setelah timbulnya
gejala rinitis.7
3.6 DIAGNOSIS
Penegakkan diagnosis rinitis virus dapat
ditegakkan dari hasil anamesis dan
pemeriksaan fisik. Pemeriksaan laboratorium
umumnya tidak diperlukan. Tes cepat untuk
mendeteksi antigen RSV, influenza,
parainfluenza, dan adenovirus dalam sekret
hidung dapat digunakan untuk memastikan
diagnosis. RSV, rhinovirus, virus influenza,
virus parainfluenza, dan adenovirus juga dapat
diisolasi dalam kultur sel. Peningkatan titer
serologis dapat digunakan untuk diagnosis
HCoV bila diperlukan. Hal ini dikarenakan
HCoV tidak dapat dideteksi secara andal dalam
kultur sel. Pemeriksaan PCR dapat digunakan
dalam mendeteksi semua virus pernapasan
karena semakin banyak tersedia di
laboratorium klinis, namun terdapat
kekurangan standarisasi dan validasi untuk
banyak tes yang ditawarkan. Interpretasi yang
bermakna dari hasil PCR masih menjadi
tantangan karena deteksi virus PCR dapat
terjadi dalam beberapa skenario klinis,
termasuk koinfeksi dengan banyak virus,
deteksi virus selama masa inkubasi, infeksi
subklinis, infeksi dengan virus yang
teridentifikasi, durasi pelepasan virus yang
bervariasi, dan infeksi berurutan. dengan
serotipe yang berbeda dari spesies yang sama.
Metode deteksi lain dapat digunakan tetapi
jarang diperlukan.5,7
3.7 DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding rinitis virus adalah
rinitis alergi. Pada rinitis virus akut tanpa
adanya riwayat paparan infeksi yang jelas
rinitis alergi seringkali menjadi diagnosis pada
kasus ini. Untuk itu, harus dicari tahu riwayat
keluarga dan menentukan apakah pathogenesis
virus ada atau tidak. Pada anak-anak dengan
gejala rinitis virus (terutama pada gejala hanya
di satu sisi hidung), bisa diarahkan ke
kemungkinan adanya benda asing di hidung
anak, terutama bila ada bau busuk di hidungP
tersebut. Pada kasus dengan durasi gejala yangAG
lebih lama, penyakit kronis lainnya sepertiE
perennial allergic rhinitis atau rinitis non2
alergi bisa dipikirkan sebagai kelainan yang
dapat terjadi.2
3.8 TATALAKSANA
Rinitis akibat virus atau common cold
adalah penyakit yang umum dijumpai dan
dapat sembuh sendiri tanpa penggunaan obat-
obatan. Namun, dalam perjalananya gejala
klinis yang ditimbulkan seringkali
mengganggu aktivitas fisik sehari-hari. Tujuan
terapi medikamentosa pada rhinitis virus
adalah untuk menghilangkan gejala
simptomatis seperti hidung berair, bersin,
hidung tersumbat, dan demam. Terapi
medikamentosa yang sering diresepkan pada
rhinitis virus adalah obat dekongestan,
antihistamin, analgetik, kortikosteroid
intranasal, vitamin, serta pemberian zinc.9
Pemberian analgetik seperti parasetamol
atau OAINS seperti aspirin dan ibuprofen
bertujuan untuk mengurangi demam, sakit
kepala, nyeri otot, dan nyeri tenggorokan.
Namun, penggunaan aspirin pada anak-anak
dan remaja tidak diperbolehkan untuk
menghindari komplikasi reye syndrome
walaupun kasusnya sangat jarang. Penggunaan
dekongestan bertujuan untuk mengurangi
kongesti hidung, sinus, dan nyeri telinga.
Dekongestan bekerja dengan kontriksi pembuuh
darah hidung sehingga menurunkan inflamasi di
hidung, aliran mucus serta aliran udara akan
meningkat dan rasa hidung tersumbat juga akan
berkurang sehingga nafas juga terasa lebih
mudah. Obat ini dapat diberikan secara topical
(seperti oxymetazoline atau xylometazoline)
ataupun secara oral (seperti pseudoephedrine
atau phenylephrine). Intranasal dekongestan
mungkin membantu menurunkan hidung
tersumbat, namun tidak boleh diberikan lebih
dari 4-5 hari untuk menghindari rebound nasal
congestion.9
Pemberian antihistamin pada rhinitis virus
ditujukan untuk mnegurangi bersin, gatal, dan
mata berair. Terapi tambahan dengan
pemberian zinc serta vitamin C belum terbukti
bermanfaat pada rinitis. Pada beberapa studi
ditemukan efek positif dari zinc, apabila zinc
diberikan dalam 24 jam setelah onset gejala.
Selain itu, pemberian vitamin C saat onset
gejala mungkin menurunkan durasi dari
penyakit. Suatu artikel menemukan bahwa
vitamin C dosis tinggi (sekitar 1 g per hari)
dapat menurunkan durasi dari penyakit common
cold sekitar setengah hari atau sekitar 15%.9
Penderita rinitis virus juga perlu diberikan
hidrasi cairan yang adekuat, obat- obatan
herbal, sup buatan rumah, madu dan juga
istirahat yang cukup serta membatasi
aktivitasnya dan menghindari merokok.
Pemberian antibiotik dapat diberikan bila terjai
infeksi bakteri sekunder atau suspek terjadinya
infeksi bakteri (rinosinusitis bakteri, infeksi
bakteri traktus respirasi bawah). Vaksinasi
dapat dilakukan untuk mencegah terjadinya
rinitis virus dimana akan dibentuk respon imun
memori terhadap subtipe virus terkait.
Pemberian vaksin diutamakan pada pasien
beresiko seperti seperti, anak-anak, manula, dan
pasien dengan penekanan respon imun
(immunocompromised).
Edukasi pada pasien rhinitis virus
diantaranya bed rest atau istirahat yang cukup,
pembatasan pada aktivitas fisik, makan
makanan yang bergizi, dan mengurangi rokok
serta menjaga kebersihan dan hygiene untuk
mencegah penularan rhinitis virus.2
3.9 KOMPLIKASI DAN PROGNOSIS
Dalam perjalanan penyakit, rhinitis virus
dapat menimbulkan komplikasi diantaranya
sinusitis bakterial, otitis media, aksaserbasi
asma, pneumonia, batuk kronis pasca virus,
dan trombosis vena kavernosus.2
Prognosis pada rhinitis virus tanpa
komorbid adalah baik. Pada rhinitis akibat
COVID-19 prognosis penyakit tergantung pada
beberapa faktor diantaranya usia pasien,
tingkat keparahan penyakit, kondisi komorbid,
seberapa cepat memulai pengobatan, dan
respons terhadap pengobatan.
KESIMPULAN
Rhinitis virus adalah peradangan yang
mengenai lapisan mukosa hidung. Meskipun
salah satu penyakit menular yang paling umum
dijumpai, terkadang rhiitis virus dapat menjadi
berbahaya dan menjadi pertimbangan untuk
mencegah komplikasi lebih lanjut. Gejala
klinis yang muncul pada rhinitis virus atau
common cold adalah hidung keluar sekret
bening hingga purulen, bersin berulang,
kongesti, gangguan fungsi penciuman, post
nasal drip, batuk, demam tidak tinggi. Bisa
ditemukan nyeri pada wajah, sakit kepala,
nyeri otot, dan kelelahan. Pemberian
medikamentosa seperti analgetik, antihistamin,
dan dekongestan pada rhinitis virus bertujuanP
A
untuk mengurangi sejala simptomatik.
G
Prognosis pasien rhinitis virus tanpa komorbid
E
adalah baik dan komplikasi tersering yang 2
ditimbulkan diantaranya sinusitis bakterial,
otitis, aksaserbasi asma, pneumonia, batuk
kronis pasca virus, dan trombosis vena
kavernosus.
DAFTAR PUSTAKA
1. Çatlı, T., Atilla, H., & Miller, E. K.
(2020). Acute Viral Rhinitis. Springer
Nature Switzerland, 199-202.
2. Soepardi EA, Iskandar N, Bashiruddin J,
Restuti RD. Buku Ajar Telinga, Hidung,
dan Tenggorokan Edisi ketujuh FK UI.
Vol. 53, THT UI. 2020. 1689–1699 p.
3. Drake RL, Vogl AW, Mitchell AWM.
Gray’s Basic Anatomy.
4. Eifan, A. O., & Durham, S. R. (2016).
Pathogenesis of rhinitis. Clinical and
Experimental Allergy, 46(9), 1139– 1151.
5. Pappas DE. The Common Cold 26 The
Common Cold. 2020. Available from:
www.expertconsult.com
6. Winther B, Gwaltney JM, Jr, Mygind N,
et al. Viral-induced rhinitis. Am J Rhinol.
1998;12(1):17–20.
7. Liva GA, Karatzanis AD, Prokopakis EP.
Review of rhinitis: classification, types,
pathophysiology. Journal of clinical
medicine. 2021 Jul 19;10(14):3183.
8. Katherine EA, Anne BC, Stephen BL,
Michael DN, Theo PS, Ian MM. Newly
Identified Respiratory Viruses in Children
With Asthma Exacerbation not Requiring
Admission to Hospital. J Med Virol.
2010;55:52–5.
9. Van Driel ML, Scheire S, Deckx L,
Gevaert P, De Sutter A. What treatments
are effective for common cold in adults
and children? BMJ [Internet].2018;363.
Available
from:http://dx.doi.org/doi:10.1136/bmj.k3
786